阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法
阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿魏酸作为免疫增强药，已有数十年的历史，但水溶性较差。为了改善其在水中 的溶解度，达到提高吸收、增强疗效的作用，常把阿魏酸制成不同的盐，如阿魏酸钠。而 左旋咪唑是四咪唑拆分而来的左旋体，不仅具有驱虫作用，同时具有调整机体免疫功能的 作用。将阿魏酸与左旋咪唑进行成盐修饰，水溶性能够得到改善，毒副作用可以降低，发 挥药物的配伍作用，还可增强药物的稳定性，适应制剂要求，便于临床应用。
[0003] 阿魏酸左旋咪唑（3-甲氧基-4-羟基（S)-6-苯基-2, 3, 5, 6-四氢-咪唑[2, 1-B] 噻唑肉桂酸盐）分子式C21H21N2SO4，分子量397,是一种新合成的动物免疫增强药物。其结构 式为：
[0004]
[0005] 对比常规口服方式，将阿魏酸左旋咪唑盐制备成注射液，能减少给药剂量，提高生 物利用度，同时通过打针的方式直接注入患病动物体内，以便阿魏酸左旋咪唑的血药浓度 达峰时间快，利于危急重病的患病动物用药和尽快达到疗效。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种阿魏酸左旋咪唑注射液。
[0007] 本发明的技术方案是阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，包括如下步骤：取抗氧 化剂溶于注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节PH以提高产品稳定性，加入 活性炭搅拌，过滤去除活性炭，加入注射用水定容。
[0008] 具体的，抗氧剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，用量为0. 1 %，百分比单 位为mol/ml〇
[0009] 优选的，抗氧剂选用硫代硫酸钠。
[0010] 具体的，采用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH。
[0011] 具体的，调节pH4. 64~8. 24。
[0012] 优选的，调节pH为6. 5。
[0013] 具体的，使用活性炭的目的是为了脱色，优选采用针用活性炭脱色，用量为配液量 的0. 01%，百分比单位为g/ml。
[0014] 具体的，采用滤纸进行过滤。
[0015] 具体的，定容至阿魏酸左旋咪唑含量为100mg/2ml。
[0016] 本发明中，阿魏酸左旋咪唑水溶液在pH值过低或过高时均有絮状白色沉淀析出， 且主要指标成分明显下降，同时在久置贮存过程中发现，易变色发绿。分析其原因，可归结 为阿魏酸左旋咪唑盐分子结构中有酚羟基，极易被氧化成一系列醌型有色物质，故添加适 当的抗氧剂是改善其色泽及防止贮存期内变色较有效的抗氧化措施，用以提高其稳定性。
[0017] 本发明制备的阿魏酸左旋咪唑注射液含量稳定可控，能根据注射要求配制各种阿 魏酸左旋咪唑含量的注射液，通过打针的方式直接注入患病动物体内，以便阿魏酸左旋咪 唑的血药浓度达峰时间快，利于危急重病的患病动物用药和尽快达到疗效。
【具体实施方式】
[0018] 下述实施例中所使用的阿魏酸左旋咪唑盐制备方法如下：
[0019] 在干燥反应瓶中，加入绝对无水乙醇30ml，于室温下搅拌溶解左旋咪唑游离碱 6. 12g(0. 03mol)，然后投入游离阿魏酸5. 82g(0. 03mol)，于30°C搅拌一段时间后，得淡绿 色透明溶液，加入适量活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液冷冻至5~KTC后，搅拌下缓慢滴加 60ml无水乙醚，冷冻析晶24h，过滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，并在五氧化二磷干燥器中 干燥至恒重，得粗品。用无水甲醇-乙酸乙酯重结晶，得淡绿色粉末状结晶即阿魏酸左旋咪 唑盐产品。
[0020] 实施例1制备注射液
[0021] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0. 25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0022] 实施例2制备注射液
[0023] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0.38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0024] 实施例3制备注射液
[0025] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0.16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0026] 实施例4制备注射液
[0027] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0.25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0028] 实施例5制备注射液
[0029] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0. 38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0030] 实施例6制备注射液
[0031] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0.16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12.5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0032] 实施例7制备注射液
[0033] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0. 25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0034] 实施例8制备注射液
[0035] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0.38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0036] 实施例9制备注射液
[0037] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0. 16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0038] 实施例10不同实施例注射剂稳定性比较
[0039] 将9个实施例的注射液经40°C放置10天，1个月，考察其稳定性（色泽，澄明度， 标不百分含量/%)，结果见表1，2, 3。
[0040] 表1实施例色泽考察结果
[0041]
[0044] 表3实施例标示百分含量考察结果（/为出现沉淀，测量无实际意义）
[0045]
[0046] 表1~3结果说明，抗氧剂选用硫代硫酸钠，pH调节到6. 5所得注射液稳定性最 好。
【主权项】
1. 阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取抗氧化剂溶于 注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节PH以提高产品稳定性，加入活性炭搅 拌，过滤去除活性炭，加入注射用水定容。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：抗氧剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸 氢钠，用量为〇? 1%，百分比单位为mol/ml〇3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：抗氧剂选用硫代硫酸钠。4. 如权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于：采用盐酸溶液或氢氧化钠溶液 调节pH。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：调节pH4. 64~8. 24。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：调节pH为6. 5。7. 如权利要求1~6任一项所述的方法，其特征在于：所述活性炭为针用活性炭，用量 为配液量的0. 01 %，百分比单位为g/ml。8. 如权利要求1~7任一项所述的方法，其特征在于：采用滤纸进行过滤。9. 如权利要求1~8任一项所述的方法，其特征在于：定容至阿魏酸左旋咪唑含量为 100mg/2ml〇
【专利摘要】本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法。本发明的技术方案是阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，包括如下步骤：取抗氧化剂溶于注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节pH，加入活性炭搅拌，过滤脱碳，加入注射用水定容。本发明制备的阿魏酸左旋咪唑注射液含量稳定可控，能根据注射要求配制各种阿魏酸左旋咪唑含量的注射液，以便通过打针的方式直接注入患病动物体内。
【IPC分类】A61K9/08, A61P37/04, A61K31/429, A61K47/02
【公开号】CN104906036
【申请号】CN201510324072
【发明人】林渝宁, 王建华
【申请人】重庆市畜牧科学院
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月12日
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿魏酸作为免疫增强药，已有数十年的历史，但水溶性较差。为了改善其在水中 的溶解度，达到提高吸收、增强疗效的作用，常把阿魏酸制成不同的盐，如阿魏酸钠。而 左旋咪唑是四咪唑拆分而来的左旋体，不仅具有驱虫作用，同时具有调整机体免疫功能的 作用。将阿魏酸与左旋咪唑进行成盐修饰，水溶性能够得到改善，毒副作用可以降低，发 挥药物的配伍作用，还可增强药物的稳定性，适应制剂要求，便于临床应用。
[0003] 阿魏酸左旋咪唑（3-甲氧基-4-羟基（S)-6-苯基-2, 3, 5, 6-四氢-咪唑[2, 1-B] 噻唑肉桂酸盐）分子式C21H21N2SO4，分子量397,是一种新合成的动物免疫增强药物。其结构 式为：
[0004]
[0005] 对比常规口服方式，将阿魏酸左旋咪唑盐制备成注射液，能减少给药剂量，提高生 物利用度，同时通过打针的方式直接注入患病动物体内，以便阿魏酸左旋咪唑的血药浓度 达峰时间快，利于危急重病的患病动物用药和尽快达到疗效。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种阿魏酸左旋咪唑注射液。
[0007] 本发明的技术方案是阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，包括如下步骤：取抗氧 化剂溶于注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节PH以提高产品稳定性，加入 活性炭搅拌，过滤去除活性炭，加入注射用水定容。
[0008] 具体的，抗氧剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，用量为0. 1 %，百分比单 位为mol/ml〇
[0009] 优选的，抗氧剂选用硫代硫酸钠。
[0010] 具体的，采用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH。
[0011] 具体的，调节pH4. 64~8. 24。
[0012] 优选的，调节pH为6. 5。
[0013] 具体的，使用活性炭的目的是为了脱色，优选采用针用活性炭脱色，用量为配液量 的0. 01%，百分比单位为g/ml。
[0014] 具体的，采用滤纸进行过滤。
[0015] 具体的，定容至阿魏酸左旋咪唑含量为100mg/2ml。
[0016] 本发明中，阿魏酸左旋咪唑水溶液在pH值过低或过高时均有絮状白色沉淀析出， 且主要指标成分明显下降，同时在久置贮存过程中发现，易变色发绿。分析其原因，可归结 为阿魏酸左旋咪唑盐分子结构中有酚羟基，极易被氧化成一系列醌型有色物质，故添加适 当的抗氧剂是改善其色泽及防止贮存期内变色较有效的抗氧化措施，用以提高其稳定性。
[0017] 本发明制备的阿魏酸左旋咪唑注射液含量稳定可控，能根据注射要求配制各种阿 魏酸左旋咪唑含量的注射液，通过打针的方式直接注入患病动物体内，以便阿魏酸左旋咪 唑的血药浓度达峰时间快，利于危急重病的患病动物用药和尽快达到疗效。
【具体实施方式】
[0018] 下述实施例中所使用的阿魏酸左旋咪唑盐制备方法如下：
[0019] 在干燥反应瓶中，加入绝对无水乙醇30ml，于室温下搅拌溶解左旋咪唑游离碱 6. 12g(0. 03mol)，然后投入游离阿魏酸5. 82g(0. 03mol)，于30°C搅拌一段时间后，得淡绿 色透明溶液，加入适量活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液冷冻至5~KTC后，搅拌下缓慢滴加 60ml无水乙醚，冷冻析晶24h，过滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，并在五氧化二磷干燥器中 干燥至恒重，得粗品。用无水甲醇-乙酸乙酯重结晶，得淡绿色粉末状结晶即阿魏酸左旋咪 唑盐产品。
[0020] 实施例1制备注射液
[0021] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0. 25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0022] 实施例2制备注射液
[0023] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0.38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0024] 实施例3制备注射液
[0025] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0.16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的盐酸溶液调 节pH值约为4. 64,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补加 注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0026] 实施例4制备注射液
[0027] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0.25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0028] 实施例5制备注射液
[0029] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0. 38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0030] 实施例6制备注射液
[0031] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0.16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12.5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为6. 5,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭，补 加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0032] 实施例7制备注射液
[0033] 称取抗氧剂硫代硫酸钠0. 25g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0034] 实施例8制备注射液
[0035] 称取抗氧剂焦亚硫酸钠0.38g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0036] 实施例9制备注射液
[0037] 称取抗氧剂亚硫酸氢钠0. 16g，加入注射用水200ml，搅拌使之溶解，备用；另称取 左旋咪唑阿魏酸盐12. 5g，加至上述溶液中，搅拌使其充分溶解，用0.lmol/L的氢氧化钠溶 液调节pH值约为8. 24,加入配液量0. 01 %针用活性炭，搅拌30min，用普通滤纸过滤脱炭， 补加注射用水至全量，定容至250ml，震摇均匀。
[0038] 实施例10不同实施例注射剂稳定性比较
[0039] 将9个实施例的注射液经40°C放置10天，1个月，考察其稳定性（色泽，澄明度， 标不百分含量/%)，结果见表1，2, 3。
[0040] 表1实施例色泽考察结果
[0041]
[0044] 表3实施例标示百分含量考察结果（/为出现沉淀，测量无实际意义）
[0045]
[0046] 表1~3结果说明，抗氧剂选用硫代硫酸钠，pH调节到6. 5所得注射液稳定性最 好。
【主权项】
1. 阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取抗氧化剂溶于 注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节PH以提高产品稳定性，加入活性炭搅 拌，过滤去除活性炭，加入注射用水定容。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：抗氧剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸 氢钠，用量为〇? 1%，百分比单位为mol/ml〇3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：抗氧剂选用硫代硫酸钠。4. 如权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于：采用盐酸溶液或氢氧化钠溶液 调节pH。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：调节pH4. 64~8. 24。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：调节pH为6. 5。7. 如权利要求1~6任一项所述的方法，其特征在于：所述活性炭为针用活性炭，用量 为配液量的0. 01 %，百分比单位为g/ml。8. 如权利要求1~7任一项所述的方法，其特征在于：采用滤纸进行过滤。9. 如权利要求1~8任一项所述的方法，其特征在于：定容至阿魏酸左旋咪唑含量为 100mg/2ml〇
【专利摘要】本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法。本发明的技术方案是阿魏酸左旋咪唑注射液的制备方法，包括如下步骤：取抗氧化剂溶于注射用水中，加入阿魏酸左旋咪唑盐，充分溶解，调节pH，加入活性炭搅拌，过滤脱碳，加入注射用水定容。本发明制备的阿魏酸左旋咪唑注射液含量稳定可控，能根据注射要求配制各种阿魏酸左旋咪唑含量的注射液，以便通过打针的方式直接注入患病动物体内。
【IPC分类】A61K9/08, A61P37/04, A61K31/429, A61K47/02
【公开号】CN104906036
【申请号】CN201510324072
【发明人】林渝宁, 王建华
【申请人】重庆市畜牧科学院
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月12日
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