一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法
一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及畜禽用药剂领域，具体地说，涉及一种替米考星注射用混悬剂及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 替米考星（Timicosin)是一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有很强的抗 菌活性，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等 均有抑制作用。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被 批准临床用药，用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病。我国现已批准替米考星类 药物用于畜禽动物的临床治疗，目前主要通过内服给药，有替米考星溶液及替米考星注射 液。因替米考星存在心脏毒副作用，注射给药时，超量使用易引起动物心动过速而死亡，尤 其对于猪，死亡率很高。为了解决上述存在的问题，本发明目的是提供一种成本低廉，生产 工艺简单的替米考星注射用混悬剂。
【发明内容】
[0003] 为了实现本发明目的，本发明提供一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法。
[0004] 本发明首先提供一种替米考星注射用混悬剂，以质量体积百分比计，含有以下组 分：替米考星5%~30%，增稠剂0. 1 %~5.0%，表面活性剂0. 1 %~15. 0%，抗氧化剂 0? 01% ~1%〇
[0005] 优选地，以质量体积百分比计，所述替米考星注射用混悬剂含有以下组分：替米 考星10 %~20 %，增稠剂0? 2%~L0 %，表面活性剂0? 2%~L0 %，抗氧化剂0? 05 %~ 0? 50%〇
[0006] 更优选地，含有以下组分：替米考星20%，增稠剂1%，表面活性剂1%，抗氧化剂 0. 05 %。本发明所述质量体积百分比质量以kg计，体积以L计。
[0007] 进一步地，所述替米考星为替米考星、替米考星盐中的一种或几种的混合物。所述 替米考星盐为磷酸替米考星、酒石酸替米考星等中的一种或几种的混合物。
[0008] 进一步地，所述增稠剂为双硬脂酸类和/或单硬脂酸类；例如双硬脂酸甘油酯、单 硬脂酸甘油酯、单硬酯酸铝中的一种或几种的混合物。作为优选，所述增稠剂为单硬酯酸 铝；单硬酯酸铝做不与替米考星发生反应，有利增加产品的稳定性。
[0009] 进一步地，所述表面活性剂为司盘（Span)类、吐温（Tween)类、双脂肪酸乙酯基羟 乙基甲基硫酸甲酯铵、三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵中的一种或几种的混合物。 作为优选，所述表面活性剂为司盘80 (Span-80);选择司盘80 (Span-80)做为表面活性可使 替米考星油溶性更好，降低沉降系数，增加产品的混悬性，有利于产品稳定。
[0010] 进一步地，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚（BHA)、二丁羟基甲苯（BHT)、没食子 酸丙酯（PG)、叔丁基对苯二酚（TBHQ)中的一种或几种的混合物。优选所述抗氧化剂为二丁 羟基甲苯（BHT);选择二丁羟基甲苯（BHT)做为抗氧化剂更利于本发明制剂的稳定性，且安 全性和抗氧性更好。
[0011] 本发明所述替米考星注射用混悬剂还含有注射用脂肪乳剂，以所述注射用脂肪乳 剂凑至总量至100% ;作为优选，所述注射用脂肪乳剂为注射用色拉油、注射用大豆油、注射 用蓖麻油、注射用芝麻油中的一种或几种的混合物；更优选为注射用大豆油；大豆油来源 广泛，成本低廉。
[0012] 本发明还提供上述替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0013] 1)将注射用脂肪乳剂灭菌；
[0014] 所述灭菌可为高温灭菌，例如121°C~150°C，30~60分钟；高温灭菌后冷却至室 温赘备用；
[0015] 2)取部分（例如配方量10%~30%，优选20% )灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替 米考星混匀，过胶体磨；一般经胶体磨一至三次，以替米考星粒度不得超过IOum为准； [0016] 3)另取部分（例如配方量30%~90%，优选60% )灭菌后的注射用脂肪乳剂，加 入增稠剂，加热（一般加热至70°C~80°C)溶解，再加入表面活性剂、抗氧化剂，混匀（一 般冷却至40~50°C);加入步骤2)得到的混合物，搅拌（一般20~40分钟），迅速过胶 体磨（一般一至两次），灌封；优选经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0017] 4)灭菌；即得。所述灭菌可为KKTC流通蒸汽灭菌30分钟。
[0018] 本发明的有益效果在于：
[0019] 本发明所提供的替米考星注射用混悬剂，注入体内后，形成储药库，使药物长时间 缓慢释放进入到体内，降低了药物的毒副作用，延长药物的体内半衰期，提高药物的生物利 用度，降低药物的用量；本发明所述混悬剂生产方法简便，除了胶体磨，不使用特殊的生产 设备；本发明所述混悬剂成本低廉，原料来源广泛；并且本发明所述混悬剂因为分散在液 体中，具有更大的表面积，在动物体内吸收快。所述替米考星注射用混悬剂主要辅料注射用 脂肪乳剂、油基抗氧化剂，来源广泛，价格便宜。所述增稠剂能增加制剂的粘稠度，保证制剂 长时间保持均一性和稳定性。所述表面活性剂降低油的表面张力，保证药物不会迅速沉降， 增加制剂的稳定性。所述抗氧化剂为常用抗氧剂，来源广泛。此外，由于活性成分替米考星 的作用得到持续而充分的发挥，副作用降低，而生物利用度有了很大提高。因此降低了替米 考星的用量，扩大了替米考星注射剂的使用靶动物范围，提高了药效，节约了成本。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0021] 实施例1
[0022] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有15kg替米考星，2kg单 硬脂酸铝，Ikg司盘80,0. 05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0023] 实施例2
[0024] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg磷酸替米考星，Ikg单硬脂酸铝，Ikg司盘80,0.05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0025] 实施例3
[0026] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg替米考星，Ikg单 硬脂酸甘油酯，Ikg司盘80,0. 05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0027] 实施例4
[0028] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每IOOL中含有5kg磷酸替米考星， 0.Ikg双硬脂酸甘油醋，0.Ikg吐温20,0.Olkg叔丁基对苯二酷；用注射用色拉油补足至 IOOLo
[0029] 实施例5
[0030] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有30kg替米考星盐，5kg 单硬酯酸铝，15kg双脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵，Ikg没食子酸丙酯；用注射用色 拉油补足至100L。
[0031] 实施例6
[0032] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg替米考星，Ikg 双脂肪酸酸甘油酯，Ikg三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵，0.05kg二丁羟基甲苯 (BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0033] 实施例7
[0034] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有IOkg磷酸替米考星， 0. 2kg单硬脂酸甘油醋，0. 2kg司盘80,0. 02kg丁基羟基茴香醚；用注射用大豆油补足至 IOOLo
[0035] 实施例8
[0036] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例1，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0037] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0038]2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum ;
[0039] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸铝，加热至70°C溶 解，再加入司盘80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至40°C;搅拌的同时，加入步骤2)得到 的混合物，再搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0040]4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0041] 实施例9
[0042] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例2,所述制备方法具体包括如下步骤：
[0043] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0044] 2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum ;
[0045] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸铝，加热至80°C溶 解，再加入司盘80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至50°C;搅拌的同时，加入步骤2)得到 的混合物，再搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0046] 4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0047] 实施例10
[0048] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例3,所述制备方法具体包括如下步骤：
[0049] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0050] 2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum;
[0051] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸甘油酯，加热至80°C 溶解，再加入吐温80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至40°C;搅拌的同时，加入步骤2)得 到的混合物，搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0052] 4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0053] 实验例1替米考星注射用混悬剂治疗猪喘气病的临床效果观察
[0054] 1、试验目的
[0055] 为了验证本发明提供的替米考星注射用混悬剂的药效，本试验用本发明实施例2 得到的替米考星混悬剂与对照药剂分别对猪喘气病治疗试验。试验数据根据试验方案分别 米集。
[0056] 2、试验材料
[0057] 2.1使用药物
[0058] 2.I.1试验药物：实施例2制得的替米考星注射用混悬剂。
[0059] 2. 1. 2对照药剂1 :某公司生产的20 %的氟苯尼考注射液（生产批号 2014012501)〇
[0060]2.1.3对照药剂2 :某国外公司生产的20%的土霉素注射液（生产批号 14080901)〇
[0061] 2. 2试验动物与分组
[0062] 2. 2. 1湖南省邵阳县两个商品猪场，于2014年3月份出现喘气、咳嗽症状，饲料报 酬明显降低，生长速度下降严重。
[0063] 现场诊断结果如下：A猪场共165头95日龄左右的长白猪，均出现出现咳嗽和气 喘，严重的甚至犬坐势呼吸 。B猪场共有502头90日龄左右的土杂交商品猪，其中有160头 出现出现咳嗽和气喘，天气突变时和临晨时症状加重。根据上述临床症状，可判断为典型的 猪支原体感染。
[0064] 将上述两个猪场的病猪随机分组。A猪场选其中15头做为空白对照组（不用药物 组），其余150头猪随机分为3组（分别为试验药物组、对照药剂1组和对照药剂2组），每 组50头。B猪场选其中10头做为空白对照组，其余150头猪随机分为3组（分别为试验药 物组、对照药剂1组和对照药剂2组），每组50头。
[0065] 3、试验方法
[0066] 3. 1试验药物组动物标记为I组，按实施例2得到的替米考星注射用混悬剂，按每 头每公斤体肌注射〇.Iml试验药物。
[0067] 3. 2对照药剂1组和对照药剂2组动物分别标记为II组、III组，按每头每公斤体肌 注射0.Iml对照药剂。
[0068] 3. 3空白对照组标记为IV组，只给予正常饲料，不添加任何药物。
[0069] 上述试验动物均连续用药7天，用药后再观察5天，每天观察临床症状及死亡情 况，对病死动物进行剖检。计算各试验组的有效率、治愈率、病情反复情况。
[0070]3. 4判定标准
[0071] 3. 4. 1有效：临床症状减轻（咳嗽和气喘或减轻、精神好转，生长好转等）。
[0072] 3. 4. 2治愈：停药后7天内临床症状消失（咳嗽和气喘停止，精神好转、生长恢复 正常等）。
[0073] 3. 4. 3病情反复：停药后5天内临床症状加重或死亡。
[0074] 3. 4. 4无效：在试验期间（包括停药后5天内）临床症状无变化或加重或死亡或 病情复发。
[0075] 4、试验结果
[0076] A猪场对猪喘气病治疗结果见表I;B猪场对猪喘气病治疗结果见表2。
[0077] 表IA猪场商品猪P而气病的治疗结果比车父
[0081] 5、试验结果分析及结论
[0082] 5. 1从上述试验结果中可以看出，本发明替米考星注射用混悬剂的总的治疗效果 远好于对照药剂1和对照药剂2。
[0083] 5. 2本发明替米考星注射用混悬剂治疗商品猪喘气病效果好于对照组药物，差异 显著。替米考星注射用混悬剂的治愈率也达96%，说明此病原对替米考星比较敏感。但是 相比对照药物，本发明无论是有效率还是治愈率均好于对照药物，说明本发明能提高该药 的药效。土霉素治疗组未取得较好的效果，可能是猪场平时用土霉素预防保健，因而病原体 出现耐药性导致。
[0084] 5. 3本发明替米考星注射用混悬剂对猪的肌注量达到30mg/kg，但试验过程中未 出现猪只的死亡，说明本发明替米考星注射用混悬剂对猪只的肌注安全好。
[0085] 因此替米考星注射用混悬剂用于猪场控制支原体感染是一种理想的制，即安全又 有效。
[0086] 实验例2替米考星注射用混悬剂稳定性试验
[0087] 本实验以实施例2制得的三批成品为例，依照农业部《兽药稳定性试验技术规范 (试行）》对其进行了稳定性研宄，目的在于检验本发明提供的替米考星注射用混悬剂对 光、热、湿的稳定性。
[0088] 1?材料与方法
[0089] L1主要试剂
[0090]甲醇（色谱纯）北京化学试剂公司
[0091] 乙醇（色说纯）北京化学试剂公司
[0092] 乙腈（色谱纯）北京化学试剂公司
[0093] 冰醋酸（色谱纯）北京化学试剂公司
[0094] 盐酸（化学分析纯）北京化学试剂公司
[0095] 替米考星对照品（含量50. 98 % )中国兽药监察所
[0096] 实施例2得到的替米考星注射用混悬剂。
[0097] 1. 2主要仪器
[0098] 高效液相色谱仪（HPLC)LC-IOA日本岛津
[0099] 定性滤纸中速Q/ZHJ3017-91杭州新化造纸厂 [0100]CX-100超声波清洗器北京医疗设备二厂
[0101] 精密酸度计（PHS-3C)上海雷磁仪器厂
[0102] 2XZ-1型旋片式真空泵临海市精工真空设备厂
[0103]BP310S微量半微量天平，BP211D分析天平德国Sartorius公司
[0104]D1810C自动双重纯水蒸馏器上海玻璃仪器公司
[0105]JD-3型光照计上海嘉定学联仪表厂
[0106] 隔水式电热恒温培养箱GSP-781型湖北省黄石市医疗器械厂
[0107] 1. 3替米考星注射用混悬剂中替米考星的含量检测方法
[0108] 参照农业部相关标准检测。
[0109] 1.4光加速试验
[0110] 按实施例2配方制得三批替米考星注射用混悬剂，分别以1号、2号、3号表示，将 制得的各成品装入无色密闭的塑料瓶中，置照度为4500±500LX的条件下放置10天，分别 于0、5、10天定时取样，测定样品性状、混悬性、含量等指标。
[0111] 1.5加温加湿试验
[0112] 根据《农业部兽药稳定性技术规范（试行）》，确定本制剂宜在温度为30±2°C，相 对湿度为60±5%的条件下进行加温加湿试验。采用亚硝酸钠饱和溶液为加湿剂，置于干 燥器底部，将按实施例2配方制得三批替米考星注射用混悬剂各三个批次的样品装入玻璃 瓶，置于干燥器的上层，一并放入隔水式电热恒温培养箱中，调温度至30 ± 2°C，每月取样一 次，定期观察6个月，测定样品性状、混悬性、含量等指标。
[0113] 2、结果与分析
[0114] 2.1光加速试验
[0115] 分别对三批替米考星注射用混悬剂样品进行了光加速试验，结果见表3。结果表 明，该制剂在4500±500LX强光照射10天，混悬性、含量、性状均无明显变化。
[0116]表3光加速试验结果
[0117]
[0119] 2. 2加温加湿试验
[0120] 分别对三批替米考星注射用混悬剂样品进行加温加湿试验，在1个月、2个月、3个 月、4个月、5个月、6个月其外观色泽、混悬性、替米考星含量均无明显变化，结果表明，本发 明替米考星注射用混悬剂对加温加湿稳定性好。结果见表4。
[0121] 表4六个月加温加速试验结果
[0122]
[0124] 3、小结与讨论
[0125] 本试验根据1999年农业部13号文件"兽药稳定性试验技术规范（试行）"的要 求，在强光照的条件下，对该制剂的替米考星含量、外观性状、混悬性等项目进行了考察。试 验结果表明，经光加速试验10天，各项指标符合要求，说明此制剂对光照相对稳定。本试验 根据1999年农业部13号文件"兽药稳定性试验技术规范（试行）"的要求，在高温、高湿 度的条件下，对该制剂的替米考星含量、外观性状、均匀度等项目进行了考察。试验结果表 明，在加温加湿稳定性试验6个月末，制剂的外观色泽没有发生明显变化，其余各项指标均 为正常，符合《中华人共和国兽药典》的要求，因此，高湿、高热的环境仍是稳定的。
[0126] 综上所述，本发明所提供的替米考星注射用混悬剂对光、热、湿均是稳定的。
[0127] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计，含有以下组分：替 米考星5%~30%，增稠剂0.1%~5.0%，表面活性剂0.1%~15.0%，抗氧化剂0.01%~2. 根据权利要求1所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计， 含有以下组分：替米考星10%~20%，增稠剂0. 2%~1. 0%，表面活性剂0. 2%~1. 0%， 抗氧化剂〇? 05 %~0? 50 %。3. 根据权利要求2所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计， 含有以下组分：替米考星20%，增稠剂1. 0%，表面活性剂1. 0%，抗氧化剂0. 05%。4. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述替米考 星为替米考星、替米考星盐中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述增稠剂 为双硬脂酸类和/或单硬脂酸类；优选所述增稠剂为单硬酯酸铝。6. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述表面活 性剂为司盘、吐温、双脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵、三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫 酸甲酯铵中的一种或几种的混合物；优选所述表面活性剂为司盘80。7. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述抗氧化 剂为丁基羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的一种或几种的混 合物。8. 根据权利要求1-7任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，还含有注射 用脂肪乳剂，以所述注射用脂肪乳剂凑至总量至100% ;优选所述注射用脂肪乳剂为注射用 色拉油、注射用大豆油、注射用蓖麻油、注射用芝麻油中的一种或几种的混合物。9. 权利要求8所述替米考星注射用混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将注射用脂肪乳剂灭菌； 2) 取部分灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替米考星混匀，过胶体磨； 3) 另取部分灭菌后的注射用脂肪乳剂，加入增稠剂，加热溶解，再加入表面活性剂、抗 氧化剂，混匀；加入步骤2)得到的混合物，搅拌，迅速过胶体磨，灌封； 4) 灭菌；即得。10. 根据权利要求9所述替米考星注射用混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： 1) 将注射用脂肪乳剂灭菌； 2) 取配方量10%~30%灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替米考星混匀，过胶体磨；使替 米考星粒度不得超过IOum; 3) 另取配方量30 %~90 %灭菌后的注射用脂肪乳剂，加入增稠剂，加热至70 °C~80°C 溶解，再加入表面活性剂、抗氧化剂，混匀，冷却至40~50°C;加入步骤2)得到的混合物， 搅拌20~40分钟，迅速过胶体磨一至两次，灌封； 4) 灭菌；即得。
【专利摘要】本发明涉及畜禽用药剂领域，具体提供了一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法；所述替米考星注射用混悬剂以质量体积百分比计，含有以下组分：替米考星5％～30％，增稠剂0.1％～5.0％，表面活性剂0.1％～15.0％，抗氧化剂0.01％～1％。本发明替米考星注射用混悬剂，注入体内后降低了药物的毒副作用，延长药物的体内半衰期，提高药物的生物利用度，降低药物的用量；且具有更大的表面积，在动物体内吸收快；扩大了替米考星注射剂的使用靶动物范围，提高了药效，节约了成本。
【IPC分类】A61K47/44, A61K47/26, A61K31/706, A61P31/04, A61K9/10
【公开号】CN104906039
【申请号】CN201510366424
【发明人】吕华林, 谭石勇, 陆莹梅, 谭武贵
【申请人】湖南泰谷生物科技股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及畜禽用药剂领域，具体地说，涉及一种替米考星注射用混悬剂及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 替米考星（Timicosin)是一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有很强的抗 菌活性，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等 均有抑制作用。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被 批准临床用药，用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病。我国现已批准替米考星类 药物用于畜禽动物的临床治疗，目前主要通过内服给药，有替米考星溶液及替米考星注射 液。因替米考星存在心脏毒副作用，注射给药时，超量使用易引起动物心动过速而死亡，尤 其对于猪，死亡率很高。为了解决上述存在的问题，本发明目的是提供一种成本低廉，生产 工艺简单的替米考星注射用混悬剂。
【发明内容】
[0003] 为了实现本发明目的，本发明提供一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法。
[0004] 本发明首先提供一种替米考星注射用混悬剂，以质量体积百分比计，含有以下组 分：替米考星5%~30%，增稠剂0. 1 %~5.0%，表面活性剂0. 1 %~15. 0%，抗氧化剂 0? 01% ~1%〇
[0005] 优选地，以质量体积百分比计，所述替米考星注射用混悬剂含有以下组分：替米 考星10 %~20 %，增稠剂0? 2%~L0 %，表面活性剂0? 2%~L0 %，抗氧化剂0? 05 %~ 0? 50%〇
[0006] 更优选地，含有以下组分：替米考星20%，增稠剂1%，表面活性剂1%，抗氧化剂 0. 05 %。本发明所述质量体积百分比质量以kg计，体积以L计。
[0007] 进一步地，所述替米考星为替米考星、替米考星盐中的一种或几种的混合物。所述 替米考星盐为磷酸替米考星、酒石酸替米考星等中的一种或几种的混合物。
[0008] 进一步地，所述增稠剂为双硬脂酸类和/或单硬脂酸类；例如双硬脂酸甘油酯、单 硬脂酸甘油酯、单硬酯酸铝中的一种或几种的混合物。作为优选，所述增稠剂为单硬酯酸 铝；单硬酯酸铝做不与替米考星发生反应，有利增加产品的稳定性。
[0009] 进一步地，所述表面活性剂为司盘（Span)类、吐温（Tween)类、双脂肪酸乙酯基羟 乙基甲基硫酸甲酯铵、三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵中的一种或几种的混合物。 作为优选，所述表面活性剂为司盘80 (Span-80);选择司盘80 (Span-80)做为表面活性可使 替米考星油溶性更好，降低沉降系数，增加产品的混悬性，有利于产品稳定。
[0010] 进一步地，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚（BHA)、二丁羟基甲苯（BHT)、没食子 酸丙酯（PG)、叔丁基对苯二酚（TBHQ)中的一种或几种的混合物。优选所述抗氧化剂为二丁 羟基甲苯（BHT);选择二丁羟基甲苯（BHT)做为抗氧化剂更利于本发明制剂的稳定性，且安 全性和抗氧性更好。
[0011] 本发明所述替米考星注射用混悬剂还含有注射用脂肪乳剂，以所述注射用脂肪乳 剂凑至总量至100% ;作为优选，所述注射用脂肪乳剂为注射用色拉油、注射用大豆油、注射 用蓖麻油、注射用芝麻油中的一种或几种的混合物；更优选为注射用大豆油；大豆油来源 广泛，成本低廉。
[0012] 本发明还提供上述替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0013] 1)将注射用脂肪乳剂灭菌；
[0014] 所述灭菌可为高温灭菌，例如121°C~150°C，30~60分钟；高温灭菌后冷却至室 温赘备用；
[0015] 2)取部分（例如配方量10%~30%，优选20% )灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替 米考星混匀，过胶体磨；一般经胶体磨一至三次，以替米考星粒度不得超过IOum为准； [0016] 3)另取部分（例如配方量30%~90%，优选60% )灭菌后的注射用脂肪乳剂，加 入增稠剂，加热（一般加热至70°C~80°C)溶解，再加入表面活性剂、抗氧化剂，混匀（一 般冷却至40~50°C);加入步骤2)得到的混合物，搅拌（一般20~40分钟），迅速过胶 体磨（一般一至两次），灌封；优选经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0017] 4)灭菌；即得。所述灭菌可为KKTC流通蒸汽灭菌30分钟。
[0018] 本发明的有益效果在于：
[0019] 本发明所提供的替米考星注射用混悬剂，注入体内后，形成储药库，使药物长时间 缓慢释放进入到体内，降低了药物的毒副作用，延长药物的体内半衰期，提高药物的生物利 用度，降低药物的用量；本发明所述混悬剂生产方法简便，除了胶体磨，不使用特殊的生产 设备；本发明所述混悬剂成本低廉，原料来源广泛；并且本发明所述混悬剂因为分散在液 体中，具有更大的表面积，在动物体内吸收快。所述替米考星注射用混悬剂主要辅料注射用 脂肪乳剂、油基抗氧化剂，来源广泛，价格便宜。所述增稠剂能增加制剂的粘稠度，保证制剂 长时间保持均一性和稳定性。所述表面活性剂降低油的表面张力，保证药物不会迅速沉降， 增加制剂的稳定性。所述抗氧化剂为常用抗氧剂，来源广泛。此外，由于活性成分替米考星 的作用得到持续而充分的发挥，副作用降低，而生物利用度有了很大提高。因此降低了替米 考星的用量，扩大了替米考星注射剂的使用靶动物范围，提高了药效，节约了成本。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0021] 实施例1
[0022] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有15kg替米考星，2kg单 硬脂酸铝，Ikg司盘80,0. 05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0023] 实施例2
[0024] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg磷酸替米考星，Ikg单硬脂酸铝，Ikg司盘80,0.05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0025] 实施例3
[0026] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg替米考星，Ikg单 硬脂酸甘油酯，Ikg司盘80,0. 05kg二丁羟基甲苯（BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0027] 实施例4
[0028] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每IOOL中含有5kg磷酸替米考星， 0.Ikg双硬脂酸甘油醋，0.Ikg吐温20,0.Olkg叔丁基对苯二酷；用注射用色拉油补足至 IOOLo
[0029] 实施例5
[0030] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有30kg替米考星盐，5kg 单硬酯酸铝，15kg双脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵，Ikg没食子酸丙酯；用注射用色 拉油补足至100L。
[0031] 实施例6
[0032] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有20kg替米考星，Ikg 双脂肪酸酸甘油酯，Ikg三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵，0.05kg二丁羟基甲苯 (BHT);用注射用大豆油补足至100L。
[0033] 实施例7
[0034] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂，每100L中含有IOkg磷酸替米考星， 0. 2kg单硬脂酸甘油醋，0. 2kg司盘80,0. 02kg丁基羟基茴香醚；用注射用大豆油补足至 IOOLo
[0035] 实施例8
[0036] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例1，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0037] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0038]2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum ;
[0039] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸铝，加热至70°C溶 解，再加入司盘80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至40°C;搅拌的同时，加入步骤2)得到 的混合物，再搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0040]4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0041] 实施例9
[0042] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例2,所述制备方法具体包括如下步骤：
[0043] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0044] 2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum ;
[0045] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸铝，加热至80°C溶 解，再加入司盘80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至50°C;搅拌的同时，加入步骤2)得到 的混合物，再搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0046] 4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0047] 实施例10
[0048] 本实施例提供一种替米考星注射用混悬剂的制备方法，所述替米考星注射用混悬 剂的配方同实施例3,所述制备方法具体包括如下步骤：
[0049] 1)将注射用大豆油高温灭菌，150°C，60分钟，冷却至室温，备用；
[0050] 2)取配方量20%的灭菌后的注射用大豆油，与替米考星混匀，经胶体磨三次，使 粒度不得超过IOum;
[0051] 3)另取配方量60%的灭菌后的注射用大豆油，加入单硬脂酸甘油酯，加热至80°C 溶解，再加入吐温80、二丁羟基甲苯（BHT)，混匀后冷至40°C;搅拌的同时，加入步骤2)得 到的混合物，搅拌20分钟，迅速过胶体磨一次，经胶体磨的混合物边搅拌边灌封；
[0052] 4)中检合格后，灌封，KKTC流通蒸汽消毒灭菌30分钟，即得。
[0053] 实验例1替米考星注射用混悬剂治疗猪喘气病的临床效果观察
[0054] 1、试验目的
[0055] 为了验证本发明提供的替米考星注射用混悬剂的药效，本试验用本发明实施例2 得到的替米考星混悬剂与对照药剂分别对猪喘气病治疗试验。试验数据根据试验方案分别 米集。
[0056] 2、试验材料
[0057] 2.1使用药物
[0058] 2.I.1试验药物：实施例2制得的替米考星注射用混悬剂。
[0059] 2. 1. 2对照药剂1 :某公司生产的20 %的氟苯尼考注射液（生产批号 2014012501)〇
[0060]2.1.3对照药剂2 :某国外公司生产的20%的土霉素注射液（生产批号 14080901)〇
[0061] 2. 2试验动物与分组
[0062] 2. 2. 1湖南省邵阳县两个商品猪场，于2014年3月份出现喘气、咳嗽症状，饲料报 酬明显降低，生长速度下降严重。
[0063] 现场诊断结果如下：A猪场共165头95日龄左右的长白猪，均出现出现咳嗽和气 喘，严重的甚至犬坐势呼吸 。B猪场共有502头90日龄左右的土杂交商品猪，其中有160头 出现出现咳嗽和气喘，天气突变时和临晨时症状加重。根据上述临床症状，可判断为典型的 猪支原体感染。
[0064] 将上述两个猪场的病猪随机分组。A猪场选其中15头做为空白对照组（不用药物 组），其余150头猪随机分为3组（分别为试验药物组、对照药剂1组和对照药剂2组），每 组50头。B猪场选其中10头做为空白对照组，其余150头猪随机分为3组（分别为试验药 物组、对照药剂1组和对照药剂2组），每组50头。
[0065] 3、试验方法
[0066] 3. 1试验药物组动物标记为I组，按实施例2得到的替米考星注射用混悬剂，按每 头每公斤体肌注射〇.Iml试验药物。
[0067] 3. 2对照药剂1组和对照药剂2组动物分别标记为II组、III组，按每头每公斤体肌 注射0.Iml对照药剂。
[0068] 3. 3空白对照组标记为IV组，只给予正常饲料，不添加任何药物。
[0069] 上述试验动物均连续用药7天，用药后再观察5天，每天观察临床症状及死亡情 况，对病死动物进行剖检。计算各试验组的有效率、治愈率、病情反复情况。
[0070]3. 4判定标准
[0071] 3. 4. 1有效：临床症状减轻（咳嗽和气喘或减轻、精神好转，生长好转等）。
[0072] 3. 4. 2治愈：停药后7天内临床症状消失（咳嗽和气喘停止，精神好转、生长恢复 正常等）。
[0073] 3. 4. 3病情反复：停药后5天内临床症状加重或死亡。
[0074] 3. 4. 4无效：在试验期间（包括停药后5天内）临床症状无变化或加重或死亡或 病情复发。
[0075] 4、试验结果
[0076] A猪场对猪喘气病治疗结果见表I;B猪场对猪喘气病治疗结果见表2。
[0077] 表IA猪场商品猪P而气病的治疗结果比车父
[0081] 5、试验结果分析及结论
[0082] 5. 1从上述试验结果中可以看出，本发明替米考星注射用混悬剂的总的治疗效果 远好于对照药剂1和对照药剂2。
[0083] 5. 2本发明替米考星注射用混悬剂治疗商品猪喘气病效果好于对照组药物，差异 显著。替米考星注射用混悬剂的治愈率也达96%，说明此病原对替米考星比较敏感。但是 相比对照药物，本发明无论是有效率还是治愈率均好于对照药物，说明本发明能提高该药 的药效。土霉素治疗组未取得较好的效果，可能是猪场平时用土霉素预防保健，因而病原体 出现耐药性导致。
[0084] 5. 3本发明替米考星注射用混悬剂对猪的肌注量达到30mg/kg，但试验过程中未 出现猪只的死亡，说明本发明替米考星注射用混悬剂对猪只的肌注安全好。
[0085] 因此替米考星注射用混悬剂用于猪场控制支原体感染是一种理想的制，即安全又 有效。
[0086] 实验例2替米考星注射用混悬剂稳定性试验
[0087] 本实验以实施例2制得的三批成品为例，依照农业部《兽药稳定性试验技术规范 (试行）》对其进行了稳定性研宄，目的在于检验本发明提供的替米考星注射用混悬剂对 光、热、湿的稳定性。
[0088] 1?材料与方法
[0089] L1主要试剂
[0090]甲醇（色谱纯）北京化学试剂公司
[0091] 乙醇（色说纯）北京化学试剂公司
[0092] 乙腈（色谱纯）北京化学试剂公司
[0093] 冰醋酸（色谱纯）北京化学试剂公司
[0094] 盐酸（化学分析纯）北京化学试剂公司
[0095] 替米考星对照品（含量50. 98 % )中国兽药监察所
[0096] 实施例2得到的替米考星注射用混悬剂。
[0097] 1. 2主要仪器
[0098] 高效液相色谱仪（HPLC)LC-IOA日本岛津
[0099] 定性滤纸中速Q/ZHJ3017-91杭州新化造纸厂 [0100]CX-100超声波清洗器北京医疗设备二厂
[0101] 精密酸度计（PHS-3C)上海雷磁仪器厂
[0102] 2XZ-1型旋片式真空泵临海市精工真空设备厂
[0103]BP310S微量半微量天平，BP211D分析天平德国Sartorius公司
[0104]D1810C自动双重纯水蒸馏器上海玻璃仪器公司
[0105]JD-3型光照计上海嘉定学联仪表厂
[0106] 隔水式电热恒温培养箱GSP-781型湖北省黄石市医疗器械厂
[0107] 1. 3替米考星注射用混悬剂中替米考星的含量检测方法
[0108] 参照农业部相关标准检测。
[0109] 1.4光加速试验
[0110] 按实施例2配方制得三批替米考星注射用混悬剂，分别以1号、2号、3号表示，将 制得的各成品装入无色密闭的塑料瓶中，置照度为4500±500LX的条件下放置10天，分别 于0、5、10天定时取样，测定样品性状、混悬性、含量等指标。
[0111] 1.5加温加湿试验
[0112] 根据《农业部兽药稳定性技术规范（试行）》，确定本制剂宜在温度为30±2°C，相 对湿度为60±5%的条件下进行加温加湿试验。采用亚硝酸钠饱和溶液为加湿剂，置于干 燥器底部，将按实施例2配方制得三批替米考星注射用混悬剂各三个批次的样品装入玻璃 瓶，置于干燥器的上层，一并放入隔水式电热恒温培养箱中，调温度至30 ± 2°C，每月取样一 次，定期观察6个月，测定样品性状、混悬性、含量等指标。
[0113] 2、结果与分析
[0114] 2.1光加速试验
[0115] 分别对三批替米考星注射用混悬剂样品进行了光加速试验，结果见表3。结果表 明，该制剂在4500±500LX强光照射10天，混悬性、含量、性状均无明显变化。
[0116]表3光加速试验结果
[0117]
[0119] 2. 2加温加湿试验
[0120] 分别对三批替米考星注射用混悬剂样品进行加温加湿试验，在1个月、2个月、3个 月、4个月、5个月、6个月其外观色泽、混悬性、替米考星含量均无明显变化，结果表明，本发 明替米考星注射用混悬剂对加温加湿稳定性好。结果见表4。
[0121] 表4六个月加温加速试验结果
[0122]
[0124] 3、小结与讨论
[0125] 本试验根据1999年农业部13号文件"兽药稳定性试验技术规范（试行）"的要 求，在强光照的条件下，对该制剂的替米考星含量、外观性状、混悬性等项目进行了考察。试 验结果表明，经光加速试验10天，各项指标符合要求，说明此制剂对光照相对稳定。本试验 根据1999年农业部13号文件"兽药稳定性试验技术规范（试行）"的要求，在高温、高湿 度的条件下，对该制剂的替米考星含量、外观性状、均匀度等项目进行了考察。试验结果表 明，在加温加湿稳定性试验6个月末，制剂的外观色泽没有发生明显变化，其余各项指标均 为正常，符合《中华人共和国兽药典》的要求，因此，高湿、高热的环境仍是稳定的。
[0126] 综上所述，本发明所提供的替米考星注射用混悬剂对光、热、湿均是稳定的。
[0127] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计，含有以下组分：替 米考星5%~30%，增稠剂0.1%~5.0%，表面活性剂0.1%~15.0%，抗氧化剂0.01%~2. 根据权利要求1所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计， 含有以下组分：替米考星10%~20%，增稠剂0. 2%~1. 0%，表面活性剂0. 2%~1. 0%， 抗氧化剂〇? 05 %~0? 50 %。3. 根据权利要求2所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，以质量体积百分比计， 含有以下组分：替米考星20%，增稠剂1. 0%，表面活性剂1. 0%，抗氧化剂0. 05%。4. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述替米考 星为替米考星、替米考星盐中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述增稠剂 为双硬脂酸类和/或单硬脂酸类；优选所述增稠剂为单硬酯酸铝。6. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述表面活 性剂为司盘、吐温、双脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵、三脂肪酸乙酯基羟乙基甲基硫 酸甲酯铵中的一种或几种的混合物；优选所述表面活性剂为司盘80。7. 根据权利要求1-3任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，所述抗氧化 剂为丁基羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的一种或几种的混 合物。8. 根据权利要求1-7任一项所述的替米考星注射用混悬剂，其特征在于，还含有注射 用脂肪乳剂，以所述注射用脂肪乳剂凑至总量至100% ;优选所述注射用脂肪乳剂为注射用 色拉油、注射用大豆油、注射用蓖麻油、注射用芝麻油中的一种或几种的混合物。9. 权利要求8所述替米考星注射用混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将注射用脂肪乳剂灭菌； 2) 取部分灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替米考星混匀，过胶体磨； 3) 另取部分灭菌后的注射用脂肪乳剂，加入增稠剂，加热溶解，再加入表面活性剂、抗 氧化剂，混匀；加入步骤2)得到的混合物，搅拌，迅速过胶体磨，灌封； 4) 灭菌；即得。10. 根据权利要求9所述替米考星注射用混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： 1) 将注射用脂肪乳剂灭菌； 2) 取配方量10%~30%灭菌后的注射用脂肪乳剂，与替米考星混匀，过胶体磨；使替 米考星粒度不得超过IOum; 3) 另取配方量30 %~90 %灭菌后的注射用脂肪乳剂，加入增稠剂，加热至70 °C~80°C 溶解，再加入表面活性剂、抗氧化剂，混匀，冷却至40~50°C;加入步骤2)得到的混合物， 搅拌20~40分钟，迅速过胶体磨一至两次，灌封； 4) 灭菌；即得。
【专利摘要】本发明涉及畜禽用药剂领域，具体提供了一种替米考星注射用混悬剂及其制备方法；所述替米考星注射用混悬剂以质量体积百分比计，含有以下组分：替米考星5％～30％，增稠剂0.1％～5.0％，表面活性剂0.1％～15.0％，抗氧化剂0.01％～1％。本发明替米考星注射用混悬剂，注入体内后降低了药物的毒副作用，延长药物的体内半衰期，提高药物的生物利用度，降低药物的用量；且具有更大的表面积，在动物体内吸收快；扩大了替米考星注射剂的使用靶动物范围，提高了药效，节约了成本。
【IPC分类】A61K47/44, A61K47/26, A61K31/706, A61P31/04, A61K9/10
【公开号】CN104906039
【申请号】CN201510366424
【发明人】吕华林, 谭石勇, 陆莹梅, 谭武贵
【申请人】湖南泰谷生物科技股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
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