一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法
一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法，属于微球技术领域。
【背景技术】
[0002]介入治疗作为现代临床治疗学中的第三大诊疗体系，以其微创性、定位准确、可重复性强、并发症发生率低和疗效高的鲜明特点，得到医疗学术界和广大患者的认同。栓塞治疗是介入治疗的重要技术，虽然血管介入栓塞的概念很早就被提出，但直至19世纪70年代才随着医学影像设备、导管技术和栓塞剂的发展和应用而逐渐进入人们的视野，引起人们的真正关注。
[0003]经导管检塞术(transcantheter embolizat1n, TAE)是血管内介入放射学三大技术之一，是介入治疗中的重要技术，它是将一些人工栓塞材料有控制的注入到病变组织或器官的靶供应血管内，使之发生闭塞，阻断血供，以达到控制出血，治疗血管性病变，消除病变器官功能以及治疗肿瘤的目的。
[0004]肿瘤是医学界公认的第一大研宄难题，以手术、放疗、化疗为主的传统治疗模式目前并未取得满意的效果。20世纪70年代初，S Folkman提出肿瘤生长和转移依赖于新生血管形成的观点，近几十年的研宄显示，血管生成与肿瘤之间的相互作用机制日渐清晰。肿瘤血管生成是由一系列促血管生成因子引发和维持的病理性血管生成，主要表现为生长的无控性和血管的不成熟性，所以新生血管不仅为肿瘤生长提供营养，也是原发肿瘤浸润至其他继发部位的通道和转移灶增生的前提。肿瘤栓塞术可以将某种固体或液体物质通过导管选择性注入肿瘤血管和给肿瘤供血的动脉，阻断给肿瘤的供血，抑制肿瘤生长。对不能手术切除的肿瘤，此种治疗方法可以使肿瘤体积缩小，并可减轻疼痛症状，达到延长生命和提高生存质量的目的。
[0005]用于治疗肿瘤的栓塞术主要有化疗栓塞术和超选择性动脉栓塞术。栓塞术通过以下作用方式达到治疗肿瘤的目的:①切断肿瘤营养供给，使瘤体“饿死”;②“饿死”的癌组织能激发机体免疫力，有可能清除远处的转移灶；③化疗栓塞术是将栓塞剂与化疗药物混合注入肿瘤供血靶动脉，既能阻断血供，又可缓慢释放化疗药物起到局部化疗作用，无全身化疗的不良反应。
[0006]栓塞术中使用的栓塞剂对栓塞术的成功与否起着很重要的作用，栓塞剂的开发和应用是其中至关重要的一环，国内外对其研宄较多，目前人们研宄了种类繁多的血管栓塞物质，以便适应不同部位、不同性质病变的需要。直至今日，在血管内治疗的领域，新的栓塞材料的开发和应用一直都在进行着。总的说来，一种理想的栓塞材料应该具备无毒、无抗原性、人体组织生物相容性较好，无致癌性和致畸性，可以迅速闭塞血管，且能按需要闭塞不同口径、不同流量的血管，经导管较好运送，可以控制闭塞时间的长短，一旦需要就可以经皮回收或使血管再通，同时具有价格便宜等优点。
[0007]市场上已有多个海藻酸钠微球血管栓塞剂，但产品存在粒径分布广、尺寸不可控等问题，粒径不均一的微球在临床使用过程中容易造成除靶组织或靶器官外其他组织或器官的栓塞，尤其是粒径微小的微球容易通过血液流向肺部，造成危及生命的肺部栓塞。
[0008]目前国内外还没有用微流控法生产粒径均一、尺寸可控海藻酸钠微球血管栓塞剂，也没有在微液滴形成位置完成原位固化反应的先例。
【发明内容】
[0009]为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法，该海藻酸钠微球血管栓塞剂的粒径均一、尺寸大小可定制。
[0010]为达到上述目的，本发明提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其包括以下步骤:
[0011](I)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相；
[0012](2)以海藻酸钠水溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置使三者接触进行反应，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂。
[0013]根据本发明的具体实施方案，所述海藻酸钠微球血管栓塞剂可以是储存在保存液中的微胶珠或微球，也可以是粉末状颗粒。将所得海藻酸钠微球血管栓塞剂洗涤后，放入烘箱干燥，密闭保存，得粉末状颗粒，称为干球。即该方法还可以包括:对所述海藻酸钠微球血管栓塞剂进行真空干燥(例如4°C真空干燥)，得到粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒。
[0014]在上述方法中，优选地，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、固化液入口管和微球收集管；
[0015]所述离散相通道位于所述连续相通道内部(优选地，所述离散相通道位于所述连续相通道的中心位置)，所述固化液入口管位于所述连续相通道与所述微球收集管的连接处，所述连续相通道与所述微球收集管相互连接。
[0016]在上述微流控装置中，离散相通道位于连续相通道内部，优选处于中间位置，离散相由离散相通道的末端输出，与连续相接触形成液滴，然后与固化液接触而固化，得到海藻酸钠微球血管栓塞剂，通过微球收集管输出。固化液入口设置于离散相通道和连续相通道的连接处，固化液入口可以设置多个，优选为两个。
[0017]在制备过程中，分别将离散相流体和连续相流体以各自恒定流量泵入各自的通道中，在离散相流体和连续相流体交汇处生成粒径均一、尺寸可控的液滴。离散相的流量控制为0.Ι-lOmL/h，固化液的流量控制为0.Ι-lOmL/h，连续相的流量控制为l_20mL/h，通过各自的通道由注射泵控制所述的流量即可。优选地，离散相的流量控制为0.2-8mL/h，固化液的流量控制为0.5-8mL/h，连续相的流量控制为2-20mL/h。
[0018]在上述方法中，优选地，所述乳化剂包括EM90、Span80和DC749等中的一种或几种的组合。
[0019]在上述方法中，优选地，所述溶剂包括石蜡油、大豆油、C12-18的烷烃和硅油等中的一种或几种的组合。
[0020]在上述方法中，优选地，所述海藻酸钠溶液的浓度为0.5-8wt %。
[0021]在上述方法中，优选地，所述氯化钙溶液的浓度为10_30wt%。
[0022]本发明还提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是由上述的方法制备的。
[0023]根据本发明的具体实施方案，优选地，该海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在储存液中的微球，称为湿球，其粒径为100-1000微米，尺寸偏差〈5%。该尺寸偏差可以根据显微拍摄的图片，利用生物医学影像分析软件Image-J计算而得。
[0024]对湿球进行干燥可以得到粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒，该所述粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒的粒径为40-850微米，尺寸偏差〈5%。
[0025]在使用本发明的海藻酸钠微球血管栓塞剂时要无菌操作:将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中储存液抽掉加等量生理盐水冲洗微球三遍，或将瓶中储存液抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗中，用50-60mL生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，加入适量或稀释后的造影剂混匀(使微球充分悬浮于造影剂中)。
[0026]如果海藻酸钠微球血管栓塞剂是粉末状颗粒，需先将保存在密闭容器中的干球溶于生理盐水中还原为湿球，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀(使微球充分悬浮于造影剂中)。
[0027]本发明的海藻酸钠微球使用的原材料是从天然植物褐藻中提取的一种天然多糖，由β-D-甘露糖和β-L-古罗糖组成，分子量介于5-10万之间，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠亲水性强，溶于水会形成粘稠的均匀的溶液，在钙离子(或其他二价金属盐离子)存在时会产生大分子链间交联固化，可根据需要加工成不同规格的固态微球。海藻酸钠具有极佳的生物相容性，在生物环境下，钙离子渐渐析出，微球以分子脱链的形式在6个月内无毒降解。海藻酸钠微球血管栓塞剂通过物理堵塞肿瘤或治疗部位的周围的小动脉血管，造成相应的血管闭锁，切断对该部位组织的营养和供血，导致其因缺血缺氧而萎缩和坏死；或者是通过减少靶器官的血供，为手术提供创造有利条件。将此种微球作为治疗肝癌或其他实体肿瘤的血管栓塞剂，可定位定向地对局部病灶组织释放，使病灶组织坏死，达到栓塞治疗的目的；或与化疗药物等合并使用(将药物置入微球中，以化学键合或物理吸附方式携带药物)以提高化疗药物的局部疗效，降低药物的毒副作用。
[0028]本发明所提供的海藻酸钠微球血管栓塞剂粒径均一、尺寸可控，可以在原位完成固化，极具开发前景。
【附图说明】
[0029]图1为微流控装置的结构示意图。
[0030]图2为实施例1固化得到的微球(湿球)的照片。
[0031]图3为实施例2固化得到的微球(干球)的照片。
【具体实施方式】
[0032]为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
[0033] 海藻酸钠水溶液制备:
[0034]称取1-5克海藻酸钠粉末加入99-95克蒸馏水，在55_60°C条件下搅拌4小时后均匀溶解为粘稠透明液体，经高温蒸汽灭菌(121°C，30分钟)，即得到浓度为l_5wt%的海藻酸钠水溶液。
[0035]实施例1
[0036]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0037]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为150微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为4%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0038]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.3mL/h和2mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以2mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0039]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球(如图2所示)；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径235微米，干燥后粒径140微米，尺寸偏差为4%。
[0040]实施例2
[0041]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0042]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为160微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为5%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0043]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.2mL/h和3mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将大豆油以4mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0044]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色固体；将白色固体通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色微球(如图3所示)。固化后微球粒径270微米，干燥后粒径190微米，尺寸偏差为4%。
[0045]实施例3
[0046]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0047]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为190微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为1%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0048]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.05mL/h和0.4mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将十二烷以6mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0049]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径480微米，干燥后粒径310微米，尺寸偏差为4%。
[0050]实施例4
[0051]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0052]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为190微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为2%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0053]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.8mL/h和1.5mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将十二烷以10mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0054]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径480微米，干燥后粒径300微米，尺寸偏差为4%。
[0055]实施例5
[0056]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0057]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为150微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为3%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0058]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.8mL/h和1.5mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以8mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0059]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径420微米，干燥后粒径290微米，尺寸偏差为4%。
[0060]实施例6
[0061]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0062]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为120微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为4%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0063]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.2mL/h和2mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以2mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0064]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径160微米，干燥后粒径100微米，尺寸偏差为4%。
【主权项】
1.一种海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其包括以下步骤: (1)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相； (2)以海藻酸钠溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置使三者接触进行反应，离散相的流量控制为0.Ι-lOmL/h，固化液的流量控制为0.Ι-lOmL/h，连续相的流量控制为l_20mL/h，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括: 对所述海藻酸钠微球血管栓塞剂进行真空干燥后得到白色微球，即为海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、固化液入口管、微球收集管； 所述离散相通道位于所述连续相通道内部，所述固化液入口管位于所述连续相通道与所述微球收集管的连接处；所述连续相通道与所述微球收集管相互连接；优选地，所述离散相通道位于所述连续相通道的中心位置。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述乳化剂包括EM90、Span80和DC749中的一种或几种的组合。5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述溶剂包括石蜡油、大豆油、C12-18的烷烃和硅油中的一种或几种的组合。6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述海藻酸钠溶液的浓度为l_5wt%。7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述氯化钙溶液的浓度为10-30wt%。8.—种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是由权利要求1-7任一项所述的方法制备的。9.根据权利要求8所述的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其中，该海藻酸钠微球血管栓塞剂的粒径为100-1000微米，尺寸偏差〈5%。10.根据权利要求8所述的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其中，该海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒； 所述粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒的粒径为40-850微米，尺寸偏差〈5%。
【专利摘要】本发明提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相；(2)以海藻酸钠溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置进行反应，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂；离散相的流量控制为0.1-10mL/h，固化液的流量控制为0.1-10mL/h，连续相的流量控制为1-20mL/h。本发明还提供了一种上述方法制备的海藻酸钠微球血管栓塞剂。本发明所提供的海藻酸钠微球血管栓塞剂粒径均一、尺寸可控，可以在原位完成固化，极具开发前景。
【IPC分类】A61K9/16, A61P35/00, A61K33/14, A61K31/734
【公开号】CN104906049
【申请号】CN201510313796
【发明人】王立秋, 李艳, 王建梅, 许敏, 孔湉湉
【申请人】山东省科学院能源研究所
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月10日
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法，属于微球技术领域。
【背景技术】
[0002]介入治疗作为现代临床治疗学中的第三大诊疗体系，以其微创性、定位准确、可重复性强、并发症发生率低和疗效高的鲜明特点，得到医疗学术界和广大患者的认同。栓塞治疗是介入治疗的重要技术，虽然血管介入栓塞的概念很早就被提出，但直至19世纪70年代才随着医学影像设备、导管技术和栓塞剂的发展和应用而逐渐进入人们的视野，引起人们的真正关注。
[0003]经导管检塞术(transcantheter embolizat1n, TAE)是血管内介入放射学三大技术之一，是介入治疗中的重要技术，它是将一些人工栓塞材料有控制的注入到病变组织或器官的靶供应血管内，使之发生闭塞，阻断血供，以达到控制出血，治疗血管性病变，消除病变器官功能以及治疗肿瘤的目的。
[0004]肿瘤是医学界公认的第一大研宄难题，以手术、放疗、化疗为主的传统治疗模式目前并未取得满意的效果。20世纪70年代初，S Folkman提出肿瘤生长和转移依赖于新生血管形成的观点，近几十年的研宄显示，血管生成与肿瘤之间的相互作用机制日渐清晰。肿瘤血管生成是由一系列促血管生成因子引发和维持的病理性血管生成，主要表现为生长的无控性和血管的不成熟性，所以新生血管不仅为肿瘤生长提供营养，也是原发肿瘤浸润至其他继发部位的通道和转移灶增生的前提。肿瘤栓塞术可以将某种固体或液体物质通过导管选择性注入肿瘤血管和给肿瘤供血的动脉，阻断给肿瘤的供血，抑制肿瘤生长。对不能手术切除的肿瘤，此种治疗方法可以使肿瘤体积缩小，并可减轻疼痛症状，达到延长生命和提高生存质量的目的。
[0005]用于治疗肿瘤的栓塞术主要有化疗栓塞术和超选择性动脉栓塞术。栓塞术通过以下作用方式达到治疗肿瘤的目的:①切断肿瘤营养供给，使瘤体“饿死”;②“饿死”的癌组织能激发机体免疫力，有可能清除远处的转移灶；③化疗栓塞术是将栓塞剂与化疗药物混合注入肿瘤供血靶动脉，既能阻断血供，又可缓慢释放化疗药物起到局部化疗作用，无全身化疗的不良反应。
[0006]栓塞术中使用的栓塞剂对栓塞术的成功与否起着很重要的作用，栓塞剂的开发和应用是其中至关重要的一环，国内外对其研宄较多，目前人们研宄了种类繁多的血管栓塞物质，以便适应不同部位、不同性质病变的需要。直至今日，在血管内治疗的领域，新的栓塞材料的开发和应用一直都在进行着。总的说来，一种理想的栓塞材料应该具备无毒、无抗原性、人体组织生物相容性较好，无致癌性和致畸性，可以迅速闭塞血管，且能按需要闭塞不同口径、不同流量的血管，经导管较好运送，可以控制闭塞时间的长短，一旦需要就可以经皮回收或使血管再通，同时具有价格便宜等优点。
[0007]市场上已有多个海藻酸钠微球血管栓塞剂，但产品存在粒径分布广、尺寸不可控等问题，粒径不均一的微球在临床使用过程中容易造成除靶组织或靶器官外其他组织或器官的栓塞，尤其是粒径微小的微球容易通过血液流向肺部，造成危及生命的肺部栓塞。
[0008]目前国内外还没有用微流控法生产粒径均一、尺寸可控海藻酸钠微球血管栓塞剂，也没有在微液滴形成位置完成原位固化反应的先例。
【发明内容】
[0009]为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法，该海藻酸钠微球血管栓塞剂的粒径均一、尺寸大小可定制。
[0010]为达到上述目的，本发明提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其包括以下步骤:
[0011](I)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相；
[0012](2)以海藻酸钠水溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置使三者接触进行反应，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂。
[0013]根据本发明的具体实施方案，所述海藻酸钠微球血管栓塞剂可以是储存在保存液中的微胶珠或微球，也可以是粉末状颗粒。将所得海藻酸钠微球血管栓塞剂洗涤后，放入烘箱干燥，密闭保存，得粉末状颗粒，称为干球。即该方法还可以包括:对所述海藻酸钠微球血管栓塞剂进行真空干燥(例如4°C真空干燥)，得到粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒。
[0014]在上述方法中，优选地，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、固化液入口管和微球收集管；
[0015]所述离散相通道位于所述连续相通道内部(优选地，所述离散相通道位于所述连续相通道的中心位置)，所述固化液入口管位于所述连续相通道与所述微球收集管的连接处，所述连续相通道与所述微球收集管相互连接。
[0016]在上述微流控装置中，离散相通道位于连续相通道内部，优选处于中间位置，离散相由离散相通道的末端输出，与连续相接触形成液滴，然后与固化液接触而固化，得到海藻酸钠微球血管栓塞剂，通过微球收集管输出。固化液入口设置于离散相通道和连续相通道的连接处，固化液入口可以设置多个，优选为两个。
[0017]在制备过程中，分别将离散相流体和连续相流体以各自恒定流量泵入各自的通道中，在离散相流体和连续相流体交汇处生成粒径均一、尺寸可控的液滴。离散相的流量控制为0.Ι-lOmL/h，固化液的流量控制为0.Ι-lOmL/h，连续相的流量控制为l_20mL/h，通过各自的通道由注射泵控制所述的流量即可。优选地，离散相的流量控制为0.2-8mL/h，固化液的流量控制为0.5-8mL/h，连续相的流量控制为2-20mL/h。
[0018]在上述方法中，优选地，所述乳化剂包括EM90、Span80和DC749等中的一种或几种的组合。
[0019]在上述方法中，优选地，所述溶剂包括石蜡油、大豆油、C12-18的烷烃和硅油等中的一种或几种的组合。
[0020]在上述方法中，优选地，所述海藻酸钠溶液的浓度为0.5-8wt %。
[0021]在上述方法中，优选地，所述氯化钙溶液的浓度为10_30wt%。
[0022]本发明还提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是由上述的方法制备的。
[0023]根据本发明的具体实施方案，优选地，该海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在储存液中的微球，称为湿球，其粒径为100-1000微米，尺寸偏差〈5%。该尺寸偏差可以根据显微拍摄的图片，利用生物医学影像分析软件Image-J计算而得。
[0024]对湿球进行干燥可以得到粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒，该所述粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒的粒径为40-850微米，尺寸偏差〈5%。
[0025]在使用本发明的海藻酸钠微球血管栓塞剂时要无菌操作:将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中储存液抽掉加等量生理盐水冲洗微球三遍，或将瓶中储存液抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗中，用50-60mL生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，加入适量或稀释后的造影剂混匀(使微球充分悬浮于造影剂中)。
[0026]如果海藻酸钠微球血管栓塞剂是粉末状颗粒，需先将保存在密闭容器中的干球溶于生理盐水中还原为湿球，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀(使微球充分悬浮于造影剂中)。
[0027]本发明的海藻酸钠微球使用的原材料是从天然植物褐藻中提取的一种天然多糖，由β-D-甘露糖和β-L-古罗糖组成，分子量介于5-10万之间，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠亲水性强，溶于水会形成粘稠的均匀的溶液，在钙离子(或其他二价金属盐离子)存在时会产生大分子链间交联固化，可根据需要加工成不同规格的固态微球。海藻酸钠具有极佳的生物相容性，在生物环境下，钙离子渐渐析出，微球以分子脱链的形式在6个月内无毒降解。海藻酸钠微球血管栓塞剂通过物理堵塞肿瘤或治疗部位的周围的小动脉血管，造成相应的血管闭锁，切断对该部位组织的营养和供血，导致其因缺血缺氧而萎缩和坏死；或者是通过减少靶器官的血供，为手术提供创造有利条件。将此种微球作为治疗肝癌或其他实体肿瘤的血管栓塞剂，可定位定向地对局部病灶组织释放，使病灶组织坏死，达到栓塞治疗的目的；或与化疗药物等合并使用(将药物置入微球中，以化学键合或物理吸附方式携带药物)以提高化疗药物的局部疗效，降低药物的毒副作用。
[0028]本发明所提供的海藻酸钠微球血管栓塞剂粒径均一、尺寸可控，可以在原位完成固化，极具开发前景。
【附图说明】
[0029]图1为微流控装置的结构示意图。
[0030]图2为实施例1固化得到的微球(湿球)的照片。
[0031]图3为实施例2固化得到的微球(干球)的照片。
【具体实施方式】
[0032]为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
[0033] 海藻酸钠水溶液制备:
[0034]称取1-5克海藻酸钠粉末加入99-95克蒸馏水，在55_60°C条件下搅拌4小时后均匀溶解为粘稠透明液体，经高温蒸汽灭菌(121°C，30分钟)，即得到浓度为l_5wt%的海藻酸钠水溶液。
[0035]实施例1
[0036]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0037]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为150微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为4%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0038]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.3mL/h和2mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以2mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0039]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球(如图2所示)；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径235微米，干燥后粒径140微米，尺寸偏差为4%。
[0040]实施例2
[0041]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0042]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为160微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为5%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0043]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.2mL/h和3mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将大豆油以4mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0044]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色固体；将白色固体通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色微球(如图3所示)。固化后微球粒径270微米，干燥后粒径190微米，尺寸偏差为4%。
[0045]实施例3
[0046]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0047]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为190微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为1%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0048]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.05mL/h和0.4mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将十二烷以6mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0049]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径480微米，干燥后粒径310微米，尺寸偏差为4%。
[0050]实施例4
[0051]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0052]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为190微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为2%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0053]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.8mL/h和1.5mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将十二烷以10mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0054]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径480微米，干燥后粒径300微米，尺寸偏差为4%。
[0055]实施例5
[0056]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0057]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为150微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为3%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0058]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.8mL/h和1.5mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以8mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0059]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径420微米，干燥后粒径290微米，尺寸偏差为4%。
[0060]实施例6
[0061]本实施例提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是通过以下步骤制备的:
[0062]选用如图1所示的微流控装置，其中，离散相通道的出口直径为120微米，连续相通道的宽度为1000微米；所采用的海藻酸钠水溶液浓度为4%，固化溶液为浓度10￥1:%的氯化钙水溶液；
[0063]分别将海藻酸钠水溶液和固化溶液以0.2mL/h和2mL/h的恒定流量泵入至离散相通道内，同时将石蜡油以2mL/h的恒定流量泵入连续相通道；液滴在离散相通道出口附近生成，同时固化形成微球；
[0064]收集微球，将其于25°C室温条件下静置30分钟以上得到白色固体；然后过滤，收集白色湿球；将湿球通过乙酸乙酯洗涤，然后再采用乙醇洗涤，真空4°C干燥后得到白色干球。固化后湿球粒径160微米，干燥后粒径100微米，尺寸偏差为4%。
【主权项】
1.一种海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其包括以下步骤: (1)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相； (2)以海藻酸钠溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置使三者接触进行反应，离散相的流量控制为0.Ι-lOmL/h，固化液的流量控制为0.Ι-lOmL/h，连续相的流量控制为l_20mL/h，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括: 对所述海藻酸钠微球血管栓塞剂进行真空干燥后得到白色微球，即为海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述微流控装置包括离散相通道、连续相通道、固化液入口管、微球收集管； 所述离散相通道位于所述连续相通道内部，所述固化液入口管位于所述连续相通道与所述微球收集管的连接处；所述连续相通道与所述微球收集管相互连接；优选地，所述离散相通道位于所述连续相通道的中心位置。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述乳化剂包括EM90、Span80和DC749中的一种或几种的组合。5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述溶剂包括石蜡油、大豆油、C12-18的烷烃和硅油中的一种或几种的组合。6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述海藻酸钠溶液的浓度为l_5wt%。7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述氯化钙溶液的浓度为10-30wt%。8.—种海藻酸钠微球血管栓塞剂，其是由权利要求1-7任一项所述的方法制备的。9.根据权利要求8所述的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其中，该海藻酸钠微球血管栓塞剂的粒径为100-1000微米，尺寸偏差〈5%。10.根据权利要求8所述的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其中，该海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒； 所述粉末状海藻酸钠微球血管栓塞剂颗粒的粒径为40-850微米，尺寸偏差〈5%。
【专利摘要】本发明提供了一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将乳化剂与溶剂混合，得到连续相；(2)以海藻酸钠溶液为离散相、以氯化钙溶液为固化液，将连续相、离散相、固化液通入微流控装置进行反应，制备得到所述海藻酸钠微球血管栓塞剂；离散相的流量控制为0.1-10mL/h，固化液的流量控制为0.1-10mL/h，连续相的流量控制为1-20mL/h。本发明还提供了一种上述方法制备的海藻酸钠微球血管栓塞剂。本发明所提供的海藻酸钠微球血管栓塞剂粒径均一、尺寸可控，可以在原位完成固化，极具开发前景。
【IPC分类】A61K9/16, A61P35/00, A61K33/14, A61K31/734
【公开号】CN104906049
【申请号】CN201510313796
【发明人】王立秋, 李艳, 王建梅, 许敏, 孔湉湉
【申请人】山东省科学院能源研究所
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月10日
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