一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法
一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]三磷酸胞苷二钠是核苷酸衍生物，在体内参与磷脂类合成代谢，其能够穿过血-脑脊液屏障，是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存活、延缓细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。目前，临床上的三磷酸胞苷二钠能够有效防止神经细胞损伤或缺血后的继发死亡，还可以稳定肝细胞膜，促进肝细胞损伤后修复，对于血管硬化引起的心肌和脑组织有营养、促进再生和修复作用，被广泛用于脑震荡及后遗症、脑出血后遗症、植物神经紊乱、神经官能症以及心功能不全、进行性心肌萎缩、肝炎等疾病的辅助治疗。
[0003]近年来，三磷酸胞苷二钠已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用三磷酸胞苷二钠最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用三磷酸胞苷二钠被制成三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。现有的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法包括:采用三磷酸胞苷二钠、辅料和注射用水，经冻干制成三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小，密封保存周期长。
[0004]但是，现有的制备方法不能控制产品中三磷酸胞苷二钠的均匀性，使产品在使用过程中结块或者溶解不彻底，从而使得到的产品存在复溶时间长的问题，不利于产品的临床应用。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。
[0006]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0007]a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ；
[0008]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0009]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。
[0010]优选的，步骤a)中所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比为1:(I ?5): (50 ?70)。
[0011]优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0012]优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为:
[0013]采用pH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。
[0014]优选的，所述pH调节剂包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。
[0015]优选的，步骤b)中所述过滤的过程具体为:
[0016]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；
[0017]所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4 μπι?0.5 μπι ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2 μ m?0.25 μ m0
[0018]优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45°C?-35°C，时间为Ih?3h。
[0019]优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30 0C?40 °C，时间为2h?5h。
[0020]优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为:
[0021]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0022]所述升温的速率为7°C /h?8°C /h。
[0023]优选的，所述步骤b)还包括:
[0024]将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为:
[0025]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。
[0026]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行PH值调节，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间在13秒以内。
【具体实施方式】
[0027]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0029]a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ；
[0030]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0031]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。
[0032]在本发明中，将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A。本发明首先将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合。在本发明中，所述三磷酸胞苷二钠为主药，本发明对所述三磷酸胞苷二钠的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。在本发明中，所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比优选为1: (I?5): (50?70)，更优选为1:2:60。
[0033]在本发明中，所述将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合的过程优选具体为:
[0034]将三磷酸胞苷二钠和赋形剂在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为35°C?45°C，更优选为40°C。
[0035]完成所述混合后，本发明将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液进行PH值调节。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为:
[0036]采用pH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH调节剂优选包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种，更优选为精氨酸。在本发明一个优选的实施例中，所述PH调节剂为质量浓度为10%的精氨酸溶液。在本发明中，采用pH调节剂优选将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，更优选为5.5?6.5，最优选为6.0。
[0037]得到所述混合溶液A后，本发明优选还包括:
[0038]将所述混合溶液A进行预处理。在本发明中，所述预处理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附热原及助滤作用。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为:
[0039]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。在本发明中，所述活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的0.1%。?1.0%。，更优选为0.6%。。在本发明中，所述混合的时间优选为1min?20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。
[0040]完成所述预处理后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8:(1?3)，优选为4:1。
[0041]在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为:
[0042]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4 μ m?0.5 μ m，更优选为0.45 μ m ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2 μ m?0.25 μ m，更优选为0.22 μ m。
[0043]完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对所述冷冻的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45°C?-35 °C，更优选为-40 °C ，；所述冷冻的时间优选为Ih?3h，更优选为2h。
[0044]完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液进行干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30°C?40°C，更优选为35°C ;所述干燥的时间优选为2h?5h，更优选为3.5h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为:
[0045]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为7V /h?8°C /h，更优选为7°C /h。
[0046]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行PH值调节，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间在13秒以内。
[0047]此外，本发明提供的制备方法提高产品质量的同时，能使产品的冻干周期缩短，生产能耗降低，提高了用药安全，适于工业化大批量生产。
[0048]为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的三磷酸胞苷二钠由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
[0049]实施例1
[0050]制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0051](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和40g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液调节pH至6 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0052](2)将上述混合溶液A与300g注射用水混合，依次经0.45 μ m微孔滤芯精滤及0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在_40°C条件下冷冻2h，然后控制升温速率为7°C /h升温至35°C后，干燥3.5h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状。
[0053]对本发明实施例1提供的制备方法得到的抗乙肝免疫核糖核酸冻干粉针剂的复溶时间进行检测，检测方法具体为:用注射器抽取5mL注射用水，注入装有0.5mg产品的药瓶内，记录产品完全溶解的时间即为复溶时间。测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的抗乙肝免疫核糖核酸冻干粉针剂的复溶时间为12秒。
[0054]实施例2
[0055]制备规格为40mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂500支:
[0056](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和20g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液调节pH至6.5 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0057](2)将上述混合溶液A与150g注射用水混合，依次经0.45 μπι微孔滤芯精滤及0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-45°C条件下冷冻2h，然后控制升温速率为8°C /h升温至40°C后，干燥5h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状。
[0058]按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为13秒。
[0059]实施例3
[0060]制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0061](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和10g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液pH至5 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0062](2)将上述混合溶液A与450g注射用水混合，依次经0.45 μ m微孔滤芯精滤及
0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在_40°C条件下冷冻3h，然后控制升温速率为7V /h升温至30°C后，干燥2h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。
[0063]按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为13秒。
[0064]对比例
[0065]采用现有技术提供的制备方法制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0066](I)将20g三磷酸胞苷二钠加入到1500g注射用水中溶解，再用枸橼酸调节pH至4.5后，加入活性炭搅拌吸附15min，过滤除炭，再用22 μπι滤器过滤，灌装。
[0067](2)将制品置于冻干机中，在_48°C条件下冷冻4h，然后控制升温速率为4°C /h升温至40°C后，干燥6h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。
[0068]按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为29秒。
[0069]所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
【主权项】
1.一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A; b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂； 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比为1: (I?5): (50?70)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为: 采用PH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述过滤的过程具体为: 将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤； 所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4 μπι?0.5 μπι;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2 μ m?0.25 μ m。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的温度为-45°C?-35°C，时间为Ih?3h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的温度为30°C?40°C，时间为2h?5ho9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为: 将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂； 所述升温的速率为7°C /h?8°C /h。10.根据权利要求1?9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括: 将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为: 将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。
【专利摘要】本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的杂质含量在0.41％以下。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/7068, A61K9/19, A61P25/00, A61P1/16, A61P9/00
【公开号】CN104906055
【申请号】CN201510366253
【发明人】李全学, 廖孝曙, 逯佩荣, 余泽勇, 刘志军, 荣超, 刘思川, 程志鹏, 万阳浴, 葛均友
【申请人】湖南科伦制药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]三磷酸胞苷二钠是核苷酸衍生物，在体内参与磷脂类合成代谢，其能够穿过血-脑脊液屏障，是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存活、延缓细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。目前，临床上的三磷酸胞苷二钠能够有效防止神经细胞损伤或缺血后的继发死亡，还可以稳定肝细胞膜，促进肝细胞损伤后修复，对于血管硬化引起的心肌和脑组织有营养、促进再生和修复作用，被广泛用于脑震荡及后遗症、脑出血后遗症、植物神经紊乱、神经官能症以及心功能不全、进行性心肌萎缩、肝炎等疾病的辅助治疗。
[0003]近年来，三磷酸胞苷二钠已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用三磷酸胞苷二钠最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用三磷酸胞苷二钠被制成三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。现有的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法包括:采用三磷酸胞苷二钠、辅料和注射用水，经冻干制成三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小，密封保存周期长。
[0004]但是，现有的制备方法不能控制产品中三磷酸胞苷二钠的均匀性，使产品在使用过程中结块或者溶解不彻底，从而使得到的产品存在复溶时间长的问题，不利于产品的临床应用。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。
[0006]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0007]a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ；
[0008]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0009]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。
[0010]优选的，步骤a)中所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比为1:(I ?5): (50 ?70)。
[0011]优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0012]优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为:
[0013]采用pH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。
[0014]优选的，所述pH调节剂包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。
[0015]优选的，步骤b)中所述过滤的过程具体为:
[0016]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；
[0017]所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4 μπι?0.5 μπι ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2 μ m?0.25 μ m0
[0018]优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45°C?-35°C，时间为Ih?3h。
[0019]优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30 0C?40 °C，时间为2h?5h。
[0020]优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为:
[0021]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0022]所述升温的速率为7°C /h?8°C /h。
[0023]优选的，所述步骤b)还包括:
[0024]将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为:
[0025]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。
[0026]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行PH值调节，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间在13秒以内。
【具体实施方式】
[0027]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0029]a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ；
[0030]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；
[0031]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。
[0032]在本发明中，将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A。本发明首先将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合。在本发明中，所述三磷酸胞苷二钠为主药，本发明对所述三磷酸胞苷二钠的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。在本发明中，所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比优选为1: (I?5): (50?70)，更优选为1:2:60。
[0033]在本发明中，所述将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合的过程优选具体为:
[0034]将三磷酸胞苷二钠和赋形剂在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为35°C?45°C，更优选为40°C。
[0035]完成所述混合后，本发明将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液进行PH值调节。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为:
[0036]采用pH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH调节剂优选包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种，更优选为精氨酸。在本发明一个优选的实施例中，所述PH调节剂为质量浓度为10%的精氨酸溶液。在本发明中，采用pH调节剂优选将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，更优选为5.5?6.5，最优选为6.0。
[0037]得到所述混合溶液A后，本发明优选还包括:
[0038]将所述混合溶液A进行预处理。在本发明中，所述预处理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附热原及助滤作用。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为:
[0039]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。在本发明中，所述活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的0.1%。?1.0%。，更优选为0.6%。。在本发明中，所述混合的时间优选为1min?20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。
[0040]完成所述预处理后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8:(1?3)，优选为4:1。
[0041]在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为:
[0042]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4 μ m?0.5 μ m，更优选为0.45 μ m ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2 μ m?0.25 μ m，更优选为0.22 μ m。
[0043]完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对所述冷冻的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45°C?-35 °C，更优选为-40 °C ，；所述冷冻的时间优选为Ih?3h，更优选为2h。
[0044]完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液进行干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30°C?40°C，更优选为35°C ;所述干燥的时间优选为2h?5h，更优选为3.5h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为:
[0045]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为7V /h?8°C /h，更优选为7°C /h。
[0046]本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行PH值调节，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中三磷酸胞苷二钠的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间在13秒以内。
[0047]此外，本发明提供的制备方法提高产品质量的同时，能使产品的冻干周期缩短，生产能耗降低，提高了用药安全，适于工业化大批量生产。
[0048]为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的三磷酸胞苷二钠由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
[0049]实施例1
[0050]制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0051](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和40g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液调节pH至6 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0052](2)将上述混合溶液A与300g注射用水混合，依次经0.45 μ m微孔滤芯精滤及0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在_40°C条件下冷冻2h，然后控制升温速率为7°C /h升温至35°C后，干燥3.5h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状。
[0053]对本发明实施例1提供的制备方法得到的抗乙肝免疫核糖核酸冻干粉针剂的复溶时间进行检测，检测方法具体为:用注射器抽取5mL注射用水，注入装有0.5mg产品的药瓶内，记录产品完全溶解的时间即为复溶时间。测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的抗乙肝免疫核糖核酸冻干粉针剂的复溶时间为12秒。
[0054]实施例2
[0055]制备规格为40mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂500支:
[0056](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和20g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液调节pH至6.5 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0057](2)将上述混合溶液A与150g注射用水混合，依次经0.45 μπι微孔滤芯精滤及0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-45°C条件下冷冻2h，然后控制升温速率为8°C /h升温至40°C后，干燥5h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状。
[0058]按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为13秒。
[0059]实施例3
[0060]制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0061](I)首先将20g三磷酸胞苷二钠和10g甘露醇加入到1200g注射用水，在40°C条件下搅拌，得到三磷酸胞苷二钠和甘露醇的混合溶液；再用质量浓度为10%的精氨酸溶液pH至5 ;然后加入0.75g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。
[0062](2)将上述混合溶液A与450g注射用水混合，依次经0.45 μ m微孔滤芯精滤及
0.22 μπι微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在_40°C条件下冷冻3h，然后控制升温速率为7V /h升温至30°C后，干燥2h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。
[0063]按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为13秒。
[0064]对比例
[0065]采用现有技术提供的制备方法制备规格为20mg/支的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂1000支:
[0066](I)将20g三磷酸胞苷二钠加入到1500g注射用水中溶解，再用枸橼酸调节pH至4.5后，加入活性炭搅拌吸附15min，过滤除炭，再用22 μπι滤器过滤，灌装。
[0067](2)将制品置于冻干机中，在_48°C条件下冷冻4h，然后控制升温速率为4°C /h升温至40°C后，干燥6h，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂。
[0068]按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为29秒。
[0069]所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
【主权项】
1.一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A; b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂； 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8: (I?3)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的质量比为1: (I?5): (50?70)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为: 采用PH调节剂将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至5.0?7.0，得到混合溶液A。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括精氨酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述过滤的过程具体为: 将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤； 所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4 μπι?0.5 μπι;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2 μ m?0.25 μ m。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的温度为-45°C?-35°C，时间为Ih?3h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的温度为30°C?40°C，时间为2h?5ho9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为: 将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂； 所述升温的速率为7°C /h?8°C /h。10.根据权利要求1?9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括: 将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为: 将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。
【专利摘要】本发明提供了一种三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将三磷酸胞苷二钠、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的杂质含量在0.41％以下。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/7068, A61K9/19, A61P25/00, A61P1/16, A61P9/00
【公开号】CN104906055
【申请号】CN201510366253
【发明人】李全学, 廖孝曙, 逯佩荣, 余泽勇, 刘志军, 荣超, 刘思川, 程志鹏, 万阳浴, 葛均友
【申请人】湖南科伦制药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
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