法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法及其产品的制作方法
法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法及其产品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，还涉及 由该方法制得的产品。
【背景技术】
[0002] 消化性溃疡是消化系统的多发疾病，虽然在不同国家、不同地区的发病率存在差 异，但它仍是世界性、全球性的常见疾病，人群中患病率高达5%~10%。约每10个人中就 有1人患过消化性溃疡。消化性溃疡的发病机制，除了胃酸和Hp之外，还有其它一些因素 对胃及十二指肠黏膜屏障造成损伤。目前临床上主要用于治疗消化性溃疡的药物有质子泵 抑制剂，胃黏膜膜保护剂和H2受体拮抗剂。
[0003] 碳酸钙和氢氧化镁可快速中和胃酸、缓解酸相关症状，但维持时间较短，仅1~ 2h，需反复服药，因此容易发生碱中毒、高钙高镁血症等，故其应用受到限制。法莫替丁是第 3代H2受体拮抗剂，具有对H2受体亲合力高的特点，抑制胃酸分泌作用比西米替丁、雷尼替 丁分别强20倍、715倍，在临床上用于预防应激性溃疡，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及上消 化道出血，对胃食管反流病也有一定的疗效。有研宄表明：法莫替丁是目前治疗功能性消化 不良最有效的药物，虽然法莫替丁起效时间比较久，一般于Ih后显效，但维持药效时间可 达8~12h。法莫替丁钙镁咀嚼片是由法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁组成的复方制剂，法莫 替丁是抑酸药，而碳酸钙和氢氧化镁是作用较强的抗酸药，3种药合用具有抑制胃酸分泌和 快速中和胃酸的双重效果。
[0004] 法莫替丁在储存过程中容易被降解，特别是遇到一些本身具有酸性或碱性物质组 成的复方中，比如法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁组成的复方制剂。法莫替丁及其主要杂质 的结构如图1所示。有文献报道：法莫替丁与氢氧化镁为不相容的药物，两者直接接触后， 加速了法莫替丁的降解，并且相互干扰增加了有关物质，因此在复方制剂中，两者必须隔 离。目前，国内外已有许多关于法莫替丁钙镁咀嚼片的相关报道。有文献报道：首先将法 莫替丁制备成包合物，其次，将法莫替丁包合物与部分碳酸钙制粒，再次，剩余碳酸钙与氢 氧化镁制粒，最后，将两种颗粒混合后压片。也有相关专利报道，将法莫替丁制成小片后，再 将碳酸钙和氢氧化镁的混合颗粒包裹在法莫替丁小片表面进行压片。另有专利报道，先将 法莫替丁单独制粒，接着与碳酸钙和氢氧化镁的混合颗粒进行混合后压片。此外有专利报 道：先将法莫替丁与部分辅料混合，碳酸钙与氢氧化镁以及部分辅料混合，接着将两种混合 后的辅料进行混合。本文将法莫替丁制成微丸后，先包裹一层隔离衣，再包一层弹性衣，最 后将法莫替丁包衣微丸与氢氧化镁和碳酸钙的混合颗粒混合后进行压片。
[0005] 微丸型片剂属于多单元型片剂的一种，与传统的片剂相比，具有其独特的优点，一 是微丸能增加药物与胃肠道接触面积，提高药物生物利用度，保证了药物具有良好的体内 吸收重现性和良好的体外释药行为重现性；另外，个别单元的制备缺陷不至于对整个制剂 单元药效的发挥产生严重影响。微丸片最突出的优点是可根据用药差异实现剂量的分割调 整，可实现组合释药或更灵活的给药方案。因此，微丸片必将具有广阔的临床应用前景。但 是微丸型片剂在制备过程中也有一定的技术难题，比如微丸粒径、衣膜材料、微丸与填充辅 料的比例和压片等因素是影响微丸在压片过程中是否被压破的关键。微丸型片剂制备工艺 的诸多难题在一定程度上限制了此类制剂的广泛开发应用，所以急需一种微丸性片剂的制 备方法，在压片过程微丸不被压破。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法， 其制备方法简单，能够保证组合物中法莫替丁稳定；本发明的目的之二在于提供由上述方 法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] 1、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成粒径为40~60目的法莫替 丁微丸，然后将法莫替丁微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸；
[0010] (2)将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化 镁颗粒；
[0011] (3)将步骤（1)所得法莫替丁包衣微丸与步骤（2)所得碳酸钙和氢氧化镁颗粒与 药学上可接受的辅料混匀，压片，即得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法。
[0012] 优选的，所述包衣是在所述法莫替丁微丸表面包裹隔离衣层或/和弹性膜衣层。
[0013] 优选的，所述包衣的方法是先将法莫替丁微丸置包衣机内，预热，然后包裹隔离衣 层至法莫替丁微丸重量增加10 %~40 %停止包衣，再包裹弹性膜衣层至法莫替丁微丸重 量增加20 %~70 %停止包衣，得法莫替丁包衣微丸。
[0014] 优选的，所述隔离衣层含羟丙甲纤维素（HPMCe15),也可以为药学上上常用的隔 离衣层材料，如羟丙基纤维素（HPCE)，或是羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的混合物；所 述弹性膜衣层含聚乙烯醇聚乙二醇共聚物（kollicoatIR)，也可以为药剂学上常用的 其他弹性衣层材料，如：聚乙烯醇、黄原胶、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物 (EUDRAGITNE30D)。
[0015] 更优选的，所述隔离衣层和弹性膜衣层还含有滑石粉、聚乙二醇、乙醇、水中的一 种或多种。
[0016] 更优选的，隔离衣膜材与法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸69. 23份， HPMCe15或羟丙纤维素6. 923~27. 69份。
[0017] 弹性衣层材料与法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸96. 92份和 kollicoatIR15. 50 ~54. 26 份；或法莫替丁微丸 96. 92 份，EUDRAGITNE30D15. 50 ~ 54. 26份；或法莫替丁微丸96. 92份，聚乙烯醇15. 50~54. 26份和黄原胶0. 5~5份。
[0018] 优选的，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、润湿剂、抗粘剂、粘合剂、色素或矫 味剂中的一种或多种。
[0019] 更优选的，所述润湿剂为水或乙醇溶液；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化 淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或木糖醇中的一种或多种；所述抗粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和 羟丙基纤维素中的一种或多种；所述色素为红氧化铁；所述矫味剂为甘露醇、蔗糖、甜菊甙 或薄荷脑中的一种或多种。
[0020] 更优选的，步骤（1)中，所述法莫替丁微丸的制备方法如下：
[0021] a.起母阶段：将处方量的法莫替丁与填充剂混合均匀，预热后喷入粘合剂至法莫 替丁被包裹成粒径为60~80目的法莫替丁小丸，过筛，备用；
[0022] b.微丸长大阶段：将步骤a制得的法莫替丁小丸喷入含填充剂的粘合剂，制成粒 径为40~60目的微丸，干燥即可；
[0023] 或按如下方法制备：将空白丸芯置于流化床内，然后将法莫替丁与填充剂、矫味剂 和粘合剂混合后喷砂至空白微丸上，制成粒径为40~60目的微丸，干燥即可。
[0024] 上述方法中，法莫替丁和各辅料按重量份计如下：
[0025] (1)起母阶段
[0026] 法莫替丁 10份，蔗糖5份~30份，微晶纤维素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0027] 或法莫替丁 10份，淀粉5份~30份，微晶纤维素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0028] (2)微丸长大阶段
[0029] 法莫替丁小丸41份，蔗糖8份~16份，微晶纤维素10~30份，HPMCe15I~4份；
[0030] 或法莫替丁起母小丸41份，乳糖8份~16份，微晶纤维素10~30份，HPMCe15I~ 4份。
[0031] 更优选的，将碳酸钙和氢氧化镁与矫味剂和填充剂混合均匀，然后置于湿法制粒 机内，并加入粘合剂使混合物形成粒径为20目的颗粒，干燥即得。
[0032] 所述含碳酸钙和氢氧化镁的各组分按重量份计如下：碳酸钙800份，氢氧化镁165 份，蔗糖130~250份，甘露醇280~520份，HPMCE157~13份。
[0033] 2、由所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀 嚼片的制备方法。
[0034] 本发明的有益效果在于：本发明公开了法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法的 制备方法，通过将法莫替丁制备成一定粒径的微丸，然后用隔离性好和延展性良好的包衣 材料对其包衣，保证法莫替丁与氢氧化镁隔离，并且在压片过程中不被压破；再与碳酸钙和 氢氧化镁颗粒混合，最后将法莫替丁包衣微丸与碳酸钙和氢氧化镁的颗粒以及其他药用辅 料混合压片，制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片稳定性和均匀度均好，可以长期保存，有效 地解决了法莫替丁钙镁制剂稳定性差和含量均匀度差的问题。
【附图说明】
[003 5] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
[0036] 图1为法莫替丁及主要杂志结构图（a.法莫替丁；b.杂质C(相对保留时间0. 7); c.杂质D(相对保留时间1. 2))。
[0037] 图2为法莫替丁包衣微丸的显微镜图。
[0038] 图3为法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的剖面图。
[0039] 图4为法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片碾碎后的包衣微丸。
【具体实施方式】
[0040] 下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体 条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0041] 为了制得稳定性好的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，首先探宄法莫替丁与原辅料的 相容性情况，将法莫替丁与用量较大的辅料（如微晶纤维素、蔗糖等），按主药：辅料=1 :5 比例混合；将法莫替丁与用量较小的辅料（如滑石粉、硬脂酸镁），按主药：辅料=20 :1比 例混合；然后在高温（60°C)、光照（4500LX±500LX)、高湿（湿度为92. 5% )条件下放置10 天，分别于0天、第10天取样检测有关物质的变化情况，结果如表1-2所示。
[0042] 表1、法莫替丁与辅料0天相容性实验结果
[0043]
[0044] 表2、法莫替丁与辅料的相容性10天实验结果
[0045]
[0047] 由上述结果可以看出：法莫替丁与氢氧化镁直接接触后，在高温、高湿、光照等条 件下，有关物质明显上升；法莫替丁与弹性包衣材料kollicoatIR、聚乙烯醇直接接触后， 高温条件下，有关物质明显上升；法莫替丁与氧化铁红、硬脂酸镁等辅料混合后，有关物质 也出现明显上升的情况。表明法莫替丁与氢氧化镁、弹性包衣材料kollicoatIR、氧化铁 红、硬脂酸镁等原辅料存在明显相容性问题，不适宜直接接触。
[0048] 根据前期实验结果制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，具体实施例如下：
[0049] 实施例1、法莫替丁微丸的制备
[0050] 方法 1
[0051] 制备法莫替丁微丸的方法，包括如下步骤：
[0052] 1、起母阶段
[0053] (1)称取微晶纤维素200g、蔗糖100g、法莫替丁100g和羟丙甲基纤维素 (HPMCe15) 13. 3g；
[0054] (2)将羟丙甲基纤维素溶于水，制成质量分数为5%的HPMCe15水溶液267g;
[0055] (3)将法莫替丁、蔗糖和微晶纤维素混合均匀，置于流化床侧喷锅内，用质量分 数为5 %的HPMCe15水溶液喷浆包衣进行造丸，喷浆造丸参数：包衣液供液速度为12-20r/ min;喷雾压力为0? 16mpa;物料温度为35-40°C;转盘速度为200-700r/min，风机频率为 18-20HZ;待辅料被包裹成60-80目的小丸，停止包衣，得法莫替丁小丸，获得的法莫替丁小 丸总重量为413. 3g。
[0056] 2、微丸长大阶段
[0057] (1)称取起母阶段法莫替丁小丸413. 3g、蔗糖86.lg、微晶纤维素172. 2g和羟丙甲 基纤维素（HPMCe15) 20. 7g;
[0058] (2)将羟丙甲基纤维素溶于水，制成3%HPMCe15水溶液688. 8g，然后将微晶纤维 素、蔗糖溶解在3%HPMCe15水溶液中，制备混悬液；
[0059] (3)制得的法莫替丁小丸移至流化床侧喷锅内，用上述混悬液喷浆包衣进行法莫 替丁微丸包衣；喷浆造丸参数：包衣液供液速度为6-15r/min;喷雾压力为0. 2Mpa;物料温 度为37-40°C;转盘速度为500-800r/min;风机频率为25HZ;待粒径达到40-60目，水分含 量小于或等于3%，停止包衣，得法莫替丁微丸，获得的法莫替丁微丸的总重量为692. 3g。
[0060] 方法 2
[0061] 制备法莫替丁微丸的方法，包括如下步骤：
[0062] 1、起母阶段
[0063] (1)称取微晶纤维素400g、淀粉50g、法莫替丁100g和羟丙甲基纤维素 (HPMCe15) 15g；
[0064] (2)将HPMCe15溶于乙醇，制成质量分数为5 %的HPMCE15乙醇溶液300g;
[0065] (3)将法莫替丁、淀粉和微晶纤维素混合均匀，置于流化床侧喷锅内，用质量分数 为5 %的HPMCe15乙醇溶液喷浆包衣进行造丸，待辅料被包裹成60-80目的小丸，停止包衣， 得法莫替丁小丸，获得的法莫替丁小丸的总重量为565g。
[0066] 2、微丸长大阶段
[0067] (1)称取起母阶段法莫替丁小丸565g、乳糖86.lg、微晶纤维素172. 2g和羟丙甲基 纤维素（HPMCe15) 20. 7g;
[0068] (2)将HPMCe15溶于水，制成质量分数为3 %的HPMCE15水溶液688. 8g，然后将微晶 纤维素、蔗糖溶解在质量分数为3%的HPMCe15水溶液中，制备混悬液；
[0069] (3)将60-80目之间的法莫替丁小丸413. 3g移至流化床侧喷锅内，用上述混悬液 喷浆包衣进行法莫替丁微丸包衣；喷浆造丸参数：包衣液供液速度为6-15r/min;喷雾压力 为0. 2mpa;物料温度为37-40°C;转盘速度为500-800r/min;风机频率为25HZ，待粒径达到 40-60目，且水分含量小于或等于3%，停止包衣，得法莫替丁微丸。
[0070]本实施例中，法莫替丁微丸还可以采用如下方法制备，具体步骤为：将空白丸芯置 于流化床内，然后将混合后的法莫替丁、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和5%聚乙烯吡咯烷 酮-K30溶液通过粉料上药或溶入粘合剂上药喷到空白微丸上，制成粒径为40-60目的微 丸，然后在35~50°C干燥3小时，备用。
[0071] 也可以采用下述方法制备，具体步骤为：将法莫替丁、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维 素和5%聚乙烯吡咯烷酮-K30溶液混合后制成软材，然后将软材通过挤出滚圆机制成粒径 为40-60目的微丸，再在35~50°C干燥3小时，备用。
[0072] 实施例2、法莫替丁微丸包衣
[0073] 方法 1
[0074] 法莫替丁包衣微丸包衣的方法，具体步骤如下：
[0075] 1、微丸包隔离衣层
[0076] (1)隔离衣包衣液的制备
[0077] 称取HPMC-E15 276. 9g溶于适量水中，制成质量分数为3 %的HPMCe15水溶液 9230g，备用；
[0078] (2)微丸包隔离衣
[0079] 将40-60目法莫替丁微丸692.3g放至流化床底喷锅中，用质量分数为3%的 HPMCe15水溶液进行包隔离衣，包衣液用完后停止包衣，包衣后法莫替丁包衣微丸总重量为 969. 2g〇
[0080] 2、微丸包弹性衣层
[0081] (1)称取处方量kollicoatIR193.8g、滑石粉（Talc)48.5g，将两者混合均匀，称 取2786. 5g水，加入到上述混合物中，搅拌成8%kollicoatIR混悬液，过80目筛，备用。
[0082] (2)称取包有隔离衣的法莫替丁微丸969. 2g，用8%kollicoatIR包衣混悬液进 行包衣，当包衣液用完后停止包衣，包衣后法莫替丁包衣微丸为1211. 5g。
[0083] 方法 2
[0084] 法莫替丁微丸包衣的方法，具体步骤如下：
[0085] 1、微丸包隔离衣层
[0086](1)隔离衣包衣液的制备
[0087] 称取HPMC-E15 276. 9g溶于适量水中，制成质量分数为3 %HPMC-E15水溶液 9230g，备用；
[0088] (2)微丸包隔离衣
[0089] 将40-60目法莫替丁微丸692. 3g放至流化床底喷锅中，用3%HPMC-E15水溶液进 行包隔离衣，包衣液用完后停止包衣。
[0090] 2、微丸包弹性衣层
[0091] (1)称取EudragitNE30D234g、滑石粉70g，二甲基硅油 0? 17g，水258g，将滑石粉 加入水中，用匀浆机匀化。临用前将此混悬液倒入EudragitNE30D，搅拌混合均匀，即得；
[0092] (2)称取法莫替丁微丸969. 2g，用8%kollicoatIR包衣混悬液进行包衣，当包 衣，包衣液用完后停止包衣，制得的法莫替丁包衣微丸的总重量为1109. 2g。
[0093] 法莫替丁包衣微丸的显微镜图如图2所示。
[0094] 实施例3、碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备
[0095] 制备碳酸钙和氢氧化镁颗粒的方法，具体步骤如下：
[0096] (1)取碳酸^SOOOg，氢氧化镁1650g，甘露醇4000g，鹿糖300g，轻丙基甲基纤维素 108. 6g;< br>[0097] (2)将羟丙甲基纤维素溶于适量水，制成3%羟丙甲基纤维素水溶液3620g;
[0098] (3)将碳酸钙、氢氧化镁、甘露醇和蔗糖混合均匀后，置高效湿法制粒机内，然后加 入3%羟丙基甲基纤维素水溶液制粒，使碳酸钙和氢氧化镁形成粒径为20目的颗粒，再在 温度为40-60°C条件下干燥0. 5小时，得碳酸钙和氢氧化镁颗粒，制得的碳酸钙和氢氧化镁 颗粒总重量为14058. 6g。
[0099] 实施例4、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备（1万片用量）
[0100] 方法 1
[0101] 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，具体步骤如下：
[0102] (1)称取法莫替丁包衣微丸1211. 5g，碳酸钙与氢氧化镁颗粒14058. 6g，氧化铁红 20g，薄荷脑30g和硬脂酸镁360g;
[0103] (2)将法莫替丁包衣微丸、碳酸钙与氢氧化镁颗粒、氧化铁红，薄荷脑和硬脂酸镁 用等量递增法混合均匀，置压片机中压片，得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，获得的法莫替丁 钙镁微丸型咀嚼片总重量为15680.lg。
[0104] 方法 2
[0105] 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，具体步骤如下：
[0106] 制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的剖面图如图3所示，由图3可知，压片后法莫替 丁微丸形状完整，表明在压制过程中微丸结构未碎裂。然后将法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片 碾碎，然后观察法莫替丁微丸形状，结构如图4所示。由图4可知，本发明制得的法莫替丁 钙镁微丸型咀嚼片碾碎后微丸结构完整，表明法莫替丁包衣微丸结构稳定。
[0107] 实验例5、普通方法制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的方法
[0108] 常规方法制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，包括如下步骤：
[0109] (1)处方
[0110] 法莫替丁l〇g，碳酸钙800g、氢氧化镁165g、预胶化淀粉200g、微晶纤维素150g、羟 丙甲纤维素6g、薄荷脑3g，红氧化铁2g，甜菊甙3g，硬脂酸镁20g。
[0111] (2)工艺
[0112] 将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：
[0113]a.将处方量的羟丙甲纤维素配制成5%的乙醇溶液备用；
[0114]b.将处方量的法莫替丁、预胶化淀粉混合均匀，用羟丙甲纤维素溶液制粒，过20 目筛整粒，于40-60°C干燥，得法莫替丁颗粒；
[0115] c.将处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素溶液制粒， 过20目筛整粒，于40-60°C干燥，得碳酸钙、氢氧化镁颗粒；
[0116] d.将法莫替丁颗粒和碳酸钙、氢氧化镁颗粒、薄荷脑，红氧化铁，甜菊甙，硬脂酸镁 混合15分钟，压片即得传统方法制备的法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0117] 实验例6、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定性和均匀性考察
[0118] 将本发明制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片测定其稳定性，并与普通方法制得咀 嚼片进行对比，结果如表1所示。
[0119] 表1、本发明方法制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定性
[0120]
[0122] 以上实验表明：采用法莫替丁微丸包衣技术制备的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片和 常规方法制备的咀嚼片相比较，由本发明的方法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定 性更好，在6个月后制酸能力无显著变化，主药成分法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁无显著变 化，杂质含量也无明显增多。而常规方法制备的咀嚼片有关物质明显升高，已不合格。
[0123] 分析原因：本品处方中的法莫替丁化学性质不稳定，在制备和贮存过程中的容易 产生降解产物。法莫替丁制备成为微丸包衣后，首先避免了法莫替丁与有相容性物料的接 触，其次法莫替丁通过防潮包衣，对自身形成保护，避免留样期间水汽对法莫替丁有关物质 的影响。而常规制备方法中，法莫替丁与氢氧化镁等有相容性物料直接混合，故有关物质超 标许多D
[0124] 考察本发明制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的均匀度，结果如表2所示。
[0125] 表2、本发明方法所制备的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片含量均匀度
[0126]
[0127] 结果显示，本发明所制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片含量均匀度在90% -110% 之间，A+l. 80*S= 8. 60彡15符合规定。
[0128] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成法莫替丁微丸，然后将法莫替丁 微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸； (2) 将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化镁颗 粒； (3) 将步骤（1)所得法莫替丁包衣微丸与步骤（2)所得碳酸钙和氢氧化镁颗粒与药学 上可接受的辅料混匀，压片，即得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。2. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述包 衣是在所述法莫替丁微丸表面先包裹隔离衣层，然后再包裹弹性膜衣层。3. 根据权利要求2所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述包 衣的方法是先将法莫替丁微丸置包衣机内，预热，然后包裹隔离衣层至法莫替丁微丸重量 增加10%~40%停止包衣，再包裹弹性膜衣层至法莫替丁微丸重量增加20 %~70%停止 包衣，得法莫替丁包衣微丸。4. 根据权利要求2或3所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所 述隔离衣层含羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种；所述弹性膜衣层含聚乙烯 醇、黄原胶、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物中的 一种或多种。5. 根据权利要求4所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述隔 离衣层和弹性膜衣层还含有滑石粉、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述药 学上可接受的辅料包括填充剂、润湿剂、抗粘剂、粘合剂、色素或矫味剂中的一种或多种。7. 根据权利要求6所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述润 湿剂为水或乙醇溶液；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或 木糖醇中的一种或多种；所述抗粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的 一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多 种；所述色素为红氧化铁；所述矫味剂为甘露醇、蔗糖、甜菊甙或薄荷脑中的一种或多种。8. 根据权利要求6或7所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中，所述法莫替丁微丸的制备方法如下： a. 起母阶段：将处方量的法莫替丁与填充剂混合均匀，预热后喷入粘合剂至法莫替丁 被包裹成粒径为60~80目的法莫替丁小丸，过筛，备用； b. 微丸长大阶段：将步骤a制得的法莫替丁小丸喷入含填充剂的粘合剂，制成粒径为 40~60目的微丸，干燥即可； 或按如下方法制备：将空白丸芯置于流化床内，然后将法莫替丁与填充剂、矫味剂和粘 合剂混合后喷砂至空白微丸上，制成粒径为40~60目的微丸，干燥即可。9. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：将碳酸 钙和氢氧化镁与矫味剂和填充剂混合均匀，然后置于湿法制粒机内，并加入粘合剂使混合 物形成粒径为20目的颗粒，干燥即得。10. 由权利要求1~9任一项所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法制得的法莫 替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法。
【专利摘要】本发明公开了法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法及其产品，其制备方法为是将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成法莫替丁微丸，然后将法莫替丁微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸；再将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；最后法莫替丁包衣微丸与碳酸钙和氢氧化镁颗粒与药学上可接受的辅料混匀，压片，得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片稳定性好，适合长期储存，该方法较好地解决了法莫替丁与氢氧化镁相容性的问题，同时解决了微丸压片破裂的问题，工艺简单，重现性好，适合工业化生产法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。
【IPC分类】A61K33/10, A61K33/08, A61P1/04, A61K9/20, A61K31/426
【公开号】CN104906057
【申请号】CN201510288657
【发明人】蒲道俊, 徐洁, 周成林, 冯洋洋, 余春梅, 向俭, 罗宏, 林美龄, 陈家香
【申请人】西南药业股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月29日
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，还涉及 由该方法制得的产品。
【背景技术】
[0002] 消化性溃疡是消化系统的多发疾病，虽然在不同国家、不同地区的发病率存在差 异，但它仍是世界性、全球性的常见疾病，人群中患病率高达5%~10%。约每10个人中就 有1人患过消化性溃疡。消化性溃疡的发病机制，除了胃酸和Hp之外，还有其它一些因素 对胃及十二指肠黏膜屏障造成损伤。目前临床上主要用于治疗消化性溃疡的药物有质子泵 抑制剂，胃黏膜膜保护剂和H2受体拮抗剂。
[0003] 碳酸钙和氢氧化镁可快速中和胃酸、缓解酸相关症状，但维持时间较短，仅1~ 2h，需反复服药，因此容易发生碱中毒、高钙高镁血症等，故其应用受到限制。法莫替丁是第 3代H2受体拮抗剂，具有对H2受体亲合力高的特点，抑制胃酸分泌作用比西米替丁、雷尼替 丁分别强20倍、715倍，在临床上用于预防应激性溃疡，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及上消 化道出血，对胃食管反流病也有一定的疗效。有研宄表明：法莫替丁是目前治疗功能性消化 不良最有效的药物，虽然法莫替丁起效时间比较久，一般于Ih后显效，但维持药效时间可 达8~12h。法莫替丁钙镁咀嚼片是由法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁组成的复方制剂，法莫 替丁是抑酸药，而碳酸钙和氢氧化镁是作用较强的抗酸药，3种药合用具有抑制胃酸分泌和 快速中和胃酸的双重效果。
[0004] 法莫替丁在储存过程中容易被降解，特别是遇到一些本身具有酸性或碱性物质组 成的复方中，比如法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁组成的复方制剂。法莫替丁及其主要杂质 的结构如图1所示。有文献报道：法莫替丁与氢氧化镁为不相容的药物，两者直接接触后， 加速了法莫替丁的降解，并且相互干扰增加了有关物质，因此在复方制剂中，两者必须隔 离。目前，国内外已有许多关于法莫替丁钙镁咀嚼片的相关报道。有文献报道：首先将法 莫替丁制备成包合物，其次，将法莫替丁包合物与部分碳酸钙制粒，再次，剩余碳酸钙与氢 氧化镁制粒，最后，将两种颗粒混合后压片。也有相关专利报道，将法莫替丁制成小片后，再 将碳酸钙和氢氧化镁的混合颗粒包裹在法莫替丁小片表面进行压片。另有专利报道，先将 法莫替丁单独制粒，接着与碳酸钙和氢氧化镁的混合颗粒进行混合后压片。此外有专利报 道：先将法莫替丁与部分辅料混合，碳酸钙与氢氧化镁以及部分辅料混合，接着将两种混合 后的辅料进行混合。本文将法莫替丁制成微丸后，先包裹一层隔离衣，再包一层弹性衣，最 后将法莫替丁包衣微丸与氢氧化镁和碳酸钙的混合颗粒混合后进行压片。
[0005] 微丸型片剂属于多单元型片剂的一种，与传统的片剂相比，具有其独特的优点，一 是微丸能增加药物与胃肠道接触面积，提高药物生物利用度，保证了药物具有良好的体内 吸收重现性和良好的体外释药行为重现性；另外，个别单元的制备缺陷不至于对整个制剂 单元药效的发挥产生严重影响。微丸片最突出的优点是可根据用药差异实现剂量的分割调 整，可实现组合释药或更灵活的给药方案。因此，微丸片必将具有广阔的临床应用前景。但 是微丸型片剂在制备过程中也有一定的技术难题，比如微丸粒径、衣膜材料、微丸与填充辅 料的比例和压片等因素是影响微丸在压片过程中是否被压破的关键。微丸型片剂制备工艺 的诸多难题在一定程度上限制了此类制剂的广泛开发应用，所以急需一种微丸性片剂的制 备方法，在压片过程微丸不被压破。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法， 其制备方法简单，能够保证组合物中法莫替丁稳定；本发明的目的之二在于提供由上述方 法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] 1、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成粒径为40~60目的法莫替 丁微丸，然后将法莫替丁微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸；
[0010] (2)将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化 镁颗粒；
[0011] (3)将步骤（1)所得法莫替丁包衣微丸与步骤（2)所得碳酸钙和氢氧化镁颗粒与 药学上可接受的辅料混匀，压片，即得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法。
[0012] 优选的，所述包衣是在所述法莫替丁微丸表面包裹隔离衣层或/和弹性膜衣层。
[0013] 优选的，所述包衣的方法是先将法莫替丁微丸置包衣机内，预热，然后包裹隔离衣 层至法莫替丁微丸重量增加10 %~40 %停止包衣，再包裹弹性膜衣层至法莫替丁微丸重 量增加20 %~70 %停止包衣，得法莫替丁包衣微丸。
[0014] 优选的，所述隔离衣层含羟丙甲纤维素（HPMCe15),也可以为药学上上常用的隔 离衣层材料，如羟丙基纤维素（HPCE)，或是羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素的混合物；所 述弹性膜衣层含聚乙烯醇聚乙二醇共聚物（kollicoatIR)，也可以为药剂学上常用的 其他弹性衣层材料，如：聚乙烯醇、黄原胶、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物 (EUDRAGITNE30D)。
[0015] 更优选的，所述隔离衣层和弹性膜衣层还含有滑石粉、聚乙二醇、乙醇、水中的一 种或多种。
[0016] 更优选的，隔离衣膜材与法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸69. 23份， HPMCe15或羟丙纤维素6. 923~27. 69份。
[0017] 弹性衣层材料与法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸96. 92份和 kollicoatIR15. 50 ~54. 26 份；或法莫替丁微丸 96. 92 份，EUDRAGITNE30D15. 50 ~ 54. 26份；或法莫替丁微丸96. 92份，聚乙烯醇15. 50~54. 26份和黄原胶0. 5~5份。
[0018] 优选的，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、润湿剂、抗粘剂、粘合剂、色素或矫 味剂中的一种或多种。
[0019] 更优选的，所述润湿剂为水或乙醇溶液；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化 淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或木糖醇中的一种或多种；所述抗粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和 羟丙基纤维素中的一种或多种；所述色素为红氧化铁；所述矫味剂为甘露醇、蔗糖、甜菊甙 或薄荷脑中的一种或多种。
[0020] 更优选的，步骤（1)中，所述法莫替丁微丸的制备方法如下：
[0021] a.起母阶段：将处方量的法莫替丁与填充剂混合均匀，预热后喷入粘合剂至法莫 替丁被包裹成粒径为60~80目的法莫替丁小丸，过筛，备用；
[0022] b.微丸长大阶段：将步骤a制得的法莫替丁小丸喷入含填充剂的粘合剂，制成粒 径为40~60目的微丸，干燥即可；
[0023] 或按如下方法制备：将空白丸芯置于流化床内，然后将法莫替丁与填充剂、矫味剂 和粘合剂混合后喷砂至空白微丸上，制成粒径为40~60目的微丸，干燥即可。
[0024] 上述方法中，法莫替丁和各辅料按重量份计如下：
[0025] (1)起母阶段
[0026] 法莫替丁 10份，蔗糖5份~30份，微晶纤维素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0027] 或法莫替丁 10份，淀粉5份~30份，微晶纤维素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0028] (2)微丸长大阶段
[0029] 法莫替丁小丸41份，蔗糖8份~16份，微晶纤维素10~30份，HPMCe15I~4份；
[0030] 或法莫替丁起母小丸41份，乳糖8份~16份，微晶纤维素10~30份，HPMCe15I~ 4份。
[0031] 更优选的，将碳酸钙和氢氧化镁与矫味剂和填充剂混合均匀，然后置于湿法制粒 机内，并加入粘合剂使混合物形成粒径为20目的颗粒，干燥即得。
[0032] 所述含碳酸钙和氢氧化镁的各组分按重量份计如下：碳酸钙800份，氢氧化镁165 份，蔗糖130~250份，甘露醇280~520份，HPMCE157~13份。
[0033] 2、由所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀 嚼片的制备方法。
[0034] 本发明的有益效果在于：本发明公开了法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法的 制备方法，通过将法莫替丁制备成一定粒径的微丸，然后用隔离性好和延展性良好的包衣 材料对其包衣，保证法莫替丁与氢氧化镁隔离，并且在压片过程中不被压破；再与碳酸钙和 氢氧化镁颗粒混合，最后将法莫替丁包衣微丸与碳酸钙和氢氧化镁的颗粒以及其他药用辅 料混合压片，制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片稳定性和均匀度均好，可以长期保存，有效 地解决了法莫替丁钙镁制剂稳定性差和含量均匀度差的问题。
【附图说明】
[003 5] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
[0036] 图1为法莫替丁及主要杂志结构图（a.法莫替丁；b.杂质C(相对保留时间0. 7); c.杂质D(相对保留时间1. 2))。
[0037] 图2为法莫替丁包衣微丸的显微镜图。
[0038] 图3为法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的剖面图。
[0039] 图4为法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片碾碎后的包衣微丸。
【具体实施方式】
[0040] 下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体 条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0041] 为了制得稳定性好的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，首先探宄法莫替丁与原辅料的 相容性情况，将法莫替丁与用量较大的辅料（如微晶纤维素、蔗糖等），按主药：辅料=1 :5 比例混合；将法莫替丁与用量较小的辅料（如滑石粉、硬脂酸镁），按主药：辅料=20 :1比 例混合；然后在高温（60°C)、光照（4500LX±500LX)、高湿（湿度为92. 5% )条件下放置10 天，分别于0天、第10天取样检测有关物质的变化情况，结果如表1-2所示。
[0042] 表1、法莫替丁与辅料0天相容性实验结果
[0043]
[0044] 表2、法莫替丁与辅料的相容性10天实验结果
[0045]
[0047] 由上述结果可以看出：法莫替丁与氢氧化镁直接接触后，在高温、高湿、光照等条 件下，有关物质明显上升；法莫替丁与弹性包衣材料kollicoatIR、聚乙烯醇直接接触后， 高温条件下，有关物质明显上升；法莫替丁与氧化铁红、硬脂酸镁等辅料混合后，有关物质 也出现明显上升的情况。表明法莫替丁与氢氧化镁、弹性包衣材料kollicoatIR、氧化铁 红、硬脂酸镁等原辅料存在明显相容性问题，不适宜直接接触。
[0048] 根据前期实验结果制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，具体实施例如下：
[0049] 实施例1、法莫替丁微丸的制备
[0050] 方法 1
[0051] 制备法莫替丁微丸的方法，包括如下步骤：
[0052] 1、起母阶段
[0053] (1)称取微晶纤维素200g、蔗糖100g、法莫替丁100g和羟丙甲基纤维素 (HPMCe15) 13. 3g；
[0054] (2)将羟丙甲基纤维素溶于水，制成质量分数为5%的HPMCe15水溶液267g;
[0055] (3)将法莫替丁、蔗糖和微晶纤维素混合均匀，置于流化床侧喷锅内，用质量分 数为5 %的HPMCe15水溶液喷浆包衣进行造丸，喷浆造丸参数：包衣液供液速度为12-20r/ min;喷雾压力为0? 16mpa;物料温度为35-40°C;转盘速度为200-700r/min，风机频率为 18-20HZ;待辅料被包裹成60-80目的小丸，停止包衣，得法莫替丁小丸，获得的法莫替丁小 丸总重量为413. 3g。
[0056] 2、微丸长大阶段
[0057] (1)称取起母阶段法莫替丁小丸413. 3g、蔗糖86.lg、微晶纤维素172. 2g和羟丙甲 基纤维素（HPMCe15) 20. 7g;
[0058] (2)将羟丙甲基纤维素溶于水，制成3%HPMCe15水溶液688. 8g，然后将微晶纤维 素、蔗糖溶解在3%HPMCe15水溶液中，制备混悬液；
[0059] (3)制得的法莫替丁小丸移至流化床侧喷锅内，用上述混悬液喷浆包衣进行法莫 替丁微丸包衣；喷浆造丸参数：包衣液供液速度为6-15r/min;喷雾压力为0. 2Mpa;物料温 度为37-40°C;转盘速度为500-800r/min;风机频率为25HZ;待粒径达到40-60目，水分含 量小于或等于3%，停止包衣，得法莫替丁微丸，获得的法莫替丁微丸的总重量为692. 3g。
[0060] 方法 2
[0061] 制备法莫替丁微丸的方法，包括如下步骤：
[0062] 1、起母阶段
[0063] (1)称取微晶纤维素400g、淀粉50g、法莫替丁100g和羟丙甲基纤维素 (HPMCe15) 15g；
[0064] (2)将HPMCe15溶于乙醇，制成质量分数为5 %的HPMCE15乙醇溶液300g;
[0065] (3)将法莫替丁、淀粉和微晶纤维素混合均匀，置于流化床侧喷锅内，用质量分数 为5 %的HPMCe15乙醇溶液喷浆包衣进行造丸，待辅料被包裹成60-80目的小丸，停止包衣， 得法莫替丁小丸，获得的法莫替丁小丸的总重量为565g。
[0066] 2、微丸长大阶段
[0067] (1)称取起母阶段法莫替丁小丸565g、乳糖86.lg、微晶纤维素172. 2g和羟丙甲基 纤维素（HPMCe15) 20. 7g;
[0068] (2)将HPMCe15溶于水，制成质量分数为3 %的HPMCE15水溶液688. 8g，然后将微晶 纤维素、蔗糖溶解在质量分数为3%的HPMCe15水溶液中，制备混悬液；
[0069] (3)将60-80目之间的法莫替丁小丸413. 3g移至流化床侧喷锅内，用上述混悬液 喷浆包衣进行法莫替丁微丸包衣；喷浆造丸参数：包衣液供液速度为6-15r/min;喷雾压力 为0. 2mpa;物料温度为37-40°C;转盘速度为500-800r/min;风机频率为25HZ，待粒径达到 40-60目，且水分含量小于或等于3%，停止包衣，得法莫替丁微丸。
[0070]本实施例中，法莫替丁微丸还可以采用如下方法制备，具体步骤为：将空白丸芯置 于流化床内，然后将混合后的法莫替丁、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和5%聚乙烯吡咯烷 酮-K30溶液通过粉料上药或溶入粘合剂上药喷到空白微丸上，制成粒径为40-60目的微 丸，然后在35~50°C干燥3小时，备用。
[0071] 也可以采用下述方法制备，具体步骤为：将法莫替丁、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维 素和5%聚乙烯吡咯烷酮-K30溶液混合后制成软材，然后将软材通过挤出滚圆机制成粒径 为40-60目的微丸，再在35~50°C干燥3小时，备用。
[0072] 实施例2、法莫替丁微丸包衣
[0073] 方法 1
[0074] 法莫替丁包衣微丸包衣的方法，具体步骤如下：
[0075] 1、微丸包隔离衣层
[0076] (1)隔离衣包衣液的制备
[0077] 称取HPMC-E15 276. 9g溶于适量水中，制成质量分数为3 %的HPMCe15水溶液 9230g，备用；
[0078] (2)微丸包隔离衣
[0079] 将40-60目法莫替丁微丸692.3g放至流化床底喷锅中，用质量分数为3%的 HPMCe15水溶液进行包隔离衣，包衣液用完后停止包衣，包衣后法莫替丁包衣微丸总重量为 969. 2g〇
[0080] 2、微丸包弹性衣层
[0081] (1)称取处方量kollicoatIR193.8g、滑石粉（Talc)48.5g，将两者混合均匀，称 取2786. 5g水，加入到上述混合物中，搅拌成8%kollicoatIR混悬液，过80目筛，备用。
[0082] (2)称取包有隔离衣的法莫替丁微丸969. 2g，用8%kollicoatIR包衣混悬液进 行包衣，当包衣液用完后停止包衣，包衣后法莫替丁包衣微丸为1211. 5g。
[0083] 方法 2
[0084] 法莫替丁微丸包衣的方法，具体步骤如下：
[0085] 1、微丸包隔离衣层
[0086](1)隔离衣包衣液的制备
[0087] 称取HPMC-E15 276. 9g溶于适量水中，制成质量分数为3 %HPMC-E15水溶液 9230g，备用；
[0088] (2)微丸包隔离衣
[0089] 将40-60目法莫替丁微丸692. 3g放至流化床底喷锅中，用3%HPMC-E15水溶液进 行包隔离衣，包衣液用完后停止包衣。
[0090] 2、微丸包弹性衣层
[0091] (1)称取EudragitNE30D234g、滑石粉70g，二甲基硅油 0? 17g，水258g，将滑石粉 加入水中，用匀浆机匀化。临用前将此混悬液倒入EudragitNE30D，搅拌混合均匀，即得；
[0092] (2)称取法莫替丁微丸969. 2g，用8%kollicoatIR包衣混悬液进行包衣，当包 衣，包衣液用完后停止包衣，制得的法莫替丁包衣微丸的总重量为1109. 2g。
[0093] 法莫替丁包衣微丸的显微镜图如图2所示。
[0094] 实施例3、碳酸钙和氢氧化镁颗粒的制备
[0095] 制备碳酸钙和氢氧化镁颗粒的方法，具体步骤如下：
[0096] (1)取碳酸^SOOOg，氢氧化镁1650g，甘露醇4000g，鹿糖300g，轻丙基甲基纤维素 108. 6g;< br>[0097] (2)将羟丙甲基纤维素溶于适量水，制成3%羟丙甲基纤维素水溶液3620g;
[0098] (3)将碳酸钙、氢氧化镁、甘露醇和蔗糖混合均匀后，置高效湿法制粒机内，然后加 入3%羟丙基甲基纤维素水溶液制粒，使碳酸钙和氢氧化镁形成粒径为20目的颗粒，再在 温度为40-60°C条件下干燥0. 5小时，得碳酸钙和氢氧化镁颗粒，制得的碳酸钙和氢氧化镁 颗粒总重量为14058. 6g。
[0099] 实施例4、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备（1万片用量）
[0100] 方法 1
[0101] 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，具体步骤如下：
[0102] (1)称取法莫替丁包衣微丸1211. 5g，碳酸钙与氢氧化镁颗粒14058. 6g，氧化铁红 20g，薄荷脑30g和硬脂酸镁360g;
[0103] (2)将法莫替丁包衣微丸、碳酸钙与氢氧化镁颗粒、氧化铁红，薄荷脑和硬脂酸镁 用等量递增法混合均匀，置压片机中压片，得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，获得的法莫替丁 钙镁微丸型咀嚼片总重量为15680.lg。
[0104] 方法 2
[0105] 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，具体步骤如下：
[0106] 制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的剖面图如图3所示，由图3可知，压片后法莫替 丁微丸形状完整，表明在压制过程中微丸结构未碎裂。然后将法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片 碾碎，然后观察法莫替丁微丸形状，结构如图4所示。由图4可知，本发明制得的法莫替丁 钙镁微丸型咀嚼片碾碎后微丸结构完整，表明法莫替丁包衣微丸结构稳定。
[0107] 实验例5、普通方法制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的方法
[0108] 常规方法制备法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，包括如下步骤：
[0109] (1)处方
[0110] 法莫替丁l〇g，碳酸钙800g、氢氧化镁165g、预胶化淀粉200g、微晶纤维素150g、羟 丙甲纤维素6g、薄荷脑3g，红氧化铁2g，甜菊甙3g，硬脂酸镁20g。
[0111] (2)工艺
[0112] 将上述组分按照如下步骤制成1000片，具体为：
[0113]a.将处方量的羟丙甲纤维素配制成5%的乙醇溶液备用；
[0114]b.将处方量的法莫替丁、预胶化淀粉混合均匀，用羟丙甲纤维素溶液制粒，过20 目筛整粒，于40-60°C干燥，得法莫替丁颗粒；
[0115] c.将处方量碳酸钙、氢氧化镁、微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素溶液制粒， 过20目筛整粒，于40-60°C干燥，得碳酸钙、氢氧化镁颗粒；
[0116] d.将法莫替丁颗粒和碳酸钙、氢氧化镁颗粒、薄荷脑，红氧化铁，甜菊甙，硬脂酸镁 混合15分钟，压片即得传统方法制备的法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0117] 实验例6、法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定性和均匀性考察
[0118] 将本发明制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片测定其稳定性，并与普通方法制得咀 嚼片进行对比，结果如表1所示。
[0119] 表1、本发明方法制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定性
[0120]
[0122] 以上实验表明：采用法莫替丁微丸包衣技术制备的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片和 常规方法制备的咀嚼片相比较，由本发明的方法制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的稳定 性更好，在6个月后制酸能力无显著变化，主药成分法莫替丁、碳酸钙和氢氧化镁无显著变 化，杂质含量也无明显增多。而常规方法制备的咀嚼片有关物质明显升高，已不合格。
[0123] 分析原因：本品处方中的法莫替丁化学性质不稳定，在制备和贮存过程中的容易 产生降解产物。法莫替丁制备成为微丸包衣后，首先避免了法莫替丁与有相容性物料的接 触，其次法莫替丁通过防潮包衣，对自身形成保护，避免留样期间水汽对法莫替丁有关物质 的影响。而常规制备方法中，法莫替丁与氢氧化镁等有相容性物料直接混合，故有关物质超 标许多D
[0124] 考察本发明制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的均匀度，结果如表2所示。
[0125] 表2、本发明方法所制备的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片含量均匀度
[0126]
[0127] 结果显示，本发明所制得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片含量均匀度在90% -110% 之间，A+l. 80*S= 8. 60彡15符合规定。
[0128] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成法莫替丁微丸，然后将法莫替丁 微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸； (2) 将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化镁颗 粒； (3) 将步骤（1)所得法莫替丁包衣微丸与步骤（2)所得碳酸钙和氢氧化镁颗粒与药学 上可接受的辅料混匀，压片，即得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。2. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述包 衣是在所述法莫替丁微丸表面先包裹隔离衣层，然后再包裹弹性膜衣层。3. 根据权利要求2所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述包 衣的方法是先将法莫替丁微丸置包衣机内，预热，然后包裹隔离衣层至法莫替丁微丸重量 增加10%~40%停止包衣，再包裹弹性膜衣层至法莫替丁微丸重量增加20 %~70%停止 包衣，得法莫替丁包衣微丸。4. 根据权利要求2或3所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所 述隔离衣层含羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种；所述弹性膜衣层含聚乙烯 醇、黄原胶、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物中的 一种或多种。5. 根据权利要求4所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述隔 离衣层和弹性膜衣层还含有滑石粉、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述药 学上可接受的辅料包括填充剂、润湿剂、抗粘剂、粘合剂、色素或矫味剂中的一种或多种。7. 根据权利要求6所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：所述润 湿剂为水或乙醇溶液；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或 木糖醇中的一种或多种；所述抗粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的 一种或多种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多 种；所述色素为红氧化铁；所述矫味剂为甘露醇、蔗糖、甜菊甙或薄荷脑中的一种或多种。8. 根据权利要求6或7所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中，所述法莫替丁微丸的制备方法如下： a. 起母阶段：将处方量的法莫替丁与填充剂混合均匀，预热后喷入粘合剂至法莫替丁 被包裹成粒径为60~80目的法莫替丁小丸，过筛，备用； b. 微丸长大阶段：将步骤a制得的法莫替丁小丸喷入含填充剂的粘合剂，制成粒径为 40~60目的微丸，干燥即可； 或按如下方法制备：将空白丸芯置于流化床内，然后将法莫替丁与填充剂、矫味剂和粘 合剂混合后喷砂至空白微丸上，制成粒径为40~60目的微丸，干燥即可。9. 根据权利要求1所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法，其特征在于：将碳酸 钙和氢氧化镁与矫味剂和填充剂混合均匀，然后置于湿法制粒机内，并加入粘合剂使混合 物形成粒径为20目的颗粒，干燥即得。10. 由权利要求1~9任一项所述法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法制得的法莫 替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法。
【专利摘要】本发明公开了法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片的制备方法及其产品，其制备方法为是将处方量的法莫替丁与药学上可接受的辅料制成法莫替丁微丸，然后将法莫替丁微丸进行包衣，得法莫替丁包衣微丸；再将处方量的碳酸钙和氢氧化镁与药学上可接受的辅料制成含碳酸钙和氢氧化镁颗粒；最后法莫替丁包衣微丸与碳酸钙和氢氧化镁颗粒与药学上可接受的辅料混匀，压片，得法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片，制得的法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片稳定性好，适合长期储存，该方法较好地解决了法莫替丁与氢氧化镁相容性的问题，同时解决了微丸压片破裂的问题，工艺简单，重现性好，适合工业化生产法莫替丁钙镁微丸型咀嚼片。
【IPC分类】A61K33/10, A61K33/08, A61P1/04, A61K9/20, A61K31/426
【公开号】CN104906057
【申请号】CN201510288657
【发明人】蒲道俊, 徐洁, 周成林, 冯洋洋, 余春梅, 向俭, 罗宏, 林美龄, 陈家香
【申请人】西南药业股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月29日
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