一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法
一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新型复方安眠控释制剂的释放方式、制 剂组成和该制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织对14个国家15个地区的25916名在基层医疗就诊的病人进行调 查，发现有27%的人有睡眠问题。据报道，美国的失眠发生率高达32%至50%，英国为10%至 14%，日本为20%，法国为30%，中国也在30%以上。失眠的症状一般表现为入睡困难、睡眠表 浅、易醒、早醒等。
[0003] 早醒是睡眠的障碍的一种，表现为较自身睡眠规律的苏醒时间提前醒来且不能再 入睡。一般比正常情况早2~3h或更长时间。目前速释的安眠药往往释放较快，无法治疗 早醒症状。但如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠时间，往往又会造成次日早晨 的药物残余效应，影响正常工作、生活。为了给失眠患者提供一种优质、有效的治疗方案，研 制一种新型复方安眠药。其具有两次释放：第一次快速释放活性成分，使患者能够快速入 睡；第二次在服用几小时后缓慢释放，从而防止患者早醒。
[0004] 镇静安眠药一共有三代，第一代镇静安眠药包括了巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂 和安泰乐等。巴比妥类是最早出现的镇静安眠药，苯巴比妥价格比较低，临床上主要用于镇 静和抗癫痫作用，因其即使短期服用，停药后易形成依赖，不良反应相比苯二氮罩类和其他 类较大，且苯巴比妥是肝酶诱导剂，和其他药物合用会影响其代谢，临床使用中大多已被苯 二氮罩类药物所取代。第一代镇静安眠药中，水合氯醛引起没有太大的副作用，而被广泛 用于临床试验和快速催眠中，安泰乐适合自主神经功能紊乱的患者。起中巴比妥类的苯巴 比妥可对他催眠药进行替代与递减治疗，多用治疗于儿童睡行症、睡惊症和梦魇等疾病，还 能用于拮抗麻黄素、苯丙胺、氨茶碱等药物的中枢兴奋不良反应。
[0005] 第二代镇静安眠药主要是指苯二氮罩类镇静催眠药。苯二氮罩类镇静催眠药是 临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药。该类药物中前期开发的有甲喹酮、甲丙氨醋、 氯氮罩、地西泮、舒必利、三唑仑、咪达唑仑、氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮 等。该类药物能迅速诱导患者入睡，减少夜间觉醒次数，延长顾眠时间和提高睡眠质量。治 疗指数级高，且对内脏毒性低，能够安全使用。目前为止，该类药物仍是治疗失眠常用的药 物。
[0006] 苯二氮罩类药物各有特点。如三唑仑：吸收快，起效快，无蓄积，无后遗作用，是较 理想的催眠药物；但缺点是半衰期短，用药后易产生清晨失眠和白天焦虑。氟西泮：半衰期 较长，很少发生清晨失眠与白天焦虑，但由于其主要代谢产物有活性，且活性代谢产物半衰 期长达47~100h，故易蓄积。
[0007] 第三代镇静催眠药物主要包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆。20世纪80年代后期， 人们开发了唑吡坦类药物。该类药物能显着缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，改善睡眠质 量，同时也极少产生"宿醉"现象，不影响次日的生活工作。而且该类药物无成瘾性，使用较 为安全，受到广大群众的喜爱。这类较安全的催眠药包括佐匹克隆(思梦还)、扎来普隆(恩 诺欣)、唑吡坦(思诺思）等。
[0008] 目前，国内外缓控释制剂的研宄已经较为成熟，缓控释制剂的优势在于能在较长 时间内维持体内药物有效浓度，降低药品不良反应，提高患者用药的依从性，但是缓控释制 剂较普通制剂也有不足之处，如释药缓慢、起效慢等。近年来，国内外开始研制一种具有两 个不同释放相的双相释药系统（Biphasicdrugdeliverysystem)，也称双释放制剂，以期 同时实现速释和缓释、双相控释、速释和定时释放的作用。
[0009] 双相释药系统的特点：1、调节药物的累积释放度，发挥长效作用；2、减少副作用、 减轻胃肠道刺激；3、提高生物利用度；4、多种成分协同作用。如2014年，中国药科大学李娟 等发明了一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统（CN103976972A)。该系统及其组合物 包括：A、亚微米固体分散药物；B、增溶体系含药内层片；C、脉冲控释部分（由亲水性隔离衣 层、疏水性控释衣层和肠溶衣层组成)。该脉冲给药系统在肠内快速溶解和透过生物膜高效 转运，能形成脉冲血药浓度峰，生物利用度提高，脉冲延释时间为2~3h，主要用于治疗中老 年性早醒疾病。
【发明内容】
[0010] 本发明提供一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法。目的在于填补 目前安眠药治疗效果的不足。该复方控释片用于治疗失眠，患者服用后能达到快速入睡和 防止早醒的双重效果。
[0011] 本发明为一种新型复方安眠控释制剂，含有两种不同的药物活性成分（Active PharmaceuticalIngredients，APIs)。其特征在于，两种活性成分先后释放。第一次释放 APIi，15min释放彡80%;第二次释放API2,0~2h，释放彡10%，5~6h释放彡90%。
[0012] 本发明的新型控释片，包括带贯穿孔的内层片、包在内层片外的功能型包衣和含 药外壳层。所述的内层片包括活性药物和缓释材料，所述的功能型包衣包括包衣材料，所述 的外壳包括另一种活性药物。复方控释制剂其组成为： 先释放部分：
后释放部分：
【附图说明】
[0013] 图1该复方安眠控释制剂的结构示意图。
[0014] 图2实施例1的体外溶出曲线(释放度-时间）。
[0015] 图3实施例2的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0016] 图4实施例3的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0017] 图5实施例4的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0018] 图6实施例5的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0019] 图7实施例6比格犬体内的平均血药浓度-时间曲线。
[0020] 图8对比例1的体外溶出曲线(释放度-时间）。
[0021] 图9对比例1的体内药物代谢血药浓度-时间曲线。
[0022] 图10对比例2的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0023] 图11对比例3的体外溶出曲线(释放度-时间)。
【具体实施方式】
[0024] 本发明中的药物溶出检测方法：按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定 第一法(用于缓释、控释、迟释制剂)，将药片投入900mL0.1mol/L盐酸溶液中，浆法，50 rpm/min，37°C，在规定取样点吸取适量溶出液计算药片累计释放度，绘制溶出曲线。
[0025] 实施例1 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0026] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450 mg。
[0027] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0028] 检测药物溶出，溶出曲线见图2。从图2可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0029] 实施例1中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。且6个平行片剂之间重复性好，RSD值< 2%。实施例1中制备的药 物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0030] 实施例2 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0031] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
[0032] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0033] 检测药物溶出，溶出曲线见图3。从图3可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡80% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0034] 实施例2中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例2中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0035] 实施例3 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0036] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
[0037] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。 [0038] 检测药物溶出，溶出曲线见图4。从图4可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0039] 实施例3中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例3中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0040] 实施例4 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0041] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0043] 检测药物溶出，溶出曲线见图5。从图5可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0044] 实施例4中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例4中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0045] 实施例5 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0046] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0048] 检测药物溶出，溶出曲线见图6。从图6可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的右佐匹克隆，15min释放多90% ;第二次 释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡90%。
[0049] 实施例5中，控释片由含右佐匹克隆的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成，能 达到两次释放的效果。实施例5中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两次 释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0050] 实施例6 将实施例1进行动物药物代谢实验。该动物药代实验由中国药科大学药物代谢研宄 中心设计并实施。
[0051] 、实验动物信息： 受试动物为2只比格犬，上海新闪实验动物场提供，动物许可证号：SCXK(沪） 2012-0009。动物试验部分在东南大学实验动物中心进行，该动物实验中心使用许可证号 为：SYH((苏）2010-0004。所有受试动物单只分笼饲养，自然光照，给以标准颗粒饲料和清 洁饮水。给药前两周至整个试验过程结束未服任何其他药物。
[0052] 表1?实验动物信息 2、实验方法：
比格犬口服实施例1，每只比格犬的给药量为11片，给药时以30ml水送服。
[0053] 于给药前取空白血，于给药后 0? 5h、Ih、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12 h、24h、36h从前肢静脉取血2. 5mL，于4000rpm离心10min，取血浆ImL，一 20°C保存 供测试。
[0054] 、化合物的LC-MS/MS检测方法 质谱条件 LC-MS/MS进行测定，离子源为TurboSpray源，喷雾电压5500V，加热毛细管温度为 250°C;帘气为20 ;GS1为20 ;GS2为20 ;CAD为10 ;去簇电压分别为100V(唑吡坦)，114V(内 标）;碰撞能（CE)分别为48eV(唑吡坦)、30eV(内标)。扫描方式为多级反应监测（MRM)，用 于定量分析的离子反应分别为m/z308. 1 - 235. 0 (唑吡坦)、m/z285. 3 - 154 (内标，地 西泮)。
[0055] 3.2色谱条件 色谱柱：Hedera，150X2.1mm，5ym561'.吣刃981210513;柱温40°〇；流动相八为 水相，流动相B为乙腈，梯度洗脱 0~0. 6min，B10% ;0? 6~2.Imin，B80% ;2. 1~3. 5min，B 80% ;3. 5~5. 50min，B10% ;5. 5~6. 5min，B10%，6. 50stop。流速为 0? 35mL/min。
[0056] 样品处理方法 从一 20°C冰箱中取出血浆样品，在室温下自然融化。待血浆完全融化后，将血浆样品于 涡旋仪上涡旋30s，取血浆样品50yL于试管中加入100yL乙腈及50yL含50ng/mL内标(地西泮)的乙腈，震荡3min，于16000rpm离心10min，取上清10yL进样，测定挫 吡坦的血药浓度。
[0057] 3. 4药代动力学参数的计算方法： DAS2. 0药代动力学专业软件，以统计矩方法进行运算，求得每只动物相应的药动学参 数。
[0058] 、实验结果 血药浓度测定 4.I. 1灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表2。
[0059] 表2灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度（ng/ml)
2只犬服用本发明实施例1后的体内平均血药-时间浓度曲线见图7。
[0060] 药动参数 4. 2. 1灌胃给予比格犬本发明实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表3。
[0061] 表3 口服给予实施例1后唑吡坦在比格犬体内的药代动力学参数
5、 实验结论 本实验中可以观察到比格犬灌胃给予实施例1后，两只比格犬的AUC，T1/2,CLz等药动 参数基本相同，通过作图发现模型药唑吡坦在两只比格犬体内的动力学特征为：比格犬灌 胃后平均血药浓度曲线出现双峰，推测有可能实施例1在比格犬体内由于制剂的速释和缓 释功效而出现双峰。
[0062] 对比例1为专利US6514531 Bl中的实施例3,其为酒石酸唑吡坦缓释片（AMBIEN CR)制剂专利。该制剂为包括含酒石酸唑吡坦的速释层和含酒石酸唑吡坦的缓释层。该制 剂的体外溶出曲线见图8,其特征与实施例1相似。但从体内药物代谢血药浓度-时间曲线 (图7、图9)可以看出，实施例1较对比例1的突出优点在于，在体内也可以达到两次释放的 效果。
[0063] 对比例2 购买市售的酒石酸唑吡坦片（思诺思，赛诺菲(杭州）制药有限公司），取6片做溶出检 测，取平均值绘制体外溶出曲线，结果见图10。
[0064] 从图2和图10对比可以看出，实施例1较市售的酒石酸唑吡坦普通片有显著的优 势一一具有两次释放：第一次快速释放，能使活性成分快速起效；第二次缓慢释放使得活性 成分持续释放。结合实施例6 (图8)可知，实施例1与对比例2对比，能达到快速入睡和防 止早醒的双重效果。
[0065] 对比例3 购买市售的右佐匹克隆片（文飞，江苏天士力帝益药业有限公司），取6片做溶出检测， 取平均值绘制体外溶出曲线，结果见图11。
[0066] 由图11看出，对比例3在15min内快速释放完全。与实施例5比较，虽然右佐匹 克隆都是快速释放，但实施例5中2h后还有一次酒石酸唑吡坦的缓慢释放。因此可以达 到两次释放，从而起到快速见效和持续效果的目的。
【主权项】
1. 一种复方安眠控释制剂，控释制剂为内外包层片，其特征在于内层片有孔或无孔。2. 根据权利要求1，该制剂内层有孔。3. 根据权利要求1，该制剂含有两种药物活性成分，其特征在于，两种活性成分先后释 放，第一次释放API1，15min释放彡60%;第二次释放API2,0~2h，释放彡20%，3~6h释放 ^ 80%〇4. 根据权利要求1，第一次释放API1，15min释放彡60% ;第二次释放API2,0~2h，释 放彡20%，4~6h释放彡80%。5. 根据权利要求1，第一次释放API1，15min释放彡60% ;第二次释放API2,0~2h，释 放彡20%，5~6h释放彡80%。6. 根据权利要求1，复方控释制剂其组成为： 先释放部分：后释放部分：根据权利要求1，复方控释制剂的制备方法如下：先压调试内层片，包肠溶衣，再压速 释外层片。7. 根据权利要求1，本发明用于治疗失眠加早醒的症状。8. 服用后，能让患者快速入睡，并且防止患者早醒。9. 根据权利要求6,本发明除了治疗早醒外，还能治疗第二天上午的"宿醉"现象。10. 根据权利要求1，本发明中的药物活性成分API1和API2可以为不同的药物，也可 以为同一药物。
【专利摘要】本发明公开了一种新型复方安眠药，包括速释释药层和缓控释释药层。两层分别含有相同或不同的安眠药，并且该双层片表现了15min的快速溶出和2h后达4小时的缓慢溶出。服用本发明，患者可以达到快速入睡和防止早醒的双重治疗效果。
【IPC分类】A61K47/36, A61K31/4985, A61P25/20, A61K9/36, A61K31/4375
【公开号】CN104906063
【申请号】CN201510252296
【发明人】闻晓光, 范军, 叶强, 李伟谊, 王姝, 张晨梁
【申请人】泰州越洋医药开发有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月18日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新型复方安眠控释制剂的释放方式、制 剂组成和该制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织对14个国家15个地区的25916名在基层医疗就诊的病人进行调 查，发现有27%的人有睡眠问题。据报道，美国的失眠发生率高达32%至50%，英国为10%至 14%，日本为20%，法国为30%，中国也在30%以上。失眠的症状一般表现为入睡困难、睡眠表 浅、易醒、早醒等。
[0003] 早醒是睡眠的障碍的一种，表现为较自身睡眠规律的苏醒时间提前醒来且不能再 入睡。一般比正常情况早2~3h或更长时间。目前速释的安眠药往往释放较快，无法治疗 早醒症状。但如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠时间，往往又会造成次日早晨 的药物残余效应，影响正常工作、生活。为了给失眠患者提供一种优质、有效的治疗方案，研 制一种新型复方安眠药。其具有两次释放：第一次快速释放活性成分，使患者能够快速入 睡；第二次在服用几小时后缓慢释放，从而防止患者早醒。
[0004] 镇静安眠药一共有三代，第一代镇静安眠药包括了巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂 和安泰乐等。巴比妥类是最早出现的镇静安眠药，苯巴比妥价格比较低，临床上主要用于镇 静和抗癫痫作用，因其即使短期服用，停药后易形成依赖，不良反应相比苯二氮罩类和其他 类较大，且苯巴比妥是肝酶诱导剂，和其他药物合用会影响其代谢，临床使用中大多已被苯 二氮罩类药物所取代。第一代镇静安眠药中，水合氯醛引起没有太大的副作用，而被广泛 用于临床试验和快速催眠中，安泰乐适合自主神经功能紊乱的患者。起中巴比妥类的苯巴 比妥可对他催眠药进行替代与递减治疗，多用治疗于儿童睡行症、睡惊症和梦魇等疾病，还 能用于拮抗麻黄素、苯丙胺、氨茶碱等药物的中枢兴奋不良反应。
[0005] 第二代镇静安眠药主要是指苯二氮罩类镇静催眠药。苯二氮罩类镇静催眠药是 临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药。该类药物中前期开发的有甲喹酮、甲丙氨醋、 氯氮罩、地西泮、舒必利、三唑仑、咪达唑仑、氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮 等。该类药物能迅速诱导患者入睡，减少夜间觉醒次数，延长顾眠时间和提高睡眠质量。治 疗指数级高，且对内脏毒性低，能够安全使用。目前为止，该类药物仍是治疗失眠常用的药 物。
[0006] 苯二氮罩类药物各有特点。如三唑仑：吸收快，起效快，无蓄积，无后遗作用，是较 理想的催眠药物；但缺点是半衰期短，用药后易产生清晨失眠和白天焦虑。氟西泮：半衰期 较长，很少发生清晨失眠与白天焦虑，但由于其主要代谢产物有活性，且活性代谢产物半衰 期长达47~100h，故易蓄积。
[0007] 第三代镇静催眠药物主要包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆。20世纪80年代后期， 人们开发了唑吡坦类药物。该类药物能显着缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，改善睡眠质 量，同时也极少产生"宿醉"现象，不影响次日的生活工作。而且该类药物无成瘾性，使用较 为安全，受到广大群众的喜爱。这类较安全的催眠药包括佐匹克隆(思梦还)、扎来普隆(恩 诺欣)、唑吡坦(思诺思）等。
[0008] 目前，国内外缓控释制剂的研宄已经较为成熟，缓控释制剂的优势在于能在较长 时间内维持体内药物有效浓度，降低药品不良反应，提高患者用药的依从性，但是缓控释制 剂较普通制剂也有不足之处，如释药缓慢、起效慢等。近年来，国内外开始研制一种具有两 个不同释放相的双相释药系统（Biphasicdrugdeliverysystem)，也称双释放制剂，以期 同时实现速释和缓释、双相控释、速释和定时释放的作用。
[0009] 双相释药系统的特点：1、调节药物的累积释放度，发挥长效作用；2、减少副作用、 减轻胃肠道刺激；3、提高生物利用度；4、多种成分协同作用。如2014年，中国药科大学李娟 等发明了一种酒石酸唑吡坦口服脉冲控释给药系统（CN103976972A)。该系统及其组合物 包括：A、亚微米固体分散药物；B、增溶体系含药内层片；C、脉冲控释部分（由亲水性隔离衣 层、疏水性控释衣层和肠溶衣层组成)。该脉冲给药系统在肠内快速溶解和透过生物膜高效 转运，能形成脉冲血药浓度峰，生物利用度提高，脉冲延释时间为2~3h，主要用于治疗中老 年性早醒疾病。
【发明内容】
[0010] 本发明提供一种新型复方安眠控释制剂的释放方式及其制备方法。目的在于填补 目前安眠药治疗效果的不足。该复方控释片用于治疗失眠，患者服用后能达到快速入睡和 防止早醒的双重效果。
[0011] 本发明为一种新型复方安眠控释制剂，含有两种不同的药物活性成分（Active PharmaceuticalIngredients，APIs)。其特征在于，两种活性成分先后释放。第一次释放 APIi，15min释放彡80%;第二次释放API2,0~2h，释放彡10%，5~6h释放彡90%。
[0012] 本发明的新型控释片，包括带贯穿孔的内层片、包在内层片外的功能型包衣和含 药外壳层。所述的内层片包括活性药物和缓释材料，所述的功能型包衣包括包衣材料，所述 的外壳包括另一种活性药物。复方控释制剂其组成为： 先释放部分：
后释放部分：
【附图说明】
[0013] 图1该复方安眠控释制剂的结构示意图。
[0014] 图2实施例1的体外溶出曲线(释放度-时间）。
[0015] 图3实施例2的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0016] 图4实施例3的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0017] 图5实施例4的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0018] 图6实施例5的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0019] 图7实施例6比格犬体内的平均血药浓度-时间曲线。
[0020] 图8对比例1的体外溶出曲线(释放度-时间）。
[0021] 图9对比例1的体内药物代谢血药浓度-时间曲线。
[0022] 图10对比例2的体外溶出曲线(释放度-时间)。
[0023] 图11对比例3的体外溶出曲线(释放度-时间)。
【具体实施方式】
[0024] 本发明中的药物溶出检测方法：按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定 第一法(用于缓释、控释、迟释制剂)，将药片投入900mL0.1mol/L盐酸溶液中，浆法，50 rpm/min，37°C，在规定取样点吸取适量溶出液计算药片累计释放度，绘制溶出曲线。
[0025] 实施例1 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0026] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450 mg。
[0027] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0028] 检测药物溶出，溶出曲线见图2。从图2可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0029] 实施例1中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。且6个平行片剂之间重复性好，RSD值< 2%。实施例1中制备的药 物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0030] 实施例2 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0031] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
[0032] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0033] 检测药物溶出，溶出曲线见图3。从图3可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡80% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0034] 实施例2中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例2中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0035] 实施例3 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0036] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
[0037] 含药外壳：
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。 [0038] 检测药物溶出，溶出曲线见图4。从图4可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0039] 实施例3中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例3中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0040] 实施例4 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0041] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、 使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0043] 检测药物溶出，溶出曲线见图5。从图5可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的酒石酸唑吡坦，15min释放彡90% ;第二 次释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡80%。
[0044] 实施例4中，控释片由含酒石酸唑吡坦的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成， 能达到两次释放的效果。实施例4中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两 次释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0045] 实施例5 本实施例的控释片如图1所示，包括内层片和含药外壳，内层片为一个缓释层的有孔 片。
[0046] 控释片的成分和含量如下：按照1000片计，每片重450mg。
制备方法： 1、 将内层片原辅料按照处方进行称量，充分混合后备用；选择两种型号的冲头，I号冲 头直径小于II号； 2、 使用旋转式压片机，安装冲头I，调整压片机填充深度和压片力，压制内层片，片重 为每片150mg，内层片硬度80N; 3、使用旋转式压片机，安装冲头II，调整压片机工艺参数，将压制好的内层片先放置 在冲模中央，填加混合好的包衣材料，压制药片，使内层片的底面和侧面全部被包衣材料覆 盖，药片总重450mg，硬度100N。
[0048] 检测药物溶出，溶出曲线见图6。从图6可以看出：控释片有两次释放，分别为外 壳的一次速释和内层片的一次缓释。第一次释放的右佐匹克隆，15min释放多90% ;第二次 释放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，释放彡10%，5~6h释放彡90%。
[0049] 实施例5中，控释片由含右佐匹克隆的内层片和含酒石酸唑吡坦的外壳组成，能 达到两次释放的效果。实施例5中制备的药物模型适合于长期止痛类和安眠类药物，两次 释放可以达到快速见效和持续效果的目的。
[0050] 实施例6 将实施例1进行动物药物代谢实验。该动物药代实验由中国药科大学药物代谢研宄 中心设计并实施。
[0051] 、实验动物信息： 受试动物为2只比格犬，上海新闪实验动物场提供，动物许可证号：SCXK(沪） 2012-0009。动物试验部分在东南大学实验动物中心进行，该动物实验中心使用许可证号 为：SYH((苏）2010-0004。所有受试动物单只分笼饲养，自然光照，给以标准颗粒饲料和清 洁饮水。给药前两周至整个试验过程结束未服任何其他药物。
[0052] 表1?实验动物信息 2、实验方法：
比格犬口服实施例1，每只比格犬的给药量为11片，给药时以30ml水送服。
[0053] 于给药前取空白血，于给药后 0? 5h、Ih、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12 h、24h、36h从前肢静脉取血2. 5mL，于4000rpm离心10min，取血浆ImL，一 20°C保存 供测试。
[0054] 、化合物的LC-MS/MS检测方法 质谱条件 LC-MS/MS进行测定，离子源为TurboSpray源，喷雾电压5500V，加热毛细管温度为 250°C;帘气为20 ;GS1为20 ;GS2为20 ;CAD为10 ;去簇电压分别为100V(唑吡坦)，114V(内 标）;碰撞能（CE)分别为48eV(唑吡坦)、30eV(内标)。扫描方式为多级反应监测（MRM)，用 于定量分析的离子反应分别为m/z308. 1 - 235. 0 (唑吡坦)、m/z285. 3 - 154 (内标，地 西泮)。
[0055] 3.2色谱条件 色谱柱：Hedera，150X2.1mm，5ym561'.吣刃981210513;柱温40°〇；流动相八为 水相，流动相B为乙腈，梯度洗脱 0~0. 6min，B10% ;0? 6~2.Imin，B80% ;2. 1~3. 5min，B 80% ;3. 5~5. 50min，B10% ;5. 5~6. 5min，B10%，6. 50stop。流速为 0? 35mL/min。
[0056] 样品处理方法 从一 20°C冰箱中取出血浆样品，在室温下自然融化。待血浆完全融化后，将血浆样品于 涡旋仪上涡旋30s，取血浆样品50yL于试管中加入100yL乙腈及50yL含50ng/mL内标(地西泮)的乙腈，震荡3min，于16000rpm离心10min，取上清10yL进样，测定挫 吡坦的血药浓度。
[0057] 3. 4药代动力学参数的计算方法： DAS2. 0药代动力学专业软件，以统计矩方法进行运算，求得每只动物相应的药动学参 数。
[0058] 、实验结果 血药浓度测定 4.I. 1灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表2。
[0059] 表2灌胃给予比格犬实施例1后体内唑吡坦血药浓度（ng/ml)
2只犬服用本发明实施例1后的体内平均血药-时间浓度曲线见图7。
[0060] 药动参数 4. 2. 1灌胃给予比格犬本发明实施例1后体内唑吡坦血药浓度测定结果见表3。
[0061] 表3 口服给予实施例1后唑吡坦在比格犬体内的药代动力学参数
5、 实验结论 本实验中可以观察到比格犬灌胃给予实施例1后，两只比格犬的AUC，T1/2,CLz等药动 参数基本相同，通过作图发现模型药唑吡坦在两只比格犬体内的动力学特征为：比格犬灌 胃后平均血药浓度曲线出现双峰，推测有可能实施例1在比格犬体内由于制剂的速释和缓 释功效而出现双峰。
[0062] 对比例1为专利US6514531 Bl中的实施例3,其为酒石酸唑吡坦缓释片（AMBIEN CR)制剂专利。该制剂为包括含酒石酸唑吡坦的速释层和含酒石酸唑吡坦的缓释层。该制 剂的体外溶出曲线见图8,其特征与实施例1相似。但从体内药物代谢血药浓度-时间曲线 (图7、图9)可以看出，实施例1较对比例1的突出优点在于，在体内也可以达到两次释放的 效果。
[0063] 对比例2 购买市售的酒石酸唑吡坦片（思诺思，赛诺菲(杭州）制药有限公司），取6片做溶出检 测，取平均值绘制体外溶出曲线，结果见图10。
[0064] 从图2和图10对比可以看出，实施例1较市售的酒石酸唑吡坦普通片有显著的优 势一一具有两次释放：第一次快速释放，能使活性成分快速起效；第二次缓慢释放使得活性 成分持续释放。结合实施例6 (图8)可知，实施例1与对比例2对比，能达到快速入睡和防 止早醒的双重效果。
[0065] 对比例3 购买市售的右佐匹克隆片（文飞，江苏天士力帝益药业有限公司），取6片做溶出检测， 取平均值绘制体外溶出曲线，结果见图11。
[0066] 由图11看出，对比例3在15min内快速释放完全。与实施例5比较，虽然右佐匹 克隆都是快速释放，但实施例5中2h后还有一次酒石酸唑吡坦的缓慢释放。因此可以达 到两次释放，从而起到快速见效和持续效果的目的。
【主权项】
1. 一种复方安眠控释制剂，控释制剂为内外包层片，其特征在于内层片有孔或无孔。2. 根据权利要求1，该制剂内层有孔。3. 根据权利要求1，该制剂含有两种药物活性成分，其特征在于，两种活性成分先后释 放，第一次释放API1，15min释放彡60%;第二次释放API2,0~2h，释放彡20%，3~6h释放 ^ 80%〇4. 根据权利要求1，第一次释放API1，15min释放彡60% ;第二次释放API2,0~2h，释 放彡20%，4~6h释放彡80%。5. 根据权利要求1，第一次释放API1，15min释放彡60% ;第二次释放API2,0~2h，释 放彡20%，5~6h释放彡80%。6. 根据权利要求1，复方控释制剂其组成为： 先释放部分：后释放部分：根据权利要求1，复方控释制剂的制备方法如下：先压调试内层片，包肠溶衣，再压速 释外层片。7. 根据权利要求1，本发明用于治疗失眠加早醒的症状。8. 服用后，能让患者快速入睡，并且防止患者早醒。9. 根据权利要求6,本发明除了治疗早醒外，还能治疗第二天上午的"宿醉"现象。10. 根据权利要求1，本发明中的药物活性成分API1和API2可以为不同的药物，也可 以为同一药物。
【专利摘要】本发明公开了一种新型复方安眠药，包括速释释药层和缓控释释药层。两层分别含有相同或不同的安眠药，并且该双层片表现了15min的快速溶出和2h后达4小时的缓慢溶出。服用本发明，患者可以达到快速入睡和防止早醒的双重治疗效果。
【IPC分类】A61K47/36, A61K31/4985, A61P25/20, A61K9/36, A61K31/4375
【公开号】CN104906063
【申请号】CN201510252296
【发明人】闻晓光, 范军, 叶强, 李伟谊, 王姝, 张晨梁
【申请人】泰州越洋医药开发有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月18日
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