一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法与制剂的制作方法
一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法与制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制 备方法与制剂。
【背景技术】
[0002] 亚铁盐为治疗缺铁性贫血的无机铁盐，富马酸亚铁具有比传统亚铁盐硫酸亚铁 含铁量高、胃粘膜刺激小、奏效快等优点，是我国治疗缺铁性贫血的主要药物之一。叶酸 (FolicAcid)，也称维生素M，是一种水溶性B族维生素，缺乏时会引起巨幼红细胞性贫 血、新生儿神经管畸形（NTDs)等。虽然国内临床上早已认识到同时补充铁剂和叶酸对预 防妊娠期贫血的重要性，但目前国内尚没有开发含富马酸亚铁和叶酸两种活性成份的固定 剂量的复方制剂。而在国外亚铁盐/叶酸复方制剂已在多国上市销售，其中在英国上市的 Pregaday?片（含亚铁盐304mg相当于铁IOOmg和叶酸350iig)，适用于妊娠最初十三周之 后预防铁和叶酸缺乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。
[0003] 在亚铁盐叶酸片的两种活性成分中叶酸的水溶性差，且对光、热、湿、氧等因素不 稳定，在制剂加工及产品保存过程中容易发生降解。因此改善其稳定性及水溶性是含叶酸 制剂应用的关键问题之一。中国专利文献公布了CN10669954B富马酸亚铁叶酸分散片及 其制备方法、CN202568931U复方富马酸亚铁和叶酸新型胶囊和CN101632675A富马酸 亚铁叶酸药物组合物及其脂质体固体制剂三篇专利，本领域的生产技术人员应当清楚的认 识到，对于工业化大生产，首先要解决的是生产的方便、快捷，药物的安全、有效、稳定和药 物质量的可控及较低的成本。
[0004] 但如何将研究与生产有机的结合，生产出合格的稳定的产品，仍是研究人员要谨 慎对待并不断创新的课题。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一目的在于提供一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物；第二目的在于 提供所述稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法；第三目的在于提供所述稳定的叶酸 包合物的亚铁组合的制剂。
[0006] 本发明的第一目的是这样实现的，所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量 份30~40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。
[0007] 本发明的第二目的是这样实现的，包括预处理、制备步骤，具体包括： A、预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐粉碎过100目筛，辅料粉碎过 80目筛备用。
[0008] B、制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。
[0009] 本发明的第三目的是这样实现的，所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药 学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0010] 本发明采用泊洛沙姆F188是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，是一种聚醚型非离子 型高分子表面活性剂，泊洛沙姆F188是一种比较理想的速效固体分散剂的载体，作为非离 子型表面活性剂，可以通过形成胶束增加难溶性药物的溶解度，用熔融法制备固体分散剂， 可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度；并对载药胶束剂具有较稳定的 保护作用，因此采用泊洛沙姆F188对叶酸进行包合具有较好的保护性并能提高叶酸的溶出 度。在该制剂的制剂过程中我们采用了粉末直接压片技术，粉末直接压片是一种降低生产 成本、提高产品质量的新型压片技术，是一种简单、经济的新型片剂制造方法，可避免湿法 制粒过程中湿热对活性成分稳定性的影响，可克服由于活性成分用量较小造成的含量不均 匀。本发明显著提高了亚铁盐制剂中叶酸的稳定性，并且制备方法简单、易操作、生产成本 低，适合于工业化规模生产。
【附图说明】
[0011] 图1为本发明制备工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基 于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
[0013] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量份30~40份叶酸包合物、 50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。
[0014] 所述的辅料由重量份50~150份乳糖、KKT300份微晶纤维素、20~60份交联聚维 酮、5~20份聚维酮、5~10份硬脂酸镁、5~10份二氧化硅组成。
[0015] 所述的叶酸包合物为叶酸聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的包合物。
[0016] 所述叶酸包合物的包合物为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量为 7000~9000。
[0017]所述的叶酸包合物中的叶酸与聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的重量比为1:50~200。
[0018] 所述的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆F188。
[0019] 所述的亚铁盐为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁、 蔗糖铁中的一种或几种。
[0020] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，包括预处理、制备步 骤，具体包括： A、预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐过100目筛，辅料粉碎过80 目筛备用。
[0021] B、制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。
[0022] 所述的原料叶酸包合物的制备包括以下步骤： A、 将聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物于4(T6(TC水浴加热熔融； B、 在避光条件下按配比加入叶酸，搅拌均匀，冷却固化得到目标物叶酸包合物。
[0023] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制剂为所述的稳定的叶酸包合 物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0024] 本发明的目的是提供一种质量可控的稳定的适合工业化规模大生产的含叶酸包 合物的亚铁盐叶酸片及其制备方法。
[0025]本发明叶酸包合物有下列比例，见表1。
[0026]将上述包合物分别置40°C湿度75%条件下放置10天，分别于0、10天检测有关物 质，结果见表1。
[0027] 表1叶酸和泊洛沙姆F188配比影响因素表
一、表1中1的制备方法包括以下步骤： 1)将叶酸过80目筛两次，至分散均匀，备用。
[0028] 二、表1中2的制备方法包括以下步骤： 1)将泊洛沙姆F188与叶酸混合后过80目筛两次，至混合均匀，备用。
[0029] 三、表1中3、4、5的制备方法包括以下步骤： 1)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。
[0030] 2)在避光条件下慢慢加入叶酸，搅拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却 固化。
[0031] 3)将叶酸包合物粉碎，过80目筛，备用。
[0032] 结论：从3、4、5包合的数据来看，有关物质在合格范围。1、2未包合的叶酸原料有 关物质增长很快，不在合格范围。
[0033] 从生产及叶酸稳定性角度出发，叶酸与泊洛沙姆F188配比优选1 :100。
[0034]本发明亚铁盐叶酸片有下列重量份的组分组成：叶酸包合物30~40份、亚铁盐n份（n相当于含铁lOOmg，如富马酸亚铁304份)、乳糖50~50份、微晶纤维素100~300 份、交联聚维酮20~60份、聚维酮5~20份、硬脂酸镁5~10份、二氧化娃5~10份。
[0035] 优选：叶酸包合物35. 35份、富马酸亚铁304份、乳糖150份、微晶纤维素200份、 交联聚维酮30份、聚维酮8份、硬脂酸镁5份、二氧化硅5份。
[0036] 即优选每1000片叶酸包合物35. 35g、富马酸亚铁304g、乳糖150g、微晶纤维素 200g、交联聚维酮30g、聚维酮8g、硬脂酸镁5g、二氧化硅5g。本发明的制剂制备工艺包括 以下步骤： 1)预处理：将富马酸亚 铁过100目筛、叶酸包合物过80目筛，乳糖过40目筛，微晶纤 维素、交联聚维酮、聚维酮K3tl、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛，备用。
[0037] 2)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。在避光条件下慢慢加入叶酸，搅 拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却固化，低温粉碎，过80目筛，备用。
[0038] 3)原辅料的混合：在所制备的处方量的叶酸包合物中依次加入处方量的微晶纤维 素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K3tl，混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加入 处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀。
[0039] 3)压片采用粉末直接压片技术、包衣，即得。
[0040] 按上述处方10000片的量同样的工艺制富马酸亚铁叶酸片采用上市模拟包装(双 铝)，分别置强光（45001X)、高湿（RH92. 5%)、高温（60°C)条件下10天，分别于0、5、10天检 测各项指标。各条件下放置10天，与〇天比较，除有关物质略有增加外，其余各项质量指标 无明显变化。
[0041] (一)、根据上述处方、工艺进行了中试放大生产，得到三批中试放大样品，分别是 1-1、1-2、1-3，并进行了检测。结果见表2、表3。
[0042] 表2三批中试放大生产数据
(二)、加速实验：将三批样品(批号为：1-1、1-2、1_3)及实施例1采用双铝包装，在 40°C、RH75%的恒温、恒湿箱中放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项质量指标， 结果见表4。
[0043] 结果表明：三批中试样品采用双铝包装后，在40°C、RH75%的加速试验条件下放置 6个月，各项质量指标与0个月比较，均无明显变化，符合质量标准中的有关规定。实施例 1，叶酸有关物质在1个月后明显增长，2个月后不符合质量标准中的有关规定。
[0044] (三)、长期试验：将三批中试样品（批号为：1-1、1_2、1-3)及实施例1采用双铝包 装，置于25°C、RH60%条件下，分别于0、3、6、9、12、18个月取样，检测各项质量指标，结果见 表5。
[0045]结果表明：三批中试样品采用双铝包装后，在25°C、RH60%的长期试验条件下放置 24个月，各项质量指标与0月比较，均无明显变化，符合质量标准中的有关规定。实施例1 叶酸有关物质在3个月后明显增长，不符合质量标准中的有关规定。
[0046]结论：此处方的重现性较好，可操作性强，质量可控，适合工业化大生产。因此确定 处方为每1000片叶酸包合物35. 35g、富马酸亚铁304g、乳糖150g、微晶纤维素200g、交联 聚维酮30g、聚维酮8g、硬脂酸镁5g、二氧化娃5g。
[0047]制备工艺： 1)预处理：将富马酸亚铁过100目筛、叶酸包合物过80目筛，乳糖过40目筛，微晶纤 维素、交联聚维酮、聚维酮K30、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛，备用。
[0048] 2)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。在避光条件下慢慢加入叶酸，搅 拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却固化，粉碎，过80目筛，备用。
[0049] 3)原辅料的混合：在所制备的处方量的叶酸包合物中依次加入处方量的微晶纤维 素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加 入处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀。
[0050] 4)压片采用粉末直接压片技术、包衣，即得。
[0051]本发明提供的含叶酸包合物的亚铁盐叶酸片的固体制剂，主要有以下优点： 1)叶酸被泊洛沙姆F188包合，解决了叶酸稳定性差的问题，并解决了叶酸和亚铁盐 比例相差大混合难以均匀的问题，提高了叶酸的药效和生物利用度，保证了产品的质量。
[0052] 2)采用粉末直接压片技术，降低了生产成本、提高产品质量，是一种简单、经济的 新型片剂制造方法，可避免湿法制粒过程中湿热对活性成分稳定性的影响，并可克服由于 活性成分用量较小造成的含量不均匀。
[0053] 3)本处方工艺稳定，重现性好，可操作性强，质量可控，适合工业化规模大生产。
[0054] 实施例1富马酸亚铁叶酸片片芯处方筛选（2万片用量）
制备方法：称取叶酸与泊洛沙姆F188,以等量递加原则混合均匀，得叶酸母粉，过80目 筛备用。称取处方量富马酸亚铁、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素及叶酸母粉，混 合均匀，再加入处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，测定休止角，压片。
[0055]结论：休止角为29. 7,可压性好，脆碎度为0. 1%。
[0056] 实施例2富马酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 4(|~6&加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸，使其混 合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、聚 维酮K30,混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬脂 酸镁，混合均匀。测定休止角，压片。
[0057] 结论：休止角为27. 8,可压性好，脆碎度为0. 08%。
[0058] 实施例3将实施例1与实施例2所压素片进行包衣，测定溶出度。
[0059] (1)富马酸亚铁溶出度测定：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附 录XC第二法)，以0.lmol/L盐酸900ml为溶出介质，调节转速为每分钟75转，在45分钟 时取样滤过，取续滤液100ml，加入邻二氮菲指示剂2滴，迅速用硫酸铈滴定液（0.Olmol/L) 滴定，并将结果用空白试验校正。每Iml硫酸铺滴定液（0. 0lmol/L)相当于I. 699mg亚铁 盐。结果见表6。
[0060] (2)叶酸溶出度测定： 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液 (pH6. 8) 900ml为溶出介质，调节转速为每分钟75转，在45分钟时取样适量，滤过，取续滤 液，作为供试品溶液。另精密称取叶酸对照品适量，用〇. 57%磷酸氢二钾溶液溶解，并用溶 出介质稀释制成含叶酸〇. 41^/ml的溶液，作为对照品溶液。分别取对照品溶液及样品溶液 200沿注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片溶出量。结果见表6。
[0061] 表6溶出度测定结果
从溶出度测定结果可见，实施例1与实施例2所制片剂富马酸亚铁、叶酸溶出度均较 高，故选用实施例1与实施例2所制片剂在40°C湿度75%条件下放置10天，结果见表7。
[0062] 表7处方筛选影响因素试验
由以上检测结果可见：实施例2所制片剂稳定性较好。在制剂中叶酸经泊洛沙姆F188 包合后的稳定性好过没有经过泊洛沙姆F188包合的叶酸。
[0063] 实施例4 硫酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 40~60°C加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸， 使其混合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维 酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量硫酸亚铁，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬 脂酸镁，混合均匀。压片。
[0064] 结论：可压性好，叶酸含量97. 5 %，硫酸亚铁含量99. 8%。
[0065]实施例5富马酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 40~60°C加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸， 使其混合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维 酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量亚铁盐，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬脂 酸镁，混合均匀。压片。
[0066] 结论：可压性好,叶酸含量99. 4 %，亚铁盐含量98. 9%。
[0067] 实施例6富马酸亚铁叶酸片人体生物等效性试验 28名健康受试者随机交叉口服受试制剂2片（含叶酸0. 7mg，富马酸亚铁608mg)和参 比制剂5片（叶酸片2片，含叶酸0. 8mg;富马酸亚铁片3片，含富马酸亚铁600mg;两药同 时服用），用原子吸收法测定血浆中富马酸亚铁的浓度，用HPLC-MS/MS法测定血浆中叶酸和 5-甲基四氢叶酸浓度。
[0068] (1)富马酸亚铁 28名健康受试者口服受试制剂后，用面积法估算受试制剂的相对生物利用度， 受试制剂的相对生物利用度为（107. 4%± 20. 5%);估算富马酸亚铁Tmax和Cmax分别为 (4. 607±0. 284)h和（I. 958±0.lSDmg/mUAUC。】为（9. 9±1. 421)mg/mL*h。口服参比制 剂后，估算富马酸亚铁Tmax 和Cmax 分别为（4.607±0. 315)h和（1.838±0. 178)mg/mL，AUCQ_12 为（9. 374± 1. 329)mg/mL*h。
[0069] 对受试制剂和参比制剂的药动学参数Cmaj^AUCV12AUCm经对数转换后进行方差分 析，并进一步采用双向单侧t检验及90%置信区间法进行生物等效性评价，其中Tmax采用非 参数法（Wilcoxon符号秩检验)检验。结果表明Amaj^AUCV12JUCm均拒绝生物不等效假设。 对受试制剂，经对数转换后的CmaxaUCV^AUCg的90%置信区间分别为101. 8%~111. 6%， 99. 3%~112. 3%，103. 3%~120. 3%，与参比制剂Tmax的差异经非参数法检验无统计学意义 (P>0. 05)。
[0070] (2)叶酸 ①FA 完成试验的28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)估算FAC分别为（21. 55±8. 57)nmol/L和（17. 07±9. 分别为（I. 99±1. 45)h 和（1.92± 1.18)h。Cmax对数转换后先进行方差分析，再进行双单侧t检验。剂量校正后， 双单侧t检验结果表明，参数Cmax生物等效，90%置信区间为87. 27%~127.39%。Tmax经非 参数法检验差异无显著性意义（P>〇. 05)。FA虽然是内源性、食源性物质，但是其服药前的 本底浓度低于检测限，且在体内迅速转化，除了Cmax及其附近的几个浓度点，其余均低于检 测限，故FA的AUC、扣除本底的AAUC和扣除本底的ACmax等不参与等效性计算。
[0071] ②FA与5-MTFA的总摩尔数 完成试验的28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)，估 算FA与 5-MTFA的总摩尔数Cniax 分别为（96. 31±29. 23)nmol/L和（90. 39±25. 87)nmol/L， 用梯形面积法估算得到的AUCch12分别为（766. 97±254. 56)nmol/L*h和（725. 03±231. 01) nmo1/L*h。AUCch12、Cmax对数转换后先进行方差分析,再进行双单侧t检验。剂量校正后,双单 侧t检验结果表明，两参数Cmax和AUCch12生物等效，90%置信区间分别为97. 63%~117. 77% 和 97. 52% ~119. 24%。
[0072] 28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)之前血浆 中 5-MTFA有一定的本底浓度（Cci)分别为 45. 97±48. 8nmol/L和 41. 73±19. 45nmol/L， 则ACmax分别为50. 34±16. 43nmol/L和48. 60±14. 40nmol/L，用梯形面积法估算得到的 AAUCch12 分别为 215. 31±121. 68nmol/L*h和 224. 25±96. 77nmol/L*h。AAUC0_12、AC隨 对数转换后先进行方差分析，再进行双单侧t检验。剂量校正后，双单侧t检验结果表明， 参数ACmax生物等效，90%置信区间为97. 929T127. 22% ;参数AAUCch12非劣效，90%置信区 间为 92. 34% ~215. 18%。
[0073] 以上结果表明，我们生产的富马酸亚铁叶酸片（受试制剂）和江西制药有限责 任公司研制的富马酸亚铁片（参比制剂）具有生物等效性；与北京北大药业有限公司生产 的叶酸片（参比制剂）不扣除本底具有生物等效性，扣除本底后参数ACniax生物等效，参数 AAUCch12非劣效。
【主权项】
1. 一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的稳定的叶酸包合物的亚铁 组合物由重量份3(T40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。2. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的辅料由 重量份50~150份乳糖、KKT300份微晶纤维素、20~60份交联聚维酮、5~20份聚维酮、5~10 份硬脂酸镁、5~10份二氧化硅组成。3. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的叶酸包 合物为叶酸聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的包合物。4. 根据权利要求1或3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述叶酸 包合物的包合物为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量为7000~9000。5. 根据权利要求3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的叶酸包 合物中的叶酸与聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的重量比为1 :50~200。6. 根据权利要求3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的聚氧乙 烯聚氧丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆F188。7. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的亚铁 盐为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁、蔗糖铁中的一种或几 种。8. -种权利要求1~7任一所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，其特征 在于包括预处理、制备步骤，具体包括： A、 预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐粉碎过100目筛，辅料粉碎过 80目筛备用； B、 制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。9. 根据权利要求8所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，其特征在于所 述的原料叶酸包合物的制备包括以下步骤： A、 将聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物于4(T6(TC水浴加热熔融； B、 在避光条件下按配比加入叶酸，搅拌均匀，冷却固化得到目标物叶酸包合物。10. -种权利要求1~7任一所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制剂，其特征在 于所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、 胶囊剂、颗粒剂。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法与制剂。所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量份30~40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。所述的制备方法包括预处理、制备步骤。所述的制剂为所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。本发明组合物和制备技术能显著提高现有叶酸和亚铁盐制剂中叶酸的稳定性，适合工业化规模生产和应用。
【IPC分类】A61P7/06, A61K31/191, A61K31/519, A61P3/02, A61K9/16, A61K9/48, A61K47/34, A61K33/26, A61K9/20, A61K9/14, A61K31/194
【公开号】CN104906067
【申请号】CN201410083829
【发明人】廖荣, 朱常成, 王珺, 邓太琼
【申请人】昆明制药集团股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月10日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制 备方法与制剂。
【背景技术】
[0002] 亚铁盐为治疗缺铁性贫血的无机铁盐，富马酸亚铁具有比传统亚铁盐硫酸亚铁 含铁量高、胃粘膜刺激小、奏效快等优点，是我国治疗缺铁性贫血的主要药物之一。叶酸 (FolicAcid)，也称维生素M，是一种水溶性B族维生素，缺乏时会引起巨幼红细胞性贫 血、新生儿神经管畸形（NTDs)等。虽然国内临床上早已认识到同时补充铁剂和叶酸对预 防妊娠期贫血的重要性，但目前国内尚没有开发含富马酸亚铁和叶酸两种活性成份的固定 剂量的复方制剂。而在国外亚铁盐/叶酸复方制剂已在多国上市销售，其中在英国上市的 Pregaday?片（含亚铁盐304mg相当于铁IOOmg和叶酸350iig)，适用于妊娠最初十三周之 后预防铁和叶酸缺乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。
[0003] 在亚铁盐叶酸片的两种活性成分中叶酸的水溶性差，且对光、热、湿、氧等因素不 稳定，在制剂加工及产品保存过程中容易发生降解。因此改善其稳定性及水溶性是含叶酸 制剂应用的关键问题之一。中国专利文献公布了CN10669954B富马酸亚铁叶酸分散片及 其制备方法、CN202568931U复方富马酸亚铁和叶酸新型胶囊和CN101632675A富马酸 亚铁叶酸药物组合物及其脂质体固体制剂三篇专利，本领域的生产技术人员应当清楚的认 识到，对于工业化大生产，首先要解决的是生产的方便、快捷，药物的安全、有效、稳定和药 物质量的可控及较低的成本。
[0004] 但如何将研究与生产有机的结合，生产出合格的稳定的产品，仍是研究人员要谨 慎对待并不断创新的课题。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一目的在于提供一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物；第二目的在于 提供所述稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法；第三目的在于提供所述稳定的叶酸 包合物的亚铁组合的制剂。
[0006] 本发明的第一目的是这样实现的，所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量 份30~40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。
[0007] 本发明的第二目的是这样实现的，包括预处理、制备步骤，具体包括： A、预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐粉碎过100目筛，辅料粉碎过 80目筛备用。
[0008] B、制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。
[0009] 本发明的第三目的是这样实现的，所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药 学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0010] 本发明采用泊洛沙姆F188是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，是一种聚醚型非离子 型高分子表面活性剂，泊洛沙姆F188是一种比较理想的速效固体分散剂的载体，作为非离 子型表面活性剂，可以通过形成胶束增加难溶性药物的溶解度，用熔融法制备固体分散剂， 可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度；并对载药胶束剂具有较稳定的 保护作用，因此采用泊洛沙姆F188对叶酸进行包合具有较好的保护性并能提高叶酸的溶出 度。在该制剂的制剂过程中我们采用了粉末直接压片技术，粉末直接压片是一种降低生产 成本、提高产品质量的新型压片技术，是一种简单、经济的新型片剂制造方法，可避免湿法 制粒过程中湿热对活性成分稳定性的影响，可克服由于活性成分用量较小造成的含量不均 匀。本发明显著提高了亚铁盐制剂中叶酸的稳定性，并且制备方法简单、易操作、生产成本 低，适合于工业化规模生产。
【附图说明】
[0011] 图1为本发明制备工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基 于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
[0013] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量份30~40份叶酸包合物、 50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。
[0014] 所述的辅料由重量份50~150份乳糖、KKT300份微晶纤维素、20~60份交联聚维 酮、5~20份聚维酮、5~10份硬脂酸镁、5~10份二氧化硅组成。
[0015] 所述的叶酸包合物为叶酸聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的包合物。
[0016] 所述叶酸包合物的包合物为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量为 7000~9000。
[0017]所述的叶酸包合物中的叶酸与聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的重量比为1:50~200。
[0018] 所述的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆F188。
[0019] 所述的亚铁盐为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁、 蔗糖铁中的一种或几种。
[0020] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，包括预处理、制备步 骤，具体包括： A、预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐过100目筛，辅料粉碎过80 目筛备用。
[0021] B、制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。
[0022] 所述的原料叶酸包合物的制备包括以下步骤： A、 将聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物于4(T6(TC水浴加热熔融； B、 在避光条件下按配比加入叶酸，搅拌均匀，冷却固化得到目标物叶酸包合物。
[0023] 本发明所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制剂为所述的稳定的叶酸包合 物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0024] 本发明的目的是提供一种质量可控的稳定的适合工业化规模大生产的含叶酸包 合物的亚铁盐叶酸片及其制备方法。
[0025]本发明叶酸包合物有下列比例，见表1。
[0026]将上述包合物分别置40°C湿度75%条件下放置10天，分别于0、10天检测有关物 质，结果见表1。
[0027] 表1叶酸和泊洛沙姆F188配比影响因素表
一、表1中1的制备方法包括以下步骤： 1)将叶酸过80目筛两次，至分散均匀，备用。
[0028] 二、表1中2的制备方法包括以下步骤： 1)将泊洛沙姆F188与叶酸混合后过80目筛两次，至混合均匀，备用。
[0029] 三、表1中3、4、5的制备方法包括以下步骤： 1)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。
[0030] 2)在避光条件下慢慢加入叶酸，搅拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却 固化。
[0031] 3)将叶酸包合物粉碎，过80目筛，备用。
[0032] 结论：从3、4、5包合的数据来看，有关物质在合格范围。1、2未包合的叶酸原料有 关物质增长很快，不在合格范围。
[0033] 从生产及叶酸稳定性角度出发，叶酸与泊洛沙姆F188配比优选1 :100。
[0034]本发明亚铁盐叶酸片有下列重量份的组分组成：叶酸包合物30~40份、亚铁盐n份（n相当于含铁lOOmg，如富马酸亚铁304份)、乳糖50~50份、微晶纤维素100~300 份、交联聚维酮20~60份、聚维酮5~20份、硬脂酸镁5~10份、二氧化娃5~10份。
[0035] 优选：叶酸包合物35. 35份、富马酸亚铁304份、乳糖150份、微晶纤维素200份、 交联聚维酮30份、聚维酮8份、硬脂酸镁5份、二氧化硅5份。
[0036] 即优选每1000片叶酸包合物35. 35g、富马酸亚铁304g、乳糖150g、微晶纤维素 200g、交联聚维酮30g、聚维酮8g、硬脂酸镁5g、二氧化硅5g。本发明的制剂制备工艺包括 以下步骤： 1)预处理：将富马酸亚 铁过100目筛、叶酸包合物过80目筛，乳糖过40目筛，微晶纤 维素、交联聚维酮、聚维酮K3tl、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛，备用。
[0037] 2)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。在避光条件下慢慢加入叶酸，搅 拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却固化，低温粉碎，过80目筛，备用。
[0038] 3)原辅料的混合：在所制备的处方量的叶酸包合物中依次加入处方量的微晶纤维 素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K3tl，混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加入 处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀。
[0039] 3)压片采用粉末直接压片技术、包衣，即得。
[0040] 按上述处方10000片的量同样的工艺制富马酸亚铁叶酸片采用上市模拟包装(双 铝)，分别置强光（45001X)、高湿（RH92. 5%)、高温（60°C)条件下10天，分别于0、5、10天检 测各项指标。各条件下放置10天，与〇天比较，除有关物质略有增加外，其余各项质量指标 无明显变化。
[0041] (一)、根据上述处方、工艺进行了中试放大生产，得到三批中试放大样品，分别是 1-1、1-2、1-3，并进行了检测。结果见表2、表3。
[0042] 表2三批中试放大生产数据
(二)、加速实验：将三批样品(批号为：1-1、1-2、1_3)及实施例1采用双铝包装，在 40°C、RH75%的恒温、恒湿箱中放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项质量指标， 结果见表4。
[0043] 结果表明：三批中试样品采用双铝包装后，在40°C、RH75%的加速试验条件下放置 6个月，各项质量指标与0个月比较，均无明显变化，符合质量标准中的有关规定。实施例 1，叶酸有关物质在1个月后明显增长，2个月后不符合质量标准中的有关规定。
[0044] (三)、长期试验：将三批中试样品（批号为：1-1、1_2、1-3)及实施例1采用双铝包 装，置于25°C、RH60%条件下，分别于0、3、6、9、12、18个月取样，检测各项质量指标，结果见 表5。
[0045]结果表明：三批中试样品采用双铝包装后，在25°C、RH60%的长期试验条件下放置 24个月，各项质量指标与0月比较，均无明显变化，符合质量标准中的有关规定。实施例1 叶酸有关物质在3个月后明显增长，不符合质量标准中的有关规定。
[0046]结论：此处方的重现性较好，可操作性强，质量可控，适合工业化大生产。因此确定 处方为每1000片叶酸包合物35. 35g、富马酸亚铁304g、乳糖150g、微晶纤维素200g、交联 聚维酮30g、聚维酮8g、硬脂酸镁5g、二氧化娃5g。
[0047]制备工艺： 1)预处理：将富马酸亚铁过100目筛、叶酸包合物过80目筛，乳糖过40目筛，微晶纤 维素、交联聚维酮、聚维酮K30、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛，备用。
[0048] 2)将泊洛沙姆F188于40~60°C水浴加热熔融。在避光条件下慢慢加入叶酸，搅 拌使其混合均匀，得到均匀的黄色的液体，冷却固化，粉碎，过80目筛，备用。
[0049] 3)原辅料的混合：在所制备的处方量的叶酸包合物中依次加入处方量的微晶纤维 素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加 入处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀。
[0050] 4)压片采用粉末直接压片技术、包衣，即得。
[0051]本发明提供的含叶酸包合物的亚铁盐叶酸片的固体制剂，主要有以下优点： 1)叶酸被泊洛沙姆F188包合，解决了叶酸稳定性差的问题，并解决了叶酸和亚铁盐 比例相差大混合难以均匀的问题，提高了叶酸的药效和生物利用度，保证了产品的质量。
[0052] 2)采用粉末直接压片技术，降低了生产成本、提高产品质量，是一种简单、经济的 新型片剂制造方法，可避免湿法制粒过程中湿热对活性成分稳定性的影响，并可克服由于 活性成分用量较小造成的含量不均匀。
[0053] 3)本处方工艺稳定，重现性好，可操作性强，质量可控，适合工业化规模大生产。
[0054] 实施例1富马酸亚铁叶酸片片芯处方筛选（2万片用量）
制备方法：称取叶酸与泊洛沙姆F188,以等量递加原则混合均匀，得叶酸母粉，过80目 筛备用。称取处方量富马酸亚铁、乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素及叶酸母粉，混 合均匀，再加入处方量二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，测定休止角，压片。
[0055]结论：休止角为29. 7,可压性好，脆碎度为0. 1%。
[0056] 实施例2富马酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 4(|~6&加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸，使其混 合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、聚 维酮K30,混合均匀，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬脂 酸镁，混合均匀。测定休止角，压片。
[0057] 结论：休止角为27. 8,可压性好，脆碎度为0. 08%。
[0058] 实施例3将实施例1与实施例2所压素片进行包衣，测定溶出度。
[0059] (1)富马酸亚铁溶出度测定：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附 录XC第二法)，以0.lmol/L盐酸900ml为溶出介质，调节转速为每分钟75转，在45分钟 时取样滤过，取续滤液100ml，加入邻二氮菲指示剂2滴，迅速用硫酸铈滴定液（0.Olmol/L) 滴定，并将结果用空白试验校正。每Iml硫酸铺滴定液（0. 0lmol/L)相当于I. 699mg亚铁 盐。结果见表6。
[0060] (2)叶酸溶出度测定： 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液 (pH6. 8) 900ml为溶出介质，调节转速为每分钟75转，在45分钟时取样适量，滤过，取续滤 液，作为供试品溶液。另精密称取叶酸对照品适量，用〇. 57%磷酸氢二钾溶液溶解，并用溶 出介质稀释制成含叶酸〇. 41^/ml的溶液，作为对照品溶液。分别取对照品溶液及样品溶液 200沿注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片溶出量。结果见表6。
[0061] 表6溶出度测定结果
从溶出度测定结果可见，实施例1与实施例2所制片剂富马酸亚铁、叶酸溶出度均较 高，故选用实施例1与实施例2所制片剂在40°C湿度75%条件下放置10天，结果见表7。
[0062] 表7处方筛选影响因素试验
由以上检测结果可见：实施例2所制片剂稳定性较好。在制剂中叶酸经泊洛沙姆F188 包合后的稳定性好过没有经过泊洛沙姆F188包合的叶酸。
[0063] 实施例4 硫酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 40~60°C加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸， 使其混合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维 酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量硫酸亚铁，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬 脂酸镁，混合均匀。压片。
[0064] 结论：可压性好，叶酸含量97. 5 %，硫酸亚铁含量99. 8%。
[0065]实施例5富马酸亚铁叶酸片处方片芯筛选（2万片用量）
制备方法：将处方量泊洛沙姆F188 40~60°C加热熔融，在搅拌下加入处方量叶酸， 使其混合均匀，冷却至室温，粉碎，过80目筛，依次加入处方量微晶纤维素、乳糖、交联聚维 酮、聚维酮K30,混合均匀，再加入处方量亚铁盐，混合均匀，最后加入处方量二氧化硅、硬脂 酸镁，混合均匀。压片。
[0066] 结论：可压性好,叶酸含量99. 4 %，亚铁盐含量98. 9%。
[0067] 实施例6富马酸亚铁叶酸片人体生物等效性试验 28名健康受试者随机交叉口服受试制剂2片（含叶酸0. 7mg，富马酸亚铁608mg)和参 比制剂5片（叶酸片2片，含叶酸0. 8mg;富马酸亚铁片3片，含富马酸亚铁600mg;两药同 时服用），用原子吸收法测定血浆中富马酸亚铁的浓度，用HPLC-MS/MS法测定血浆中叶酸和 5-甲基四氢叶酸浓度。
[0068] (1)富马酸亚铁 28名健康受试者口服受试制剂后，用面积法估算受试制剂的相对生物利用度， 受试制剂的相对生物利用度为（107. 4%± 20. 5%);估算富马酸亚铁Tmax和Cmax分别为 (4. 607±0. 284)h和（I. 958±0.lSDmg/mUAUC。】为（9. 9±1. 421)mg/mL*h。口服参比制 剂后，估算富马酸亚铁Tmax 和Cmax 分别为（4.607±0. 315)h和（1.838±0. 178)mg/mL，AUCQ_12 为（9. 374± 1. 329)mg/mL*h。
[0069] 对受试制剂和参比制剂的药动学参数Cmaj^AUCV12AUCm经对数转换后进行方差分 析，并进一步采用双向单侧t检验及90%置信区间法进行生物等效性评价，其中Tmax采用非 参数法（Wilcoxon符号秩检验)检验。结果表明Amaj^AUCV12JUCm均拒绝生物不等效假设。 对受试制剂，经对数转换后的CmaxaUCV^AUCg的90%置信区间分别为101. 8%~111. 6%， 99. 3%~112. 3%，103. 3%~120. 3%，与参比制剂Tmax的差异经非参数法检验无统计学意义 (P>0. 05)。
[0070] (2)叶酸 ①FA 完成试验的28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)估算FAC分别为（21. 55±8. 57)nmol/L和（17. 07±9. 分别为（I. 99±1. 45)h 和（1.92± 1.18)h。Cmax对数转换后先进行方差分析，再进行双单侧t检验。剂量校正后， 双单侧t检验结果表明，参数Cmax生物等效，90%置信区间为87. 27%~127.39%。Tmax经非 参数法检验差异无显著性意义（P>〇. 05)。FA虽然是内源性、食源性物质，但是其服药前的 本底浓度低于检测限，且在体内迅速转化，除了Cmax及其附近的几个浓度点，其余均低于检 测限，故FA的AUC、扣除本底的AAUC和扣除本底的ACmax等不参与等效性计算。
[0071] ②FA与5-MTFA的总摩尔数 完成试验的28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)，估 算FA与 5-MTFA的总摩尔数Cniax 分别为（96. 31±29. 23)nmol/L和（90. 39±25. 87)nmol/L， 用梯形面积法估算得到的AUCch12分别为（766. 97±254. 56)nmol/L*h和（725. 03±231. 01) nmo1/L*h。AUCch12、Cmax对数转换后先进行方差分析,再进行双单侧t检验。剂量校正后,双单 侧t检验结果表明，两参数Cmax和AUCch12生物等效，90%置信区间分别为97. 63%~117. 77% 和 97. 52% ~119. 24%。
[0072] 28名受试者口服参比制剂(含叶酸0. 8mg)和受试制剂(含叶酸0. 7mg)之前血浆 中 5-MTFA有一定的本底浓度（Cci)分别为 45. 97±48. 8nmol/L和 41. 73±19. 45nmol/L， 则ACmax分别为50. 34±16. 43nmol/L和48. 60±14. 40nmol/L，用梯形面积法估算得到的 AAUCch12 分别为 215. 31±121. 68nmol/L*h和 224. 25±96. 77nmol/L*h。AAUC0_12、AC隨 对数转换后先进行方差分析，再进行双单侧t检验。剂量校正后，双单侧t检验结果表明， 参数ACmax生物等效，90%置信区间为97. 929T127. 22% ;参数AAUCch12非劣效，90%置信区 间为 92. 34% ~215. 18%。
[0073] 以上结果表明，我们生产的富马酸亚铁叶酸片（受试制剂）和江西制药有限责 任公司研制的富马酸亚铁片（参比制剂）具有生物等效性；与北京北大药业有限公司生产 的叶酸片（参比制剂）不扣除本底具有生物等效性，扣除本底后参数ACniax生物等效，参数 AAUCch12非劣效。
【主权项】
1. 一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的稳定的叶酸包合物的亚铁 组合物由重量份3(T40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。2. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的辅料由 重量份50~150份乳糖、KKT300份微晶纤维素、20~60份交联聚维酮、5~20份聚维酮、5~10 份硬脂酸镁、5~10份二氧化硅组成。3. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的叶酸包 合物为叶酸聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的包合物。4. 根据权利要求1或3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述叶酸 包合物的包合物为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量为7000~9000。5. 根据权利要求3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的叶酸包 合物中的叶酸与聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的重量比为1 :50~200。6. 根据权利要求3所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的聚氧乙 烯聚氧丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆F188。7. 根据权利要求1所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物，其特征在于所述的亚铁 盐为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁、蔗糖铁中的一种或几 种。8. -种权利要求1~7任一所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，其特征 在于包括预处理、制备步骤，具体包括： A、 预处理：将原料叶酸包合物低温粉碎过80目筛，亚铁盐粉碎过100目筛，辅料粉碎过 80目筛备用； B、 制备：将经预处理后的原辅料按配比混合均匀得到目标物。9. 根据权利要求8所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制备方法，其特征在于所 述的原料叶酸包合物的制备包括以下步骤： A、 将聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物于4(T6(TC水浴加热熔融； B、 在避光条件下按配比加入叶酸，搅拌均匀，冷却固化得到目标物叶酸包合物。10. -种权利要求1~7任一所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物的制剂，其特征在 于所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、 胶囊剂、颗粒剂。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法与制剂。所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物由重量份30~40份叶酸包合物、50~500份亚铁盐、185~550份辅料组成。所述的制备方法包括预处理、制备步骤。所述的制剂为所述的稳定的叶酸包合物的亚铁组合物加入药学上可以接受的辅料制备成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。本发明组合物和制备技术能显著提高现有叶酸和亚铁盐制剂中叶酸的稳定性，适合工业化规模生产和应用。
【IPC分类】A61P7/06, A61K31/191, A61K31/519, A61P3/02, A61K9/16, A61K9/48, A61K47/34, A61K33/26, A61K9/20, A61K9/14, A61K31/194
【公开号】CN104906067
【申请号】CN201410083829
【发明人】廖荣, 朱常成, 王珺, 邓太琼
【申请人】昆明制药集团股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月10日
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