含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物的制作方法
含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年1月27日、申请号为201080005682. 5、发明名称为"含 有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物"的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物，其制备方法和治疗应用。
【背景技术】
[0003][0004][0005] 因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制药工业中特别有用。
[0006] 布立西坦在治疗癫痫中有效。临床试验评价了布立西坦（每天5、20和50mg)在患 有难治性部分发作癫痫，并伴有或不伴有继发性泛化（secondarygeneralization)的成年 患者中辅助治疗的有效性和安全性。布立西坦还在治疗患有疱瘆后神经痛的患者中有效。
[0007] 塞曲西坦在治疗癫痫中有效。用塞曲西坦在癫痫中进行了两项研宄，评价塞曲西 坦在当前服用多达三种伴发抗癫痫药物的高度难治性成年患者中辅助治疗部分发作癫痫 的有效性和安全性。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是可以口服给药以获得药物活性物质立即释放的药物组合物。
[0009] 考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCSI，根据工业立即释放固体口服剂型、 组合物、体外溶出度试验指南（药物评价与研宄中心，1995年11月），得到的体外溶出度 (USP〈711>仪器n° 2)应当达到在溶出度文件案例A中描述的试验的标准：15分钟内在 900mL0.INHCl中溶出85%。如果不合格，其应当满足在案例B或C中描述的试验。
[0010] 作为一般规定，将术语立即释放理解为并非缓释或控释并且具有在45min内在适 当缓冲的含水介质中释放至少75%的体外溶出度（USP〈711>仪器n° 2)。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明涉及口服药物组合物，含有活性成分和按重量计相对于组合物总重量为 0.1%-60%的至少一种环糊精剂，活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
[0013]
[0014]其中，
[0015]R1是Ch。烷基或C2_6烯基；
[0016] R2是Ch。烷基或C2_6條基；
[0017] X是-CONR4R5、-C00H、-COOR3或-CN;
[0018]R3是CH0烷基；
[0019]R4是氢或CH。烷基；
[0020]R5是氢或C^ltl烷基。
[0021] 本文中使用的术语"活性成分"定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是 具有治疗效果的物质的混合物。
[0022] 本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据给药的患者以及待治疗疾病 而改变。
[0023] 本发明的口服组合物是固体形式。固体组合物是均匀的掺和物的形式。口服组合 物仅包括单相，而不考虑包衣，实际上组合物不含微粒和颗粒。口服组合物是活性成分与不 附聚的赋形剂的均匀的掺和物。
[0024] 通常，本发明的口服组合物是片剂。
[0025] 本文中使用的术语"烷基"是代表饱和的具有直链（无支链）、支链或环部分或其 组合的一价烃基。优选的烷基含有1到10个碳。更优选的烷基含有1到4个碳。可选择 地，烷基基团可以被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰 胺基或氨基的取代基取代。优选的烷基基团是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
[0026] 本文中使用的术语"烯基"代表具有至少一个双键的未取代的或取代的支链、无支 链或环烃基或其组合。优选的烯基含有2到6个碳。更优选的烯基含有2到4个碳。"烯 基"部分可以可选择地被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧 酸、酰胺基或氨基的取代基取代。
[0027] 本文中使用的术语"卤素"代表氟、氯、溴或碘原子。
[0028] 本文中使用的术语"羟基"代表式-OH的基团。
[0029]本文中使用的术语"烷氧基"代表式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的CH烷基。
[0030]本文中使用的术语"酰基"代表式RbCO-的基团，其中Rb代表如上定义的CH烷基。
[0031]本文中使用的术语"酯"代表式-COORe的基团，其中Re代表如上定义的CH烷基。
[0032] 本文中使用的术语"氰基"代表式-CN的基团。
[0033]本文中使用的术语"酰氧基"代表式-O-CORd的基团，其中Rd是如上定义的CH烷 基或芳基。
[0034]本文中使用的术语"芳基"代表从芳族烃中除去一个氢原子得到的有机根 (radical)，例如苯基。
[0035]本文中使用的术语"羧酸"代表式-COOH的基团。
[0036] 本文中使用的术语"氨基"代表式_NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中RlPRf是说明 书中如上定义的烷基。
[0037] 本文中使用的术语"酰胺"是指式-C〇-NH2、_C〇-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg 和Rh是说明书中如上定义的烷基。
[0038] 本文中使用的术语"磺酸酯基"代表式-O-SO2-Ri的基团，其中R噶说明书中如上 定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基是甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸脂。
[0039]在一种实施方式中，根据本发明的第一个方面，R1是H、CH烷基或C2_4烯基。在根 据本发明的第一个方面的进一步的实施方式中，R1是氢、正丙基或2, 2-二氟乙烯基。
[0040]在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R2是CH烷基。在根据本发明的 第一个方面的另一种实施方式中，R2是乙基。
[0041] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X是-conr4r5、-cooh或-C00R3,其 中R3是CH烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X是-CONR4R5。
[0042] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X1是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X1是C00R3,其中R3是Ch 烷基。
[0043] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X2是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X2是C00R3,其中R3是CH 烷基。
[0044] 在一种特别的实施方式中，R3是甲基。
[0045] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R4是氢或C i_4烷基。在根据本发 明的第一个方面的另一种实施方式中，R4是氢。
[0046] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R5是氢或C i_4烷基。在根据本发 明的第一个方面的另一种实施方式中，R5是氢。
[0047] 优选的R1是正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并且X是-CONH2。
[0048] 更优选地，活性成分选自布立西坦和塞曲西坦。已经用布立西坦获得了最好的结 果。
[0049] 本文中使用的术语"环糊精剂"定义为药学上可接受的赋形剂，其是由6、7或 8a-D-吡喃葡萄糖单元构成的环状寡糖，通常分别已知为a、0或Y环糊精。加入它作 为粘合剂。通常，环糊精剂选自a环糊精、0环糊精、羟丙基0环糊精、甲基0环糊精、 磺丁基0环糊精、Y环糊精以及羟丙基Y环糊精。一般地，环糊精剂是0环糊精。优选 地，环糊精剂是与无定形环糊精相比具有晶体结构的0环糊精。在一种优选的实施方式 中，环糊精剂是水含量为4-18 %，且优选5-16 % (w/w)，且更优选10-16 % (w/w)的|3环糊 精。已经用水含量为10-14% (w/w)的0环糊精获得了最好的结果。
[0050] 更优选地，环糊精剂是以商标名Kleptose?或Betade_x?.或Cavamax? W7 销售的e环糊精。
[0051] 通常，根据本发明的药物组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0. 1-50%的 环糊精剂。特别地，药物组合物含有按重量计〇. 1-45%的环糊精剂。优选地，药物组合物含 有按重量计相对于组合物重量〇. 5-40%的环糊精剂；更优选按重量计1. 0-30%的环糊精 剂；且最优选按重量计1. 0-16. 0%的环糊精剂。
[0052] 本发明的组合物还可以含有崩解剂、稀释剂、加工助剂、润滑剂、助流剂及其混合 物作为赋形剂。
[0053] 本发明的组合物可以含有崩解剂作为赋形剂。
[0054] 本文中使用的术语"崩解剂"定义为在水或胃肠液中片剂崩解以及活性成分分散 的加速剂。崩解剂可以在药物组合物中以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
[0055] 崩解剂的实例为淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠（sodiumcroscarmellose)， 还称作交联羧甲基纤维素钠、以及交联聚乙烯吡咯烷酮。根据本发明优选的崩解剂是交联 聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠和交联羧甲纤维素钠。更优选的崩解剂是交联羧甲纤维素 钠（交联羧甲基纤维素钠）。
[0056] 优选地，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物重量为0. 5-25%的崩解 剂，更优选按重量计1. 0-15%的崩解剂，最优选按重量计1. 5-8%的崩解剂。
[0057] 本发明的组合物还可以含有稀释剂作为赋形剂。
[0058] 本文中使用的术语"稀释剂"定义为旨在达到预期组合物体积或重量的用作填充 剂的药剂。稀释剂可以在药物组合物中以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
[0059] 稀释剂的实例为但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、 醋酸纤维素、右旋糖、甘露醇、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、果糖、麦芽糖、山梨醇或蔗糖。优选的 稀释剂是乳糖和淀粉。更优选的稀释剂是乳糖一水合物、无水乳糖或其混合物。已经用乳 糖一水合物和无水乳糖的混合物获得了最好的结果。
[0060] 通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物重量为5-95%的稀释剂。 优选地，组合物含有按重量计10-90%的稀释剂。更优选地，组合物含有按重量计相对于组 合物重量为30-90%的稀释剂。
[0061] 本发明的组合物还可以含有润滑剂作为赋形剂。
[0062] 润滑剂的实例为但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、 硬脂酸、氢化蓖麻油。根据本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
[0063] 通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0-5. 50%的润滑 剂。优选地，组合物含有按重量计为0. 001-2. 50%的润滑剂。更优选地，组合物含有按重量 计相对于组合物总重量为〇. 01-2. 0%的润滑剂。
[0064]本发明的组合物还可以含有助流剂作为赋形剂。
[0065]助流剂的实例为但不限于胶态二氧化硅和滑石粉。根据本发明优选的助流剂是胶 态二氧化硅。
[0066]通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0-5. 00%的助流 剂。优选地，组合物含有按重量计0-2. 50%的助流剂。更优选地，组合物含有按重量计相对 于组合物总重量为0-2. 0%的助流剂。
[0067]本发明的组合物还可以含有其它无活性成分，诸如加工助剂、助流剂及其混合物 作为赋形剂。
[0068] 在本发明的一种实施方式中，药物组合物含有布立西坦作为活性成分以及按重量 计相对于组合物总重量为〇. 1% -60%的至少一种环糊精剂。
[0069]特别地，药物组合物含有[0070]-布立西坦作为活性成分；
[0071] -按重量计0. 1-60 %的至少一种环糊精剂；
[0072]-按重量计0. 5-25%的崩解剂；以及
[0073] -按重量计5-95%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量而 言的。
[0074] 特别地，药物组合物含有 [0075]-布立西坦作为活性成分；
[0076]-按重量计0? 1-50 %的至少一种环糊精剂；
[0077]-按重量计1. 0-15%的崩解剂；以及
[0078]-按重量计10-90%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量 而言的。
[0079] 特别地，药物组合物含有
[0080]-布立西坦作为活性成分；
[0081] -按重量计1. 0-30%的至少一种环糊精剂；
[0082] -按重量计1. 5-8%的崩解剂；以及
[0083]-按重量计30-90%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量 而言的。
[0084] 在本发明的另一种实施方式中，药物组合物含有布立西坦作为活性成分；按重量 计相对于组合物总重量为〇. 1% -60%的至少一种环糊精剂；交联羧甲纤维素钠；以及乳糖 一水合物。
[0085] 特别地，药物组合物含有
[0086]-布立西坦作为活性成分；
[0087]-按重量计0? 1-60 %的至少一种环糊精剂；
[0088] -按重量计0. 5-25 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0089]-按重量计5-95%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总 重量而言的。
[0090] 特别地，药物组合物含有
[0091] -布立西坦作为活性成分；
[0092]-按重量计0? 1-50 %的至少一种环糊精剂；
[0093]-按重量计2. 0-15 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0094]-按重量计10-90%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的 总重量而言的。
[0095] 特别地，药物组合物含有 [0096]-布立西坦作为活性成分；
[0097]-按重量计1. 0-30%的至少一种环糊精剂；
[0098]-按重量计2. 0-8 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0099]-按重量计30-90%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的 总重量而言的。
[0100] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有10.OOmg布立西坦、2. 7Omg0环 糊精、19. 40mg乳糖一水合物以及I.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0101] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有10.OOrng布立西坦、2. 7Omg0环 糊精、45.OOmg乳糖一水合物以及2.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0102] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有25.OOmg布立西坦、6. 75mg0环 糊精、48. 50mg乳糖一水合物以及2. 50mg交联羧甲纤维素钠。
[0103] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有50.OOmg布立西坦、13. 5Omg0环 糊精、97.OOmg乳糖以及5.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0104] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有10.OOmg布立西坦、2. 70mg0 环糊精、19. 40mg乳糖一水合物以及2.OOmg交联羧甲纤维素钠、19. 30mg无水乳糖以及 0.60mg硬脂酸镁的片剂。
[0105] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有10.OOmg布立西坦、2. 70mg0 环糊精、45.OOmg乳糖一水合物以及4.OOmg交联羧甲纤维素钠、45.IOmg无水乳糖以及 1.20mg硬脂酸镁的片剂。
[0106] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有25.OOmg布立西坦、6. 75mg0 环糊精、48. 50mg乳糖一水合物和5.OOmg交联羧甲纤维素钠、48. 25mg无水乳糖以及I. 50mg 硬脂酸镁的片剂。
[0107] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有50.OOmg布立西坦、13. 5Omg0 环糊精、97.OOmg乳糖 一水合物和10.OOmg交联羧甲纤维素钠、96. 50mg无水乳糖以及 3.OOmg硬脂酸镁的片剂。
[0108] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有9. 2mg布立西坦、41. 5mg乳糖 一水合物、2. 5mg|3环糊精、3. 6mg交联羧甲纤维素钠、41. 6mg无水乳糖、I.Img硬脂酸镁以 及0. 5mg胶态二氧化娃的片剂。
[0109] 本发明的药物组合物通常通过直接压制制备。
[0110] 制备根据本发明的组合物的方法，包括
[0111]-第一步，其中将活性成分、环糊精剂和所有赋形剂混合；以及
[0112] -第二步，其中压制和/或压实得到的掺和物以获得片剂。
[0113] 可能地，片剂可以用包衣悬浮液或溶液包衣。
[0114] 组合物含有活性成分、稀释剂、环糊精剂和崩解剂，以及可能含有润滑剂。按照下 述方法制备组合物：用行星式混合器（mixer)、扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器 将活性成分、稀释剂、环糊精剂和崩解剂混合。然后可能加入润滑剂。将掺和物混合。然后 用压片机压制掺和物获得片剂。
[0115] 制备片剂的方法的主要步骤如下：
[0116] _掺合环糊精剂、交联羧甲纤维素钠、乳糖一水合物、无水乳糖以及活性成分：可 以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器完成掺合操作。
[0117]-压制掺和物：可以使用压片机进行压片操作。
[0118] _膜包衣：可以使用盘式涂料器（coater)或基于气体悬浮液的涂料器进行该操 作，优选使用带孔盘的涂料器。
[0119] 环糊精剂用作粘合剂。活性成分和环糊精剂之间不形成包合络合物。发明人已经 发现本发明药物组合物中使用的环糊精剂具有令人惊讶的粘合效果。
[0120]当本发明的药物组合物是片剂时，方法可以包括另外的膜包衣步骤，其中将水，优 选纯化水加入膜包衣剂，并将得到的悬浮液和/或溶液喷涂在片剂上。
[0121]在另一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防疾病的含有布立西坦的药物组合 物。
[0122]我们理解的术语"疾病"选自癫痫形成（epileptogenesis)、癫痫发作（seizure disorder)、惊厥、帕金森氏病、多巴胺替代疗法引起的运动障碍、给予精神安定药引起的迟 发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、以及其他神经障碍，包括双相型障碍、躁狂症、抑郁、焦虑、注 意缺陷伴多动障碍（ADHD)、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经和其它神经痛、慢性疼痛、神经性 疼痛、脑缺血、心律失常、肌强直、可卡因和其它物质滥用（例如酒精、苯并二氮$类、阿片 类、大麻、巴比妥类、苯丙胺、其它兴奋剂）、中风、肌阵挛、张力障碍、运动障碍、震颤、特发性 震颤、单纯性或复杂性抽搐、Tourette综合症、不宁腿综合症和其它运动障碍、新生儿脑出 血、肌萎缩侧索硬化、痉挛状态和退行性疾病。
[0123] 本文中使用的术语"治疗"包括治愈性治疗和预防性治疗。
[0124] "治愈性"是指在治疗障碍或病症的当前症状发作中的有效性。
[0125] "预防性"是指预防障碍或病症的发生或再发生。
[0126] 本发明还涉及使用药物组合物治疗人类患者的方法。
[0127] 本发明还涉及用作药物以治疗所述疾病的药物组合物。
[0128] 本发明还涉及药物组合物在制备用于所述疾病的治疗应用的药物中的应用。
[0129] 优选地所述疾病基本上选自癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震 颤、双相型障碍、慢性疼痛、神经性疼痛，或支气管、哮喘或过敏病症。更优选地所述疾病是 癫痫。
[0130] 用于制备本发明药物组合物的方法是简单、快速、有成本效益的。
[0131] 旨在赋形剂的量尽可能低以保持低的片重。
[0132] 本发明药物组合物的另一个优点在于比例配制（proportionalformulation)是 可能的，所以同样的掺和物可以根据所需的剂量被压制为大小和重量增加的片芯。
[0133] 在本发明的药物组合物中加入环糊精剂带来压制能力和/或最终的体外溶出度 结果。环糊精剂不需要高的压制力以制备片剂。
[0134] 布立西坦是非常粘的化合物（粘附的能力）。环糊精剂的主要优势是降低在制备 片剂过程中，且特别是压制步骤中掺和物的粘着（sticking)。
[0135] 另一个优点是改善药物溶出度。
[0136] 提供下述实施例仅供说明，而非有意或被解释为对本发明的限制。本领域技术人 员可以在不超出本发明精神或范围的情况对下述实施例进行常规变型和改变。
【具体实施方式】
[0137] 实施例
[0138] 实施例1
[0139] 用直接压制法制备具有下述组成（表1)的片剂（片剂A)
[0140] 表 1:组成 IOOmg
[0141]
[0142] 将作为活性剂的布立西坦、乳糖一水合物、环糊精剂和交联羧甲纤维素钠混合。然 后加入硬脂酸镁。然后在压片机上压制掺和物得到片剂。
[0143] 表2:以IOOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL含水缓冲液， 50rpm)
[0145] 表2显示与体外溶出度要求相符的布立西坦的立即释放。
[0146] 根据旧?〈711>(仪器11°2,50印111，含水介质90〇1^，磷酸盐缓冲液？116)测定片剂 在水中的体外溶出度特征。于37°C进行溶出。
[0147] 在本发明的药物组合物中加入环糊精剂带来压制能力。环糊精剂不需要高的压制 压力以制备片剂。
[0148] 环糊精剂能够减少压制和成片过程中的粘着。
[0149] 实施例2
[0150] 用直接压制法制备具有下述组成的（表3)片剂B、C和D。方法与在实施例1中 描述的方法相同。
[0151] 表3?片剂B、C和D的组成
[0152]
[0153] 片剂B、C和D显示与体外溶出度要求相符的布立西坦的立即释放。
[0154] 表4:包衣片剂C :以IOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL磷 酸盐缓冲液pH6. 4, 50rpm;在6个片剂中进行）
[0155]
[0156] 表5:包衣片剂D:以IOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL磷 酸盐缓冲液pH6. 4, 50rpm;在6个片剂中进行）
[0157]
[0158] 实施例3
[0159] 用直接压制法制备具有下述组成的（表6)片剂。
[0160] 表 6:组成 50mg
[0161]
[0162] 试验结果显示立即释放片符合体外溶出度的要求。
[0163] 实施例4
[0164] 用直接压制法制备具有下述组成的（表7)片剂。
[0165] 表 7:
[0166]
[0168] 制备片剂的方法的主要步骤如下：
[0169] _掺合环糊精剂、交联羧甲纤维素钠、乳糖一水合物、无水乳糖、胶态二氧化硅、硬 脂酸镁和布立西坦：完成掺合操作以得到均匀的掺和物。
[0170]-压制：可以使用压片机进行压片操作；
[0171] 按Eur.Ph. 2. 9. 1测定时上述片剂的崩解时间为1分钟53秒。试验结果显示立即 释放片符合体外溶出度的要求。
[0172] 实施例5:所有实验均按照当地动物实验伦理委员的指南进行。
[0173] 海马切片中的癫痫样应答：左乙拉西坦减少大鼠海马切片中由灌注液中高-K+/ 低-Ca2+浓度诱导的以及由荷苞牡丹碱诱导的癫痫样应答。按照以前报道的标准方法在从 Sprague-Dawley大鼠中制备的横切海马切片中检测布立西坦对由高-K+/低-Ca2+浓度或 荷苞牡丹碱诱导的癫痫样应答的影响。通过从正常人工脑脊液（ACSF) (K+3mM;Ca2+2 .4mM) 灌流液转变到含有高-K+/低-Ca2+液体（HKLCF) (K+7. 5mM;Ca2+0. 5mM)或5M甲碘荷苞牡 丹碱（BMI)的ACSF诱导癫痫样应答。
[0174] 以充满2MNaCl的玻璃微电极记录切片CA3区域中的细胞外场电位（FPs)。用当 切片在ACSF中时诱发最大幅度50-75%的单一群峰电位（PS)的恒电流矩形脉冲以10-min 间隔记录对伞布刺激（fimbrialstimulation)应答诱发的FPs。在HKLCF模型中，在诱发 应答记录之间的每次10-min间隔中间还记录了 2min的自发性活动。
[0175] 在从ACSF交替到含有HKLCF或5M甲碘荷苞牡丹碱的ACSF之前20min向切片的 浸浴液中加入布立西坦或左乙拉西坦，并在整个实验过程中保留在灌注液中。
[0176] 小鼠中的听原性癫痫发作：使用对听觉刺激以疯狂奔跑、阵挛性（clonic)和强直 性痉挛作出应答的遗传性声音敏感雄性小鼠（16-28g;n=每组10只）。通过施加30s听 觉刺激（90dB, 10-20kHz)诱导听原性癫痫发作。用盐水、布立西坦（i.p.，30min)或左乙拉 西坦（i.p.，60min)对小鼠进行预处理，使用免受阵挛性痉挛的小鼠比例作为评价抗惊厥 活性的终点。
[0177] 小鼠中化学诱导的癫痫发作：使用戊四唑，83mgkg-ls.c.评价布立西坦的抗惊厥 性质。基于在盐水处理的动物中的剂量_效应曲线选择剂量作为诱发97%动物全部四肢阵 挛性痉挛的惊厥剂量。给予化学惊厥剂后立刻将小鼠单独置于小的塑料笼（25138cm)中， 并观察全部四肢中阵挛性痉挛的出现，为期60min。还在该时间间隔内记录强直性痉挛（后 肢伸展）的出现和死亡率。计算免受阵挛性痉挛的小鼠的比例并作为抗惊厥活性的终点。
[0178] 结果
[0179] 海马切片中的癫痫样应答：将大鼠海马切片的灌注液从正常ACSF换成HKLCF引起 CA3区域中对恒电流伞布刺激作出应答的渐增的癫痫样FPs。在仅暴露于HKLCF的对照切片 中，PSl幅度渐进性增加，在20min中达到平台值（4. 250. 77mV)，几乎比在ACSF灌注液下记 录的值高两倍（2. 180. 15mV;n= 10个切片的平均s.d.)。并且，在HKLCF灌注的前30min， 恒电流单一刺激诱发的反复性PSs发作（即PS2、PS3等等）的数目显著增加，从单一PSl 到每次诱发发作平均7. 62. 3PS，并持续略微增加至记录结束，在HKLCF灌注后80-min达到 每次诱发发作平均8.81. 6PS。布立西坦和左乙拉西坦都减少这些癫痫样应答。在HKLCF 灌注15-min后，在10个仅暴露于HKLCF的对照切片中有4个出现了自发性场发作，而从在 HKLCF中25min直到纪录结束，所有对照切片表现出有规律的场发作。布立西坦（3. 2M)而 非左乙拉西坦（32M)减少该自发性发作的比率。
[0180] 体内研宄：在完全杏仁核-诱发的大鼠中，布立西坦从21. 2mgkg-1的剂量在运动 癫痫发作的严重性中诱导显著抑制，而左乙拉西坦从170mgkg-1的剂量诱导相似的效应。 布立西坦还在最高受试剂量（212. 3mgkg-1)显著减少后放电持续时间，而左乙拉西坦直到 1700mgkg-1也对该参数无活性。
[0181] 布立西坦和左乙拉西坦保护听原性癫痫发作敏感的小鼠免受阵挛性痉挛。尽管具 有较高的ED50值，在小鼠中癫痫发作诱导前30mini.p.给予布立西坦还保护小鼠免受戊 四唑诱导的阵挛性痉挛以及在小鼠中最大电休克诱导的强直性后肢伸展。
[0182] 布立西坦从2.Imgkg-1的剂量显著抑制GAERS大鼠中自发性SWDs，在最高受试剂 量（67. 9mgkg-1)出现完全抑制。
[0183] 在小鼠角膜诱发过程中用布立西坦预处理造成全身运动性癫痫发作的发生率显 著降低，用更高剂量的左乙拉西坦观察到同样的发生率降低。治疗结束后持续角膜刺激显 示在之前以最高剂量布立西坦处理的组中全身运动性癫痫发作的发生率持续降低。
【主权项】
1. 固体形式的口服药物组合物，含有活性成分和作为赋形剂的按重量计相对于组合物 总重量为0. 1% -60 %的至少一种环糊精剂；所述活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷 衍生物，其中， R1是C烷基或C2_6烯基； R2是C烷基或C2_6烯基； X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN; R3是Ch。烷基； R4是氢或C烷基； R5是氢或C烷基。2. 根据权利要求1的组合物，其中R1是氢、正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并 且X是-conh2。3. 根据权利要求1或2的组合物，其中所述环糊精剂选自a环糊精、0环糊精、羟丙 基0环糊精、甲基0环糊精、磺丁基0环糊精、y环糊精以及羟丙基y环糊精。4. 根据权利要求3的组合物，其中所述环糊精剂是0环糊精。5. 根据权利要求1、2、3或4的组合物，其中所述环糊精剂是水含量为5-16% (w/w)的 0环糊精。6. 根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物是活性成分和所有赋形剂的 均匀的掺和物。7. 根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物 重量1. 0-15. 0 %的环糊精剂。8. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有崩解剂作为赋形剂。9. 根据权利要求8的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。10. 根据权利要求8或9的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物重量 1.5-8 %的崩解剂。11. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有稀释剂作为赋形剂。12. 根据权利要求11的组合物，其中所述稀释剂是乳糖一水合物和无水乳糖的混合 物。13. 根据权利要求11或12的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物重量 30-90 %的稀释剂。14. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有润滑剂作为赋形剂。15. 根据权利要求14的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。16. 根据权利要求14或15的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物总重 量0.01-2. 0 %的润滑剂。17. 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物含有 -布立西坦作为活性成分； -按重量计〇. 1-60%的至少一种环糊精剂； -按重量计〇. 5-25%的崩解剂；以及 -按重量计5-95%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量而言 的。18. 制备根据前述权利要求中任一项的组合物的方法，其中所述方法包括至少一个直 接压制步骤。19. 根据权利要求18的方法，其中所述方法包括 -第一步，其中将活性成分、环糊精剂和所有赋形剂混合；以及 _第二步，其中压制得到的掺和物以获得片剂。
【专利摘要】含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物。本发明涉及药物化合物的立即释放制剂。
【IPC分类】A61P25/18, A61P21/00, A61K31/4015, A61P25/30, A61P9/06, A61P25/28, A61P25/22, A61P25/06, A61P11/00, A61P25/14, A61P11/06, A61P21/02, A61P25/08, A61K47/40, A61P25/16, A61P25/00, A61P37/08, A61P25/04, A61P9/10, A61P25/24
【公开号】CN104906085
【申请号】CN201510244092
【发明人】S·库皮尔斯, M·贝尔韦尔, D·法纳拉, V·巴里拉罗, M·拉巴诺克斯, F·达格拉斯
【申请人】Ucb医药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年1月27日
【公告号】CA2747396A1, CA2747396C, CN102300562A, EP2391351A1, EP2391351B1, US20110275693, WO2010086315A1
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年1月27日、申请号为201080005682. 5、发明名称为"含 有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物"的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物，其制备方法和治疗应用。
【背景技术】
[0003][0004][0005] 因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制药工业中特别有用。
[0006] 布立西坦在治疗癫痫中有效。临床试验评价了布立西坦（每天5、20和50mg)在患 有难治性部分发作癫痫，并伴有或不伴有继发性泛化（secondarygeneralization)的成年 患者中辅助治疗的有效性和安全性。布立西坦还在治疗患有疱瘆后神经痛的患者中有效。
[0007] 塞曲西坦在治疗癫痫中有效。用塞曲西坦在癫痫中进行了两项研宄，评价塞曲西 坦在当前服用多达三种伴发抗癫痫药物的高度难治性成年患者中辅助治疗部分发作癫痫 的有效性和安全性。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是可以口服给药以获得药物活性物质立即释放的药物组合物。
[0009] 考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCSI，根据工业立即释放固体口服剂型、 组合物、体外溶出度试验指南（药物评价与研宄中心，1995年11月），得到的体外溶出度 (USP〈711>仪器n° 2)应当达到在溶出度文件案例A中描述的试验的标准：15分钟内在 900mL0.INHCl中溶出85%。如果不合格，其应当满足在案例B或C中描述的试验。
[0010] 作为一般规定，将术语立即释放理解为并非缓释或控释并且具有在45min内在适 当缓冲的含水介质中释放至少75%的体外溶出度（USP〈711>仪器n° 2)。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明涉及口服药物组合物，含有活性成分和按重量计相对于组合物总重量为 0.1%-60%的至少一种环糊精剂，活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
[0013]
[0014]其中，
[0015]R1是Ch。烷基或C2_6烯基；
[0016] R2是Ch。烷基或C2_6條基；
[0017] X是-CONR4R5、-C00H、-COOR3或-CN;
[0018]R3是CH0烷基；
[0019]R4是氢或CH。烷基；
[0020]R5是氢或C^ltl烷基。
[0021] 本文中使用的术语"活性成分"定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是 具有治疗效果的物质的混合物。
[0022] 本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据给药的患者以及待治疗疾病 而改变。
[0023] 本发明的口服组合物是固体形式。固体组合物是均匀的掺和物的形式。口服组合 物仅包括单相，而不考虑包衣，实际上组合物不含微粒和颗粒。口服组合物是活性成分与不 附聚的赋形剂的均匀的掺和物。
[0024] 通常，本发明的口服组合物是片剂。
[0025] 本文中使用的术语"烷基"是代表饱和的具有直链（无支链）、支链或环部分或其 组合的一价烃基。优选的烷基含有1到10个碳。更优选的烷基含有1到4个碳。可选择 地，烷基基团可以被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰 胺基或氨基的取代基取代。优选的烷基基团是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
[0026] 本文中使用的术语"烯基"代表具有至少一个双键的未取代的或取代的支链、无支 链或环烃基或其组合。优选的烯基含有2到6个碳。更优选的烯基含有2到4个碳。"烯 基"部分可以可选择地被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧 酸、酰胺基或氨基的取代基取代。
[0027] 本文中使用的术语"卤素"代表氟、氯、溴或碘原子。
[0028] 本文中使用的术语"羟基"代表式-OH的基团。
[0029]本文中使用的术语"烷氧基"代表式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的CH烷基。
[0030]本文中使用的术语"酰基"代表式RbCO-的基团，其中Rb代表如上定义的CH烷基。
[0031]本文中使用的术语"酯"代表式-COORe的基团，其中Re代表如上定义的CH烷基。
[0032] 本文中使用的术语"氰基"代表式-CN的基团。
[0033]本文中使用的术语"酰氧基"代表式-O-CORd的基团，其中Rd是如上定义的CH烷 基或芳基。
[0034]本文中使用的术语"芳基"代表从芳族烃中除去一个氢原子得到的有机根 (radical)，例如苯基。
[0035]本文中使用的术语"羧酸"代表式-COOH的基团。
[0036] 本文中使用的术语"氨基"代表式_NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中RlPRf是说明 书中如上定义的烷基。
[0037] 本文中使用的术语"酰胺"是指式-C〇-NH2、_C〇-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg 和Rh是说明书中如上定义的烷基。
[0038] 本文中使用的术语"磺酸酯基"代表式-O-SO2-Ri的基团，其中R噶说明书中如上 定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基是甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸脂。
[0039]在一种实施方式中，根据本发明的第一个方面，R1是H、CH烷基或C2_4烯基。在根 据本发明的第一个方面的进一步的实施方式中，R1是氢、正丙基或2, 2-二氟乙烯基。
[0040]在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R2是CH烷基。在根据本发明的 第一个方面的另一种实施方式中，R2是乙基。
[0041] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X是-conr4r5、-cooh或-C00R3,其 中R3是CH烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X是-CONR4R5。
[0042] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X1是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X1是C00R3,其中R3是Ch 烷基。
[0043] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，X2是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根据本发明的第一个方面的另一种实施方式中，X2是C00R3,其中R3是CH 烷基。
[0044] 在一种特别的实施方式中，R3是甲基。
[0045] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R4是氢或C i_4烷基。在根据本发 明的第一个方面的另一种实施方式中，R4是氢。
[0046] 在根据本发明的第一个方面的一种实施方式中，R5是氢或C i_4烷基。在根据本发 明的第一个方面的另一种实施方式中，R5是氢。
[0047] 优选的R1是正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并且X是-CONH2。
[0048] 更优选地，活性成分选自布立西坦和塞曲西坦。已经用布立西坦获得了最好的结 果。
[0049] 本文中使用的术语"环糊精剂"定义为药学上可接受的赋形剂，其是由6、7或 8a-D-吡喃葡萄糖单元构成的环状寡糖，通常分别已知为a、0或Y环糊精。加入它作 为粘合剂。通常，环糊精剂选自a环糊精、0环糊精、羟丙基0环糊精、甲基0环糊精、 磺丁基0环糊精、Y环糊精以及羟丙基Y环糊精。一般地，环糊精剂是0环糊精。优选 地，环糊精剂是与无定形环糊精相比具有晶体结构的0环糊精。在一种优选的实施方式 中，环糊精剂是水含量为4-18 %，且优选5-16 % (w/w)，且更优选10-16 % (w/w)的|3环糊 精。已经用水含量为10-14% (w/w)的0环糊精获得了最好的结果。
[0050] 更优选地，环糊精剂是以商标名Kleptose?或Betade_x?.或Cavamax? W7 销售的e环糊精。
[0051] 通常，根据本发明的药物组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0. 1-50%的 环糊精剂。特别地，药物组合物含有按重量计〇. 1-45%的环糊精剂。优选地，药物组合物含 有按重量计相对于组合物重量〇. 5-40%的环糊精剂；更优选按重量计1. 0-30%的环糊精 剂；且最优选按重量计1. 0-16. 0%的环糊精剂。
[0052] 本发明的组合物还可以含有崩解剂、稀释剂、加工助剂、润滑剂、助流剂及其混合 物作为赋形剂。
[0053] 本发明的组合物可以含有崩解剂作为赋形剂。
[0054] 本文中使用的术语"崩解剂"定义为在水或胃肠液中片剂崩解以及活性成分分散 的加速剂。崩解剂可以在药物组合物中以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
[0055] 崩解剂的实例为淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠（sodiumcroscarmellose)， 还称作交联羧甲基纤维素钠、以及交联聚乙烯吡咯烷酮。根据本发明优选的崩解剂是交联 聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠和交联羧甲纤维素钠。更优选的崩解剂是交联羧甲纤维素 钠（交联羧甲基纤维素钠）。
[0056] 优选地，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物重量为0. 5-25%的崩解 剂，更优选按重量计1. 0-15%的崩解剂，最优选按重量计1. 5-8%的崩解剂。
[0057] 本发明的组合物还可以含有稀释剂作为赋形剂。
[0058] 本文中使用的术语"稀释剂"定义为旨在达到预期组合物体积或重量的用作填充 剂的药剂。稀释剂可以在药物组合物中以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
[0059] 稀释剂的实例为但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、 醋酸纤维素、右旋糖、甘露醇、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、果糖、麦芽糖、山梨醇或蔗糖。优选的 稀释剂是乳糖和淀粉。更优选的稀释剂是乳糖一水合物、无水乳糖或其混合物。已经用乳 糖一水合物和无水乳糖的混合物获得了最好的结果。
[0060] 通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物重量为5-95%的稀释剂。 优选地，组合物含有按重量计10-90%的稀释剂。更优选地，组合物含有按重量计相对于组 合物重量为30-90%的稀释剂。
[0061] 本发明的组合物还可以含有润滑剂作为赋形剂。
[0062] 润滑剂的实例为但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、 硬脂酸、氢化蓖麻油。根据本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
[0063] 通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0-5. 50%的润滑 剂。优选地，组合物含有按重量计为0. 001-2. 50%的润滑剂。更优选地，组合物含有按重量 计相对于组合物总重量为〇. 01-2. 0%的润滑剂。
[0064]本发明的组合物还可以含有助流剂作为赋形剂。
[0065]助流剂的实例为但不限于胶态二氧化硅和滑石粉。根据本发明优选的助流剂是胶 态二氧化硅。
[0066]通常，根据本发明的组合物含有按重量计相对于组合物总重量为0-5. 00%的助流 剂。优选地，组合物含有按重量计0-2. 50%的助流剂。更优选地，组合物含有按重量计相对 于组合物总重量为0-2. 0%的助流剂。
[0067]本发明的组合物还可以含有其它无活性成分，诸如加工助剂、助流剂及其混合物 作为赋形剂。
[0068] 在本发明的一种实施方式中，药物组合物含有布立西坦作为活性成分以及按重量 计相对于组合物总重量为〇. 1% -60%的至少一种环糊精剂。
[0069]特别地，药物组合物含有[0070]-布立西坦作为活性成分；
[0071] -按重量计0. 1-60 %的至少一种环糊精剂；
[0072]-按重量计0. 5-25%的崩解剂；以及
[0073] -按重量计5-95%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量而 言的。
[0074] 特别地，药物组合物含有 [0075]-布立西坦作为活性成分；
[0076]-按重量计0? 1-50 %的至少一种环糊精剂；
[0077]-按重量计1. 0-15%的崩解剂；以及
[0078]-按重量计10-90%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量 而言的。
[0079] 特别地，药物组合物含有
[0080]-布立西坦作为活性成分；
[0081] -按重量计1. 0-30%的至少一种环糊精剂；
[0082] -按重量计1. 5-8%的崩解剂；以及
[0083]-按重量计30-90%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量 而言的。
[0084] 在本发明的另一种实施方式中，药物组合物含有布立西坦作为活性成分；按重量 计相对于组合物总重量为〇. 1% -60%的至少一种环糊精剂；交联羧甲纤维素钠；以及乳糖 一水合物。
[0085] 特别地，药物组合物含有
[0086]-布立西坦作为活性成分；
[0087]-按重量计0? 1-60 %的至少一种环糊精剂；
[0088] -按重量计0. 5-25 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0089]-按重量计5-95%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总 重量而言的。
[0090] 特别地，药物组合物含有
[0091] -布立西坦作为活性成分；
[0092]-按重量计0? 1-50 %的至少一种环糊精剂；
[0093]-按重量计2. 0-15 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0094]-按重量计10-90%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的 总重量而言的。
[0095] 特别地，药物组合物含有 [0096]-布立西坦作为活性成分；
[0097]-按重量计1. 0-30%的至少一种环糊精剂；
[0098]-按重量计2. 0-8 %的交联羧甲纤维素钠；以及
[0099]-按重量计30-90%的乳糖一水合物；所述按重量计的百分比是相对于组合物的 总重量而言的。
[0100] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有10.OOmg布立西坦、2. 7Omg0环 糊精、19. 40mg乳糖一水合物以及I.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0101] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有10.OOrng布立西坦、2. 7Omg0环 糊精、45.OOmg乳糖一水合物以及2.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0102] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有25.OOmg布立西坦、6. 75mg0环 糊精、48. 50mg乳糖一水合物以及2. 50mg交联羧甲纤维素钠。
[0103] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物含有50.OOmg布立西坦、13. 5Omg0环 糊精、97.OOmg乳糖以及5.OOmg交联羧甲纤维素钠。
[0104] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有10.OOmg布立西坦、2. 70mg0 环糊精、19. 40mg乳糖一水合物以及2.OOmg交联羧甲纤维素钠、19. 30mg无水乳糖以及 0.60mg硬脂酸镁的片剂。
[0105] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有10.OOmg布立西坦、2. 70mg0 环糊精、45.OOmg乳糖一水合物以及4.OOmg交联羧甲纤维素钠、45.IOmg无水乳糖以及 1.20mg硬脂酸镁的片剂。
[0106] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有25.OOmg布立西坦、6. 75mg0 环糊精、48. 50mg乳糖一水合物和5.OOmg交联羧甲纤维素钠、48. 25mg无水乳糖以及I. 50mg 硬脂酸镁的片剂。
[0107] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有50.OOmg布立西坦、13. 5Omg0 环糊精、97.OOmg乳糖 一水合物和10.OOmg交联羧甲纤维素钠、96. 50mg无水乳糖以及 3.OOmg硬脂酸镁的片剂。
[0108] 在本发明的一种优选的实施方式中，组合物是含有9. 2mg布立西坦、41. 5mg乳糖 一水合物、2. 5mg|3环糊精、3. 6mg交联羧甲纤维素钠、41. 6mg无水乳糖、I.Img硬脂酸镁以 及0. 5mg胶态二氧化娃的片剂。
[0109] 本发明的药物组合物通常通过直接压制制备。
[0110] 制备根据本发明的组合物的方法，包括
[0111]-第一步，其中将活性成分、环糊精剂和所有赋形剂混合；以及
[0112] -第二步，其中压制和/或压实得到的掺和物以获得片剂。
[0113] 可能地，片剂可以用包衣悬浮液或溶液包衣。
[0114] 组合物含有活性成分、稀释剂、环糊精剂和崩解剂，以及可能含有润滑剂。按照下 述方法制备组合物：用行星式混合器（mixer)、扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器 将活性成分、稀释剂、环糊精剂和崩解剂混合。然后可能加入润滑剂。将掺和物混合。然后 用压片机压制掺和物获得片剂。
[0115] 制备片剂的方法的主要步骤如下：
[0116] _掺合环糊精剂、交联羧甲纤维素钠、乳糖一水合物、无水乳糖以及活性成分：可 以使用扩散混合器、对流混合器和/或气动混合器完成掺合操作。
[0117]-压制掺和物：可以使用压片机进行压片操作。
[0118] _膜包衣：可以使用盘式涂料器（coater)或基于气体悬浮液的涂料器进行该操 作，优选使用带孔盘的涂料器。
[0119] 环糊精剂用作粘合剂。活性成分和环糊精剂之间不形成包合络合物。发明人已经 发现本发明药物组合物中使用的环糊精剂具有令人惊讶的粘合效果。
[0120]当本发明的药物组合物是片剂时，方法可以包括另外的膜包衣步骤，其中将水，优 选纯化水加入膜包衣剂，并将得到的悬浮液和/或溶液喷涂在片剂上。
[0121]在另一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防疾病的含有布立西坦的药物组合 物。
[0122]我们理解的术语"疾病"选自癫痫形成（epileptogenesis)、癫痫发作（seizure disorder)、惊厥、帕金森氏病、多巴胺替代疗法引起的运动障碍、给予精神安定药引起的迟 发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、以及其他神经障碍，包括双相型障碍、躁狂症、抑郁、焦虑、注 意缺陷伴多动障碍（ADHD)、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经和其它神经痛、慢性疼痛、神经性 疼痛、脑缺血、心律失常、肌强直、可卡因和其它物质滥用（例如酒精、苯并二氮$类、阿片 类、大麻、巴比妥类、苯丙胺、其它兴奋剂）、中风、肌阵挛、张力障碍、运动障碍、震颤、特发性 震颤、单纯性或复杂性抽搐、Tourette综合症、不宁腿综合症和其它运动障碍、新生儿脑出 血、肌萎缩侧索硬化、痉挛状态和退行性疾病。
[0123] 本文中使用的术语"治疗"包括治愈性治疗和预防性治疗。
[0124] "治愈性"是指在治疗障碍或病症的当前症状发作中的有效性。
[0125] "预防性"是指预防障碍或病症的发生或再发生。
[0126] 本发明还涉及使用药物组合物治疗人类患者的方法。
[0127] 本发明还涉及用作药物以治疗所述疾病的药物组合物。
[0128] 本发明还涉及药物组合物在制备用于所述疾病的治疗应用的药物中的应用。
[0129] 优选地所述疾病基本上选自癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震 颤、双相型障碍、慢性疼痛、神经性疼痛，或支气管、哮喘或过敏病症。更优选地所述疾病是 癫痫。
[0130] 用于制备本发明药物组合物的方法是简单、快速、有成本效益的。
[0131] 旨在赋形剂的量尽可能低以保持低的片重。
[0132] 本发明药物组合物的另一个优点在于比例配制（proportionalformulation)是 可能的，所以同样的掺和物可以根据所需的剂量被压制为大小和重量增加的片芯。
[0133] 在本发明的药物组合物中加入环糊精剂带来压制能力和/或最终的体外溶出度 结果。环糊精剂不需要高的压制力以制备片剂。
[0134] 布立西坦是非常粘的化合物（粘附的能力）。环糊精剂的主要优势是降低在制备 片剂过程中，且特别是压制步骤中掺和物的粘着（sticking)。
[0135] 另一个优点是改善药物溶出度。
[0136] 提供下述实施例仅供说明，而非有意或被解释为对本发明的限制。本领域技术人 员可以在不超出本发明精神或范围的情况对下述实施例进行常规变型和改变。
【具体实施方式】
[0137] 实施例
[0138] 实施例1
[0139] 用直接压制法制备具有下述组成（表1)的片剂（片剂A)
[0140] 表 1:组成 IOOmg
[0141]
[0142] 将作为活性剂的布立西坦、乳糖一水合物、环糊精剂和交联羧甲纤维素钠混合。然 后加入硬脂酸镁。然后在压片机上压制掺和物得到片剂。
[0143] 表2:以IOOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL含水缓冲液， 50rpm)
[0145] 表2显示与体外溶出度要求相符的布立西坦的立即释放。
[0146] 根据旧?〈711>(仪器11°2,50印111，含水介质90〇1^，磷酸盐缓冲液？116)测定片剂 在水中的体外溶出度特征。于37°C进行溶出。
[0147] 在本发明的药物组合物中加入环糊精剂带来压制能力。环糊精剂不需要高的压制 压力以制备片剂。
[0148] 环糊精剂能够减少压制和成片过程中的粘着。
[0149] 实施例2
[0150] 用直接压制法制备具有下述组成的（表3)片剂B、C和D。方法与在实施例1中 描述的方法相同。
[0151] 表3?片剂B、C和D的组成
[0152]
[0153] 片剂B、C和D显示与体外溶出度要求相符的布立西坦的立即释放。
[0154] 表4:包衣片剂C :以IOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL磷 酸盐缓冲液pH6. 4, 50rpm;在6个片剂中进行）
[0155]
[0156] 表5:包衣片剂D:以IOmg布立西坦立即释放片％表示的结果（浆板法，900mL磷 酸盐缓冲液pH6. 4, 50rpm;在6个片剂中进行）
[0157]
[0158] 实施例3
[0159] 用直接压制法制备具有下述组成的（表6)片剂。
[0160] 表 6:组成 50mg
[0161]
[0162] 试验结果显示立即释放片符合体外溶出度的要求。
[0163] 实施例4
[0164] 用直接压制法制备具有下述组成的（表7)片剂。
[0165] 表 7:
[0166]
[0168] 制备片剂的方法的主要步骤如下：
[0169] _掺合环糊精剂、交联羧甲纤维素钠、乳糖一水合物、无水乳糖、胶态二氧化硅、硬 脂酸镁和布立西坦：完成掺合操作以得到均匀的掺和物。
[0170]-压制：可以使用压片机进行压片操作；
[0171] 按Eur.Ph. 2. 9. 1测定时上述片剂的崩解时间为1分钟53秒。试验结果显示立即 释放片符合体外溶出度的要求。
[0172] 实施例5:所有实验均按照当地动物实验伦理委员的指南进行。
[0173] 海马切片中的癫痫样应答：左乙拉西坦减少大鼠海马切片中由灌注液中高-K+/ 低-Ca2+浓度诱导的以及由荷苞牡丹碱诱导的癫痫样应答。按照以前报道的标准方法在从 Sprague-Dawley大鼠中制备的横切海马切片中检测布立西坦对由高-K+/低-Ca2+浓度或 荷苞牡丹碱诱导的癫痫样应答的影响。通过从正常人工脑脊液（ACSF) (K+3mM;Ca2+2 .4mM) 灌流液转变到含有高-K+/低-Ca2+液体（HKLCF) (K+7. 5mM;Ca2+0. 5mM)或5M甲碘荷苞牡 丹碱（BMI)的ACSF诱导癫痫样应答。
[0174] 以充满2MNaCl的玻璃微电极记录切片CA3区域中的细胞外场电位（FPs)。用当 切片在ACSF中时诱发最大幅度50-75%的单一群峰电位（PS)的恒电流矩形脉冲以10-min 间隔记录对伞布刺激（fimbrialstimulation)应答诱发的FPs。在HKLCF模型中，在诱发 应答记录之间的每次10-min间隔中间还记录了 2min的自发性活动。
[0175] 在从ACSF交替到含有HKLCF或5M甲碘荷苞牡丹碱的ACSF之前20min向切片的 浸浴液中加入布立西坦或左乙拉西坦，并在整个实验过程中保留在灌注液中。
[0176] 小鼠中的听原性癫痫发作：使用对听觉刺激以疯狂奔跑、阵挛性（clonic)和强直 性痉挛作出应答的遗传性声音敏感雄性小鼠（16-28g;n=每组10只）。通过施加30s听 觉刺激（90dB, 10-20kHz)诱导听原性癫痫发作。用盐水、布立西坦（i.p.，30min)或左乙拉 西坦（i.p.，60min)对小鼠进行预处理，使用免受阵挛性痉挛的小鼠比例作为评价抗惊厥 活性的终点。
[0177] 小鼠中化学诱导的癫痫发作：使用戊四唑，83mgkg-ls.c.评价布立西坦的抗惊厥 性质。基于在盐水处理的动物中的剂量_效应曲线选择剂量作为诱发97%动物全部四肢阵 挛性痉挛的惊厥剂量。给予化学惊厥剂后立刻将小鼠单独置于小的塑料笼（25138cm)中， 并观察全部四肢中阵挛性痉挛的出现，为期60min。还在该时间间隔内记录强直性痉挛（后 肢伸展）的出现和死亡率。计算免受阵挛性痉挛的小鼠的比例并作为抗惊厥活性的终点。
[0178] 结果
[0179] 海马切片中的癫痫样应答：将大鼠海马切片的灌注液从正常ACSF换成HKLCF引起 CA3区域中对恒电流伞布刺激作出应答的渐增的癫痫样FPs。在仅暴露于HKLCF的对照切片 中，PSl幅度渐进性增加，在20min中达到平台值（4. 250. 77mV)，几乎比在ACSF灌注液下记 录的值高两倍（2. 180. 15mV;n= 10个切片的平均s.d.)。并且，在HKLCF灌注的前30min， 恒电流单一刺激诱发的反复性PSs发作（即PS2、PS3等等）的数目显著增加，从单一PSl 到每次诱发发作平均7. 62. 3PS，并持续略微增加至记录结束，在HKLCF灌注后80-min达到 每次诱发发作平均8.81. 6PS。布立西坦和左乙拉西坦都减少这些癫痫样应答。在HKLCF 灌注15-min后，在10个仅暴露于HKLCF的对照切片中有4个出现了自发性场发作，而从在 HKLCF中25min直到纪录结束，所有对照切片表现出有规律的场发作。布立西坦（3. 2M)而 非左乙拉西坦（32M)减少该自发性发作的比率。
[0180] 体内研宄：在完全杏仁核-诱发的大鼠中，布立西坦从21. 2mgkg-1的剂量在运动 癫痫发作的严重性中诱导显著抑制，而左乙拉西坦从170mgkg-1的剂量诱导相似的效应。 布立西坦还在最高受试剂量（212. 3mgkg-1)显著减少后放电持续时间，而左乙拉西坦直到 1700mgkg-1也对该参数无活性。
[0181] 布立西坦和左乙拉西坦保护听原性癫痫发作敏感的小鼠免受阵挛性痉挛。尽管具 有较高的ED50值，在小鼠中癫痫发作诱导前30mini.p.给予布立西坦还保护小鼠免受戊 四唑诱导的阵挛性痉挛以及在小鼠中最大电休克诱导的强直性后肢伸展。
[0182] 布立西坦从2.Imgkg-1的剂量显著抑制GAERS大鼠中自发性SWDs，在最高受试剂 量（67. 9mgkg-1)出现完全抑制。
[0183] 在小鼠角膜诱发过程中用布立西坦预处理造成全身运动性癫痫发作的发生率显 著降低，用更高剂量的左乙拉西坦观察到同样的发生率降低。治疗结束后持续角膜刺激显 示在之前以最高剂量布立西坦处理的组中全身运动性癫痫发作的发生率持续降低。
【主权项】
1. 固体形式的口服药物组合物，含有活性成分和作为赋形剂的按重量计相对于组合物 总重量为0. 1% -60 %的至少一种环糊精剂；所述活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷 衍生物，其中， R1是C烷基或C2_6烯基； R2是C烷基或C2_6烯基； X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN; R3是Ch。烷基； R4是氢或C烷基； R5是氢或C烷基。2. 根据权利要求1的组合物，其中R1是氢、正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并 且X是-conh2。3. 根据权利要求1或2的组合物，其中所述环糊精剂选自a环糊精、0环糊精、羟丙 基0环糊精、甲基0环糊精、磺丁基0环糊精、y环糊精以及羟丙基y环糊精。4. 根据权利要求3的组合物，其中所述环糊精剂是0环糊精。5. 根据权利要求1、2、3或4的组合物，其中所述环糊精剂是水含量为5-16% (w/w)的 0环糊精。6. 根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物是活性成分和所有赋形剂的 均匀的掺和物。7. 根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物 重量1. 0-15. 0 %的环糊精剂。8. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有崩解剂作为赋形剂。9. 根据权利要求8的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。10. 根据权利要求8或9的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物重量 1.5-8 %的崩解剂。11. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有稀释剂作为赋形剂。12. 根据权利要求11的组合物，其中所述稀释剂是乳糖一水合物和无水乳糖的混合 物。13. 根据权利要求11或12的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物重量 30-90 %的稀释剂。14. 根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有润滑剂作为赋形剂。15. 根据权利要求14的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。16. 根据权利要求14或15的组合物，其中所述组合物含有按重量计相对于组合物总重 量0.01-2. 0 %的润滑剂。17. 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物含有 -布立西坦作为活性成分； -按重量计〇. 1-60%的至少一种环糊精剂； -按重量计〇. 5-25%的崩解剂；以及 -按重量计5-95%的稀释剂；所述按重量计的百分比是相对于组合物的总重量而言 的。18. 制备根据前述权利要求中任一项的组合物的方法，其中所述方法包括至少一个直 接压制步骤。19. 根据权利要求18的方法，其中所述方法包括 -第一步，其中将活性成分、环糊精剂和所有赋形剂混合；以及 _第二步，其中压制得到的掺和物以获得片剂。
【专利摘要】含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物。本发明涉及药物化合物的立即释放制剂。
【IPC分类】A61P25/18, A61P21/00, A61K31/4015, A61P25/30, A61P9/06, A61P25/28, A61P25/22, A61P25/06, A61P11/00, A61P25/14, A61P11/06, A61P21/02, A61P25/08, A61K47/40, A61P25/16, A61P25/00, A61P37/08, A61P25/04, A61P9/10, A61P25/24
【公开号】CN104906085
【申请号】CN201510244092
【发明人】S·库皮尔斯, M·贝尔韦尔, D·法纳拉, V·巴里拉罗, M·拉巴诺克斯, F·达格拉斯
【申请人】Ucb医药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年1月27日
【公告号】CA2747396A1, CA2747396C, CN102300562A, EP2391351A1, EP2391351B1, US20110275693, WO2010086315A1
最新回复(0)