DaphmalenineA的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用
Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧（Hypoxia)是指机体生命活动所 需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理 论的重要课题。低氧的形成可分为三类：第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过 程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分 到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生 理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健 康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪 医学界急待解决的主要问题之一。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA衍生物，并对其抗缺氧 活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
[0006]
[0007] 本发明DaphmalenineA衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0008] (I)DaphmalenineA (I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到DaphmalenineA 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2)DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0011] 进一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（1) 将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0012] (2)将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0013] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0014] 药效学实验表明，本发明的DaphmalenineA衍生物（III)具有较好的抗缺氧作 用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0017] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0018]
[0019] 实施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0021] IHNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 84 (d,J=I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d,J= 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d,J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) ,I. 97 (d,J= 9. 2Hz, 3H),I. 84 -I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC25H37BrNO6:526. 1804；found526. 1801.
[0024]
[0025] 实施例3DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0027]1H匪R(500MHz,DMS0-d6)S3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09(s ,1H), 2. 94(d,J= 59. 8Hz, 5H), 2. 79(s, 1H), 2. 71 (d,J= 10. 0Hz, 2H),2. 63 (d,J= 1. 4Hz, 4H), 2. 43 (t,J= 16. 7Hz, 3H), 2. 36 (d,J= 5. 9Hz, 1H), 2. 19 - 2. 12 (m, 5H), 2. 09 - 2. 00 (m, 4H),I. 90 (dd,J= 10. 7, 8. 0Hz, 1H),L85 (d,J= 23. 9Hz, 1H),I. 72 (s, 1H),I. 65 (s, 1H),I. 13 (d,J= 7. 0Hz, 7H),I. 06 (s, 3H).
[0028] 13CNMR(125MHz, ,DMS0-d6)S219. 80 (s) ,211. 16 (s)，176. 74 (s) ,66. 30 (s) ,63. 64 (s)，61. 62 (s)，59. 51 (s)，54. 88 (s)，52. 27 (s)，51. 99 (s)，47. 76 (s)，46. 30 (s)，46. 06 (s)，4 5. 55 (s)，45. 26 (s)，40. 31 (s)，37. 86 (s)，37. 63 (s)，36. 28 (s)，30. 87 (s)，28. 53 (s)，26. 01 ( s)，25. 23 (s)，12. 37 (s)，8. 50 (s)?
[0029]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC29H47N2O6:519. 3434 ;found:519. 3429。
[0030]
[0031] 实施例4本发明所涉及化合物II和III片剂的制备
[0032] 取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂 的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
[0033] 实施例5本发明所涉及化合物II和III胶囊的制备：
[0034] 取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊 剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0035] 实施例6小鼠特异性心肌缺氧实验
[0036] 1、方法：
[0037] 40只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。前2组给予0.3%羧 甲基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后2组分贝给予化合物III和化合物IV，50min后，除第1组 外，均腹腔注射异丙肾上腺素（ISO) 15mgAg' 15min后，将小鼠放入常压缺氧装置中，记录 小鼠死亡时间及耗氧量。
[0038] 三乙胺（化合物IV)为市售分析纯。
[0039]
[0040] 2、结果：
[0041] 异丙肾上腺素可通过兴奋心脏0受体，使心肌耗氧量增加。本实验显示，与溶媒 对照组相比，化合物III0.OlOg?Kg4能显著对抗异丙肾上腺素（ISO)导致的心肌耗氧量 增加（P〈〇. 01)，同时延长小鼠缺氧密闭状态下的存活时间（P〈〇. 01)，结果见表1。而化合物 IV不具备此作用。
[0042] 表1化合物III对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响（n= 10)
[0043]
[0044] 注：外〈〇. 01，与对照组比较，2)P〈〇. 01，与异丙肾上腺素组比较。
[0045] 实施例7小鼠常压窒息性缺氧实验
[0046] 1、方法：
[0047] 30只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。第1组给予0.3%羧甲 基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后2组分别给予含化合物III和化合物IV的CMC-Na溶液，浓 度为0.010g*Kg'给药50min后，置于广口瓶中并盖紧瓶塞（瓶内放置5g钠石灰）。以 呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。
[0048] 2、结果：
[0049] 与溶媒对照组相比，化合物III的0.OlOg?Kg4使小鼠在常压密闭条件下的存活 时间延长了 48. 15%，差异具有显著性（P〈0. 01)，而化合物IV未能使小鼠在常压密闭条件 下的存活时间延长。
[0050] 实施例8小鼠减压缺氧实验
[0051] 1、方法：
[0052] 30只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为3组，灌胃给药。给药组分别给予化 合物III、化合物IV，浓度为0.OlOg?Kg'对照组给予0. 3 %CMC-Na溶液，灌胃体积均为 2ml?Kg' 50min后，各给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在26. 7Kpa(相当于海 拔约10000m)时停止减压，保持此压力不变，待对照组动物死亡80%时，立即停止减压，缓 缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。
[0053] 2、结果：
[0054] 化合物III0.OlOg?Kg4使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的20%提 高至70%，差异具有显著性（P〈0. 05);而化合物IV对小鼠在减压缺氧条件下的存活率为 20 %，均无提尚。
[0055] 结论：化合物III可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，窒息性缺 氧和急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了化合物III在制备抗缺氧药物中的用途。而化合 物IV不具有上述活性。
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺 氧药物中的应用，2.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为异丙肾上腺素致特异性 缺氧。3.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为常压窒息性缺氧。4.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为减压缺氧。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方法及其在制备抗缺氧药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。
【IPC分类】A61P39/00, A61K31/439, C07D491/107
【公开号】CN104906089
【申请号】CN201510280066
【发明人】江春平, 黄蓉, 吴俊华
【申请人】南京广康协生物医药技术有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧（Hypoxia)是指机体生命活动所 需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理 论的重要课题。低氧的形成可分为三类：第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过 程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分 到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生 理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健 康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪 医学界急待解决的主要问题之一。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA衍生物，并对其抗缺氧 活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
[0006]
[0007] 本发明DaphmalenineA衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0008] (I)DaphmalenineA (I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到DaphmalenineA 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2)DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0011] 进一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（1) 将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0012] (2)将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0013] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0014] 药效学实验表明，本发明的DaphmalenineA衍生物（III)具有较好的抗缺氧作 用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0017] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0018]
[0019] 实施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0021] IHNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 84 (d,J=I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d,J= 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d,J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) ,I. 97 (d,J= 9. 2Hz, 3H),I. 84 -I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC25H37BrNO6:526. 1804；found526. 1801.
[0024]
[0025] 实施例3DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0027]1H匪R(500MHz,DMS0-d6)S3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09(s ,1H), 2. 94(d,J= 59. 8Hz, 5H), 2. 79(s, 1H), 2. 71 (d,J= 10. 0Hz, 2H),2. 63 (d,J= 1. 4Hz, 4H), 2. 43 (t,J= 16. 7Hz, 3H), 2. 36 (d,J= 5. 9Hz, 1H), 2. 19 - 2. 12 (m, 5H), 2. 09 - 2. 00 (m, 4H),I. 90 (dd,J= 10. 7, 8. 0Hz, 1H),L85 (d,J= 23. 9Hz, 1H),I. 72 (s, 1H),I. 65 (s, 1H),I. 13 (d,J= 7. 0Hz, 7H),I. 06 (s, 3H).
[0028] 13CNMR(125MHz, ,DMS0-d6)S219. 80 (s) ,211. 16 (s)，176. 74 (s) ,66. 30 (s) ,63. 64 (s)，61. 62 (s)，59. 51 (s)，54. 88 (s)，52. 27 (s)，51. 99 (s)，47. 76 (s)，46. 30 (s)，46. 06 (s)，4 5. 55 (s)，45. 26 (s)，40. 31 (s)，37. 86 (s)，37. 63 (s)，36. 28 (s)，30. 87 (s)，28. 53 (s)，26. 01 ( s)，25. 23 (s)，12. 37 (s)，8. 50 (s)?
[0029]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC29H47N2O6:519. 3434 ;found:519. 3429。
[0030]
[0031] 实施例4本发明所涉及化合物II和III片剂的制备
[0032] 取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂 的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
[0033] 实施例5本发明所涉及化合物II和III胶囊的制备：
[0034] 取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊 剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0035] 实施例6小鼠特异性心肌缺氧实验
[0036] 1、方法：
[0037] 40只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。前2组给予0.3%羧 甲基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后2组分贝给予化合物III和化合物IV，50min后，除第1组 外，均腹腔注射异丙肾上腺素（ISO) 15mgAg' 15min后，将小鼠放入常压缺氧装置中，记录 小鼠死亡时间及耗氧量。
[0038] 三乙胺（化合物IV)为市售分析纯。
[0039]
[0040] 2、结果：
[0041] 异丙肾上腺素可通过兴奋心脏0受体，使心肌耗氧量增加。本实验显示，与溶媒 对照组相比，化合物III0.OlOg?Kg4能显著对抗异丙肾上腺素（ISO)导致的心肌耗氧量 增加（P〈〇. 01)，同时延长小鼠缺氧密闭状态下的存活时间（P〈〇. 01)，结果见表1。而化合物 IV不具备此作用。
[0042] 表1化合物III对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响（n= 10)
[0043]
[0044] 注：外〈〇. 01，与对照组比较，2)P〈〇. 01，与异丙肾上腺素组比较。
[0045] 实施例7小鼠常压窒息性缺氧实验
[0046] 1、方法：
[0047] 30只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。第1组给予0.3%羧甲 基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后2组分别给予含化合物III和化合物IV的CMC-Na溶液，浓 度为0.010g*Kg'给药50min后，置于广口瓶中并盖紧瓶塞（瓶内放置5g钠石灰）。以 呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。
[0048] 2、结果：
[0049] 与溶媒对照组相比，化合物III的0.OlOg?Kg4使小鼠在常压密闭条件下的存活 时间延长了 48. 15%，差异具有显著性（P〈0. 01)，而化合物IV未能使小鼠在常压密闭条件 下的存活时间延长。
[0050] 实施例8小鼠减压缺氧实验
[0051] 1、方法：
[0052] 30只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为3组，灌胃给药。给药组分别给予化 合物III、化合物IV，浓度为0.OlOg?Kg'对照组给予0. 3 %CMC-Na溶液，灌胃体积均为 2ml?Kg' 50min后，各给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在26. 7Kpa(相当于海 拔约10000m)时停止减压，保持此压力不变，待对照组动物死亡80%时，立即停止减压，缓 缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。
[0053] 2、结果：
[0054] 化合物III0.OlOg?Kg4使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的20%提 高至70%，差异具有显著性（P〈0. 05);而化合物IV对小鼠在减压缺氧条件下的存活率为 20 %，均无提尚。
[0055] 结论：化合物III可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，窒息性缺 氧和急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了化合物III在制备抗缺氧药物中的用途。而化合 物IV不具有上述活性。
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺 氧药物中的应用，2.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为异丙肾上腺素致特异性 缺氧。3.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为常压窒息性缺氧。4.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药 学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为减压缺氧。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方法及其在制备抗缺氧药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。
【IPC分类】A61P39/00, A61K31/439, C07D491/107
【公开号】CN104906089
【申请号】CN201510280066
【发明人】江春平, 黄蓉, 吴俊华
【申请人】南京广康协生物医药技术有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月27日
最新回复(0)