DaphmalenineA的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备防治肝脏损伤药物中的应用
Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备防治肝脏损伤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA的0-(二乙胺 基）乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 引起肝损伤的原因有多个：1、病毒感染：由多种肝炎病毒引起，具有传染性强，传 播途径复杂，流行面广泛，发病率高等特点。2、药物或化学毒物：许多药物和化学毒物都可 引起肝脏损伤，发生药物性肝炎或中毒性肝炎。3、酗酒：酒精对肝脏的损害是很严重的，损 害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，主要是由于酒精（乙醇）及其代 谢产物乙醛的毒性对肝细胞直接损害造成的。4、其他原因：原发和继发的肝脏肿瘤、心功 能不全导致肝脏淤血、某些先天性肝脏疾病、静脉高价营养等，都可以造成不同程度的肝损 害，这些肝损害的早期表现往往是ALT(转氨酶）或胆红素的升高，不祛除病因，肝脏的损害 会进一步加重。目前在我国由于上述原因每年发生肝损伤的人数众多，形势不容乐观。急 需研发高效低毒的防治肝脏损伤药物。
[0003] 肝脏损伤的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻 找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有 重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基 衍生物，并对其抗肝脏损伤活性进行了评价，其具有抗肝脏损伤活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物，其结构为：
[0006]
[0007] 本发明Daphmalenine A衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0008] (I)Daphmalenine A(I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到 Daphmalenine A 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0011] 进一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（I) 将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0012] (2)将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0013] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0014] 药效学实验表明，本发明的DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 具有较好的抗肝脏损伤作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0017] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0018]
[0019] 实施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0021] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) , I. 97 (d, J = 9. 2Hz, 3H),I. 84 - I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526. 1804 ；found 526. 1801.
[0024]
[0025] 实施例3DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其 中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0027]1H 匪R (500MHz, DMS0-d6) S 3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09 (s ,1H), 2. 94(d, J = 59. 8Hz, 5H), 2. 79(s, 1H), 2. 71 (d, J = 10. 0Hz, 2H),2. 63 (d, J = 1. 4Hz, 4H), 2. 43 (t, J = 16. 7Hz, 3H), 2. 36 (d, J = 5. 9Hz, 1H), 2. 19 - 2. 12 (m, 5H), 2. 09 - 2. 00 (m, 4H), I. 90 (dd, J = 10. 7, 8. 0Hz, 1H), L 85 (d, J = 23. 9Hz, 1H), I. 72 (s, 1H), I. 65 (s, 1H),I. 13 (d, J = 7. 0Hz, 7H),I. 06 (s, 3H).
[0028]13C NMR (125MHz, ,DMS0-d6) S 219. 80 (s) ,211. 16 (s)，176. 74 (s) ,66. 30 (s) ,63. 64 (S)，61. 62 (S)，59. 51 (S)，54. 88 (S)，52. 27 (S)，51. 99 (S)，47. 76 (S)，46. 30 (S)，46. 06 (S)，4 5. 55 (s)，45. 26 (s)，40. 31 (s)，37. 86 (s)，37. 63 (s)，36. 28 (s)，30. 87 (s)，28. 53 (s)，26. 01 ( s)，25. 23 (s)，12. 37 (s)，8. 50 (s) ?
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C29H47N2O6:519. 3434 ;found:519. 3429。
[0030]
[0031] 实施例4DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物防治肝损伤的作用
[0032] (一）Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物对D-氨基半乳糖胺 (D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
[0033] 三乙胺（化合物IV)为市售分析纯。
[0034]
[0036]小鼠分4组。对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL ?Cf1)，连续7d;且于第7d还要腹 腔注射生理盐水（0. 15mL ?log-1)，腹腔注射16h后取血，测AST及ALT活力。D-GalN组、 Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（化合物III) 3. Omg 和化合物IV分 别以生理盐水、化合物III、化合物IV灌胃（0. 3mL ?Cf1)，连续7d;且于第7d还要腹腔注射 D-GalN(800mg ? kg'O. 15mL ? IOg-1)，腹腔注射 16h 后取血，测 AST 及 ALT 活力。
[0037]表1 Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物对D-GalN诱导的急性肝损伤 的防护作用
[0038]
[0039] 注！DpCO.Olvs对照组，2)p〈0.OlvsD-GalN 组
[0040] 由表1可知，Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能有效抑制D-GalN引 起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。化合物IV无此作用。
[0041] (二）Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物对CCl4诱导的小鼠急性肝损 伤的防护作用
[0042] 小鼠分4组，对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL?〇，连续5d，第6d腹腔注射植物油 每只0?ImL.IOglCCl4组及DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（化合物III)、 化合物IV给药组（3.Omg^kg4)分别以生理盐水及化合物III、化合物IV灌胃（0. 3mL?〇， 连续5d，于第6d腹腔注射0. 1 %CCl4O.ImL?log-1。24h后处死动物，取血清测AST及ALT 活力。
[0043] 表2 Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物对CCl4诱导的急性肝损伤的 防护作用
[0044]
[0045] 注！DpW.Olvs对照组，2)p〈0.OlvsCCl4组
[0046] 由表2可知，Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能抑制CCljI起的小 鼠AST及ALT活性的显著上升。化合物IV无此作用。
[0047] 结论：Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能有效保护D-GalN引起的 小鼠肝损伤，Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物能有效保护CCl4引起的小鼠肝 损伤，可以用来制备抗肝损伤药物。化合物IV不能有效保护D-GalN引起的小鼠肝损伤不 能有效保护CCl 4引起的小鼠肝损伤，不可以用来制备抗肝损伤药物。
[0048] 实施例5本发明所涉及Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物片剂的制 备
[0049] 取20克Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物或者其药学上可接受的盐 当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
[0050] 实施例6本发明所涉及Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物胶囊的制 备
[0051] 取20克DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物或者其药学上可接受的盐 当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药 学上可接受的盐在防治肝脏损伤药物中的应用，2.如权利要求1所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在防治肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述肝脏损伤为化学物质诱导所致的 肝脏损伤。3.如权利要求2所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在治疗肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物质为D-氨基半乳糖胺。4.如权利要求2所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在治疗肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物质为四氯化碳。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物、制备方法及其在制备防治肝脏损伤药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物具有防治肝脏损伤的作用，具有开发防治肝脏损伤药物的价值。
【IPC分类】A61P1/16, A61K31/439
【公开号】CN104906092
【申请号】CN201510280478
【发明人】江春平, 吴俊华
【申请人】南京广康协生物医药技术有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及DaphmalenineA的0-(二乙胺 基）乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 引起肝损伤的原因有多个：1、病毒感染：由多种肝炎病毒引起，具有传染性强，传 播途径复杂，流行面广泛，发病率高等特点。2、药物或化学毒物：许多药物和化学毒物都可 引起肝脏损伤，发生药物性肝炎或中毒性肝炎。3、酗酒：酒精对肝脏的损害是很严重的，损 害的后果包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，主要是由于酒精（乙醇）及其代 谢产物乙醛的毒性对肝细胞直接损害造成的。4、其他原因：原发和继发的肝脏肿瘤、心功 能不全导致肝脏淤血、某些先天性肝脏疾病、静脉高价营养等，都可以造成不同程度的肝损 害，这些肝损害的早期表现往往是ALT(转氨酶）或胆红素的升高，不祛除病因，肝脏的损害 会进一步加重。目前在我国由于上述原因每年发生肝损伤的人数众多，形势不容乐观。急 需研发高效低毒的防治肝脏损伤药物。
[0003] 肝脏损伤的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻 找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有 重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物DaphmalenineA是一个2011年发表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 DaphmalenineA进行了结构修饰，获得了一个新的DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基 衍生物，并对其抗肝脏损伤活性进行了评价，其具有抗肝脏损伤活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物，其结构为：
[0006]
[0007] 本发明Daphmalenine A衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0008] (I)Daphmalenine A(I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到 Daphmalenine A 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2) Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0011] 进一步的DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（I) 将419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0012] (2)将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0013] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0014] 药效学实验表明，本发明的DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III) 具有较好的抗肝脏损伤作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物DaphmalenineA的制备
[0017] 化合物DaphmalenineA(I)的制备方法参照YuZhang等人发表的文献（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0018]
[0019] 实施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0021] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) , I. 97 (d, J = 9. 2Hz, 3H),I. 84 - I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526. 1804 ；found 526. 1801.
[0024]
[0025] 实施例3DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其 中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% )〇
[0027]1H 匪R (500MHz, DMS0-d6) S 3. 78 (s, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 45 (s, 2H)，3. 09 (s ,1H), 2. 94(d, J = 59. 8Hz, 5H), 2. 79(s, 1H), 2. 71 (d, J = 10. 0Hz, 2H),2. 63 (d, J = 1. 4Hz, 4H), 2. 43 (t, J = 16. 7Hz, 3H), 2. 36 (d, J = 5. 9Hz, 1H), 2. 19 - 2. 12 (m, 5H), 2. 09 - 2. 00 (m, 4H), I. 90 (dd, J = 10. 7, 8. 0Hz, 1H), L 85 (d, J = 23. 9Hz, 1H), I. 72 (s, 1H), I. 65 (s, 1H),I. 13 (d, J = 7. 0Hz, 7H),I. 06 (s, 3H).
[0028]13C NMR (125MHz, ,DMS0-d6) S 219. 80 (s) ,211. 16 (s)，176. 74 (s) ,66. 30 (s) ,63. 64 (S)，61. 62 (S)，59. 51 (S)，54. 88 (S)，52. 27 (S)，51. 99 (S)，47. 76 (S)，46. 30 (S)，46. 06 (S)，4 5. 55 (s)，45. 26 (s)，40. 31 (s)，37. 86 (s)，37. 63 (s)，36. 28 (s)，30. 87 (s)，28. 53 (s)，26. 01 ( s)，25. 23 (s)，12. 37 (s)，8. 50 (s) ?
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C29H47N2O6:519. 3434 ;found:519. 3429。
[0030]
[0031] 实施例4DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物防治肝损伤的作用
[0032] (一）Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物对D-氨基半乳糖胺 (D-galactosamine，D-GalN)诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
[0033] 三乙胺（化合物IV)为市售分析纯。
[0034]
[0036]小鼠分4组。对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL ?Cf1)，连续7d;且于第7d还要腹 腔注射生理盐水（0. 15mL ?log-1)，腹腔注射16h后取血，测AST及ALT活力。D-GalN组、 Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（化合物III) 3. Omg 和化合物IV分 别以生理盐水、化合物III、化合物IV灌胃（0. 3mL ?Cf1)，连续7d;且于第7d还要腹腔注射 D-GalN(800mg ? kg'O. 15mL ? IOg-1)，腹腔注射 16h 后取血，测 AST 及 ALT 活力。
[0037]表1 Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物对D-GalN诱导的急性肝损伤 的防护作用
[0038]
[0039] 注！DpCO.Olvs对照组，2)p〈0.OlvsD-GalN 组
[0040] 由表1可知，Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能有效抑制D-GalN引 起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。化合物IV无此作用。
[0041] (二）Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物对CCl4诱导的小鼠急性肝损 伤的防护作用
[0042] 小鼠分4组，对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL?〇，连续5d，第6d腹腔注射植物油 每只0?ImL.IOglCCl4组及DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（化合物III)、 化合物IV给药组（3.Omg^kg4)分别以生理盐水及化合物III、化合物IV灌胃（0. 3mL?〇， 连续5d，于第6d腹腔注射0. 1 %CCl4O.ImL?log-1。24h后处死动物，取血清测AST及ALT 活力。
[0043] 表2 Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物对CCl4诱导的急性肝损伤的 防护作用
[0044]
[0045] 注！DpW.Olvs对照组，2)p〈0.OlvsCCl4组
[0046] 由表2可知，Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能抑制CCljI起的小 鼠AST及ALT活性的显著上升。化合物IV无此作用。
[0047] 结论：Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物能有效保护D-GalN引起的 小鼠肝损伤，Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物能有效保护CCl4引起的小鼠肝 损伤，可以用来制备抗肝损伤药物。化合物IV不能有效保护D-GalN引起的小鼠肝损伤不 能有效保护CCl 4引起的小鼠肝损伤，不可以用来制备抗肝损伤药物。
[0048] 实施例5本发明所涉及Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物片剂的制 备
[0049] 取20克Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物或者其药学上可接受的盐 当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
[0050] 实施例6本发明所涉及Daphmalenine A的0_(二乙胺基）乙基衍生物胶囊的制 备
[0051] 取20克DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物或者其药学上可接受的盐 当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药 学上可接受的盐在防治肝脏损伤药物中的应用，2.如权利要求1所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在防治肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述肝脏损伤为化学物质诱导所致的 肝脏损伤。3.如权利要求2所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在治疗肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物质为D-氨基半乳糖胺。4.如权利要求2所述的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物及其药学上可 接受的盐在治疗肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物质为四氯化碳。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物、制备方法及其在制备防治肝脏损伤药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物具有防治肝脏损伤的作用，具有开发防治肝脏损伤药物的价值。
【IPC分类】A61P1/16, A61K31/439
【公开号】CN104906092
【申请号】CN201510280478
【发明人】江春平, 吴俊华
【申请人】南京广康协生物医药技术有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月27日
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