一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用
一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种化合物的治疗活性，尤其涉及一种 抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快 速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年癌症发病人数约260万，在治患者700万人以 上，死亡180万人。
[0003]目前癌症的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程 度上仍是以药物治疗为主。因此，研宄开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研宄的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物 容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重 要意义。
[0006]CN101316846A公开了一类氮杂环丁烷化合物及其制备方法，并公开了所述化合物 在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚没有文献报道这类化合 物具有抗肿瘤细胞增殖的生物活性。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种抗肿瘤细胞增殖的药物。该药物以 3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺为活性成分， 可用于抗肿瘤药物制剂的制备。
[0008] 为了实现本发明的目的，发明人通过研宄3-溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺（SD-906)对体外培养人乳腺癌细胞MCF-7增殖的 影响试验，采用MTT试验检测SD-906对MCF-7细胞增殖的影响，并采用光镜观察药物处理 后细胞形态学的变化，结果发现SD-906在一定的剂量和时间范围内，能抑制MCF-7细胞生 长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体。基于上述试验结果， 本发明提供的技术方案概括如下：
[0009] 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而 成，所述的活性成分包括3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲 基）苯甲酰胺。优选地，如上所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，其中所述的活性成分 由 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺作为唯一组 分组成。该化合物3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺（SD-906)的结构式如下式所示：
[0010]
[0011] 本发明所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物可以为口服制剂，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、滴丸、口服液。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容 易将 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-C] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺与药剂学上 可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可 接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的 一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多 种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合 剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以 下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。
[0012] 另外，本发明还提供一种化合物新用途，即：3_溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用。优选地， 所述的癌细胞包括乳腺癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞。进一步优选所述的癌细胞为乳腺癌 细胞。
[0013] 与现有技术相比，本发明涉及的3_溴-N-((2S)-2-(4_氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺，其在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌 MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其 具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。
【附图说明】
[0014] 图1为未经药物处理的对照组MCF-7乳腺癌细胞形态；
[0015] 图2为120yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化；
[0016] 图3为480yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化。
【具体实施方式】
[0017] 以下是该化合物的具体制备和体外试验过程，对本发明的技术方案做进一步作描 述，但是本发明的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代 均包括在本发明的保护范围之内。
[0018] 实施例I:3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺的制备
[0019] (a) 3-溴-N- [ (2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺
[0020] 向[(2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-稀-1-基]甲基胺（见Bioorg.Med.Chem.Lett; 2001 ;265-270 ;0? 54克，2. 8毫摩尔）和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸（0? 81克，3. 0毫摩尔） 的DMF(7毫升）溶液中，加入TBTU(0? 96克，3. 0毫摩尔）和DIPEA(1. 41克，10. 9毫摩尔）。 于室温氮气下搅拌反应混合物过夜，然后在乙酸乙酯和NaHC03水溶液中分配。水相用乙酸 乙酯萃取三次。合并的有机溶液用水洗涤三次，然后经相分离柱干燥。蒸发除去溶剂，产物 经硅胶色谱法纯化（乙酸乙酯-庚烷10 %至17 % )。获得3-溴-N-[ (2S)-2-(4-氟苯基） 戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺0. 86克（68%)。IHNMR(500MHz， CDC13) :2. 1-3. 8 (cm，8H)，4. 9-5.I(m，2H)，5. 5-5. 8 (m，1H)，6. 8-7. 4 (cm，6H)，7. 8 (s，1H)。
[0021](b) 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][I， 4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺
[0022] 向3-溴-N- [ (2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺（0.86克，1.9毫摩尔）的丙酮（45毫升）溶液中，加入0s04 (2. 5%/叔丁基醇，0.49 毫升，0. 039毫摩尔）和4-甲基吗啉-4-氧化物（0. 41克，3. 5毫摩尔）。于室温氮气下搅 拌溶液过夜，然后加入NaHS03 (39%，45毫升）水溶液。搅拌混合物2小时，用水稀释，然后 用二氯甲烷萃取两次。合并的有机溶液用相分离柱分离，蒸发除去溶剂。将残余物（1.08 克）溶于THF(18毫升）和水（4. 5毫升）中，向所得溶液中加入NaI04(0. 73克，3. 4毫摩 尔）。室温氮气下搅拌混合物过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷萃 取，然后合并的有机溶液用盐水洗涤，并用相分离柱分离。蒸发除去溶剂，获得标题化合物 0.78 克（90 %)。IHNMR(500MHz，CDC13) :2.4-4.4 (cm，8H)，6.8-7.8 (cm，7H)，9.8 (s，lH); LCMS：m/z447 (M-I)+〇
[0023] 实施例2 : (9aS) -8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-4 (3H)-酮 的制备
[0024] (a) (3S)-3_(羟甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯盐酸盐
[0025] 将（2S)-2-(羟基甲基）哌嗪-1，4-二羧酸4-苯甲酯1-叔丁酯（见TO02/000631; 1.6克，4. 6毫摩尔）溶于乙腈（25毫升）中，向所得溶液中加入浓HC1(1毫升）。室温搅 拌混合物过夜，然后蒸发除去溶剂。获得无色油状的（3S)-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯 甲酯盐酸盐I. 3 克（100%)。IHNMR(500MHz，CD30D) :3. 1-3. 4(m，5H)，3. 7(m，1H)，3. 8(m， 1H)，4. 2 (m，2H)，5. 2 (m，2H)，7. 2-7. 4 (m，5H);LCMS:m/z251 (M+l) +〇
[0026] (b) (3S)-4_(溴乙酰基）-3-(羟基甲基）哌嗪-I-羧酸苯甲酯
[0027] 将（3S)-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯盐酸盐（0. 83克，2. 9毫摩尔）溶于 二氯甲烷（10毫升）和DIPEA(1. 5毫升，8. 6毫摩尔）中。于0°C逐滴加入溴乙酰氯（0. 48 克，3. 0毫摩尔）。室温搅拌混合物1小时，然后加入水（10毫升）。通过相分离柱来分离 相。收集有机溶液，蒸发除去溶剂。获得棕色油状的（3S)-4-(溴乙酰基）-3-(羟甲基）哌 嗪-1-羧酸苯甲酯 1.1 克（100%)。LCMS:m/z370 (M-I) _。
[0028] (c) (9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-羧酸苯甲酯 [0029] 将（3S)-4-(溴乙酰基）-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯（I. 1克，2. 9毫摩 尔）溶于甲苯（25毫升）中，向所得溶液中加入碳酸钾（4. 0克，28. 8毫摩尔）。将混合物 加热至回流过夜，冷却至室温，然后过滤除去固体。蒸发除去溶剂，产物经硅胶色谱法纯化 (甲醇-二氯甲烷1%至10%)。获得无色油状的（9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2，l-c][l， 4]噁嗪-8(1H)-羧酸苯甲酯 0? 19 克（23 % )。lHNMR(500MHz，CDC13) :2. 6-3. 0(m，3H)， 3. 4-3. 6 (m，2H)，4. 0 (d，1H)，4. 1-4. 3 (m，4H)，4. 5 (d，1H)，5.I(s，2H)，7. 2-7. 4 (m，5H) 〇
[0030] (d) (9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-4 (3H)-酮
[0031] 将（9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [I，4]噁嗪-8 (IH)-羧酸苯甲酯（0. 19克， 〇.65毫摩尔）溶于乙醇（20毫升）中。将溶液转移至装有10%钯碳（0. 1克）、甲酸（0. 1克， 2. 2毫摩尔）和甲酸铵（0. 2克，3. 17毫摩尔）的25毫升小瓶中。用微波单节加热将混合物 于120°C加热5分钟。过滤除去催化剂，（9aS)_六氢吡嗪并[2，l-c] [1，4]噁嗪-4(3H)_酮 的粗品溶液无需纯化和定量而用于下一步骤。
[0032] (e) (9aS) -8-[1- ( 一苯基甲基）氣杂环丁烧_3-基]八氛P比嘆并[2,l-c] [1，4]Il惡 嗪-4(3H)_ 酮
[0033] 向1-(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3_酮（见祀〇〇邙.]^(1.〇16111.1^?.;13;52003 ; 2191-2194,约 0.65 毫摩尔）和（9aS)_ 六氢吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4(3H)_ 酮（0.65 毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液中，加入氰基硼氢化钠（125毫克，2. 0毫摩尔）和氯化锌 (135毫克，I. 0毫摩尔）的甲醇（20毫升）溶液。室温搅拌反应混合物15分钟，然后蒸发 除去溶剂。残余物在乙酸乙酯（50毫升）和水（20毫升）之间分配。有机溶液用盐水洗 涤，然后经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙腈（10毫升）、乙酸（100毫克） 和水（10毫升）的混合物中。产物用乙腈和0.IM乙酸铵水溶液的混合物经反相色谱法纯 化。合并适当的部分，旋转蒸发浓缩。水性残余物用乙酸乙酯萃取，有机溶液经Na2S04干 燥。蒸发除去溶剂，获得（9aS)-8-[l-(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]六氢吡嗪并[2， 1-c] [1，4]噁嗪-4(3H)-酮 170 毫克（69%)。IHNMR(400MHz，CDC13) :1. 6-1. 7(m，1H)， I. 8-1. 9 (m，1H)，2. 6 (d，1H)，2. 7-2. 8 (m，2H)，2. 8-2. 9 (m，2H)，3. 0 (qn，1H)，3. 3-3. 7 (m，4H)， 3. 9(dd，1H)，4. 0-4. 2(qt，2H)，4. 4(s，1H)，4. 5(dd，1H)，7. 2(t，2H)，7. 3(m，4H)，7. 4(m，4H); LCMS：m/z378(M+l)+〇
[0034] (f) (9aS)-8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2,1-c] [I，4]噁嗪-4 (3H)_ 酮
[0035] 将（9aS)-8-[l-( 一苯基甲基）氣杂环丁烧_3-基]八氛P比嘆并[2,l-c] [1，4] 噁嗪-4(3H)-酮（85毫克，0.22毫摩尔）溶于乙醇（18毫升）中。将溶液转移至装有乙 醇（2毫升）、10%钯碳（0.1克）、甲酸（0.1克，2. 2毫摩尔）和甲酸铵（0.2克，3. 17毫摩 尔）的25毫升小瓶中。用微波单节加热将混合物于120°C加热5分钟。过滤除去催化剂， (9aS)_8_氣杂环丁烧_3_基六氛P比嘆并[2，l_c] [1，4] 惡嘆_4(3H)_酬的粗品溶液无需纯 化和定量而用于下一步骤。
[0036]实施例 3 :3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺（SD-906)的制备
[0037]向 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1， 4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺（实施 例1制备；100毫克，0. 22毫摩尔）和（9aS)-8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2，l-c][l， 4]噁嗪-4(3H)_酮（实施例2制备；约0? 20毫摩尔）的乙醇（20毫升）溶液中，加入氰基 硼氢化钠（125毫克，2. 0毫摩尔）和氯化锌（135毫克，0? 99毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶 液。室温搅拌反应混合物10分钟，然后蒸发除去溶剂。残余物在乙酸乙酯（50毫升）和水 (20毫升）中分配。有机溶液用盐水洗涤，然后经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶 于乙腈（10毫升）、乙酸（100毫克）和水（20毫升）的混合物中。用乙腈和0?IM乙酸铵水 溶液的混合物通过反相色谱法来纯化产物。将适当的部分合并，旋转蒸发浓缩。水性残余 物用乙酸乙酯萃取，有机溶液经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂。获得标题化合物（SD-906)80 毫克（55%)。IHNMR(400MHz，CDC13) :0? 9-3. 8(cm，21. 5H)，3. 9(d，1H)，4. 1-4. 2(qt，2H)， 4. 4 (b，0? 5H)，4. 5-4. 6 (d，1H)，6. 6-7. 5 (cm，6H)，7. 8 (s，1H);LCMS:m/z642 (M+l) +。
[0038] 本发明通过研宄3-溴-N-((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺（SD-906)对体外培养人乳腺癌细胞MCF-7增殖的影响试验，MTT实验和形态学观 察结果显示，SD-906具有较好的体外抗肿瘤活性。具体地试验过程如下：
[0039] 实施例4 :SD-906对人乳腺癌细胞株MCF-7增殖的影响试验研宄
[0040] 取对数生长期的人乳腺癌细胞株MCF-7悬液接种于96孔培养板，每孔100yL(含 IXIO4个细胞），置37°C、100 %湿度、5 %C02条件培养至细胞贴壁后，换新鲜培养基并加入 不同量实施例3制备的化合物SD-906,使药物终浓度分别为30、60、120、240、360、480yg/ mL(每一浓度设6个复孔）处理12、24、48h后弃上清液，每孔加入90yL新鲜培养基和5 % MTT10yL，继续培养4h后弃上清液，每孔加入100yLDMSO,振荡lOmin，用酶联免疫检测 仪测定吸光值。细胞存活率=(实验组A值-本底A值）八对照组A值-本底A值）X100 %， 实验重复3次。实验结果见表1。通过表1的体外肿瘤细胞增殖抑制试验统计结果可以看 出，低浓度的SD-906(30、60yg/mL)作用24、48h，表现出一定的促细胞生长作用，但高浓度 的SD-906 (120、240、360、480yg/mL)对细胞有明显的生长抑制作用，并随着给药时间的延 长，抑制作用也显著增强，480yg/mL的SD-906作用48h，细胞的存活率仅为1. 8%。
[0041] 表I :SD-906对MCF-7细胞生长的抑制作用
[0042]
[0043]另外，倒置显微镜观察各组MCF-7乳腺癌细胞经SD-906干预处理后形态的变化。 镜下观察发现，未经药物处理的MCF-7乳腺癌细胞贴壁伸展，相邻细胞连接成片，形态舒 展，折光均匀，细胞核大而明显（见图1)。低浓度的SD-906处理48h后细胞收缩变小，与 周围细胞分离，细胞核周围出现较多空泡样结构，细胞核物质边集（见图2)，而高浓度的 SD-906作用48h后，部分细胞出现细胞核异常凝集、核固缩和凋亡小体形成等典型的细胞 凋亡形态（见图3)。
【主权项】
1. 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，其特征 在于：所述的活性成分包括3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪 并[2,l-c][l，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺。2. 根据权利要求1所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，其特征在于：所述的活性成 分由 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺作为唯一组 分组成。 3. 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺在制备抗癌 细胞增殖的药物中的应用。4. 根据权利要求3所述3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述的癌细胞包括乳腺癌细 胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞。5. 根据权利要求3所述3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述的癌细胞为乳腺癌细胞。
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，其中所述的活性成分包括3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。试验显示，该化合物在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/5383
【公开号】CN104906106
【申请号】CN201510194256
【发明人】谭作华, 侯立泳, 傅雪茜, 秦军丽
【申请人】谭作华
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年4月23日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种化合物的治疗活性，尤其涉及一种 抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快 速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年癌症发病人数约260万，在治患者700万人以 上，死亡180万人。
[0003]目前癌症的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程 度上仍是以药物治疗为主。因此，研宄开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研宄的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物 容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重 要意义。
[0006]CN101316846A公开了一类氮杂环丁烷化合物及其制备方法，并公开了所述化合物 在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚没有文献报道这类化合 物具有抗肿瘤细胞增殖的生物活性。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种抗肿瘤细胞增殖的药物。该药物以 3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺为活性成分， 可用于抗肿瘤药物制剂的制备。
[0008] 为了实现本发明的目的，发明人通过研宄3-溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺（SD-906)对体外培养人乳腺癌细胞MCF-7增殖的 影响试验，采用MTT试验检测SD-906对MCF-7细胞增殖的影响，并采用光镜观察药物处理 后细胞形态学的变化，结果发现SD-906在一定的剂量和时间范围内，能抑制MCF-7细胞生 长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体。基于上述试验结果， 本发明提供的技术方案概括如下：
[0009] 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而 成，所述的活性成分包括3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲 基）苯甲酰胺。优选地，如上所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，其中所述的活性成分 由 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺作为唯一组 分组成。该化合物3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺（SD-906)的结构式如下式所示：
[0010]
[0011] 本发明所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物可以为口服制剂，包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、滴丸、口服液。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容 易将 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-C] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺与药剂学上 可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可 接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的 一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多 种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合 剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以 下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。
[0012] 另外，本发明还提供一种化合物新用途，即：3_溴-N-((2S)-2_(4-氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用。优选地， 所述的癌细胞包括乳腺癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞。进一步优选所述的癌细胞为乳腺癌 细胞。
[0013] 与现有技术相比，本发明涉及的3_溴-N-((2S)-2-(4_氟苯 基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺，其在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌 MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其 具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。
【附图说明】
[0014] 图1为未经药物处理的对照组MCF-7乳腺癌细胞形态；
[0015] 图2为120yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化；
[0016] 图3为480yg/mLSD-906作用48h后MCF-7乳腺癌细胞的形态学变化。
【具体实施方式】
[0017] 以下是该化合物的具体制备和体外试验过程，对本发明的技术方案做进一步作描 述，但是本发明的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代 均包括在本发明的保护范围之内。
[0018] 实施例I:3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺的制备
[0019] (a) 3-溴-N- [ (2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺
[0020] 向[(2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-稀-1-基]甲基胺（见Bioorg.Med.Chem.Lett; 2001 ;265-270 ;0? 54克，2. 8毫摩尔）和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸（0? 81克，3. 0毫摩尔） 的DMF(7毫升）溶液中，加入TBTU(0? 96克，3. 0毫摩尔）和DIPEA(1. 41克，10. 9毫摩尔）。 于室温氮气下搅拌反应混合物过夜，然后在乙酸乙酯和NaHC03水溶液中分配。水相用乙酸 乙酯萃取三次。合并的有机溶液用水洗涤三次，然后经相分离柱干燥。蒸发除去溶剂，产物 经硅胶色谱法纯化（乙酸乙酯-庚烷10 %至17 % )。获得3-溴-N-[ (2S)-2-(4-氟苯基） 戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺0. 86克（68%)。IHNMR(500MHz， CDC13) :2. 1-3. 8 (cm，8H)，4. 9-5.I(m，2H)，5. 5-5. 8 (m，1H)，6. 8-7. 4 (cm，6H)，7. 8 (s，1H)。
[0021](b) 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][I， 4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺
[0022] 向3-溴-N- [ (2S) -2- (4-氟苯基）戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基）苯 甲酰胺（0.86克，1.9毫摩尔）的丙酮（45毫升）溶液中，加入0s04 (2. 5%/叔丁基醇，0.49 毫升，0. 039毫摩尔）和4-甲基吗啉-4-氧化物（0. 41克，3. 5毫摩尔）。于室温氮气下搅 拌溶液过夜，然后加入NaHS03 (39%，45毫升）水溶液。搅拌混合物2小时，用水稀释，然后 用二氯甲烷萃取两次。合并的有机溶液用相分离柱分离，蒸发除去溶剂。将残余物（1.08 克）溶于THF(18毫升）和水（4. 5毫升）中，向所得溶液中加入NaI04(0. 73克，3. 4毫摩 尔）。室温氮气下搅拌混合物过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷萃 取，然后合并的有机溶液用盐水洗涤，并用相分离柱分离。蒸发除去溶剂，获得标题化合物 0.78 克（90 %)。IHNMR(500MHz，CDC13) :2.4-4.4 (cm，8H)，6.8-7.8 (cm，7H)，9.8 (s，lH); LCMS：m/z447 (M-I)+〇
[0023] 实施例2 : (9aS) -8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-4 (3H)-酮 的制备
[0024] (a) (3S)-3_(羟甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯盐酸盐
[0025] 将（2S)-2-(羟基甲基）哌嗪-1，4-二羧酸4-苯甲酯1-叔丁酯（见TO02/000631; 1.6克，4. 6毫摩尔）溶于乙腈（25毫升）中，向所得溶液中加入浓HC1(1毫升）。室温搅 拌混合物过夜，然后蒸发除去溶剂。获得无色油状的（3S)-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯 甲酯盐酸盐I. 3 克（100%)。IHNMR(500MHz，CD30D) :3. 1-3. 4(m，5H)，3. 7(m，1H)，3. 8(m， 1H)，4. 2 (m，2H)，5. 2 (m，2H)，7. 2-7. 4 (m，5H);LCMS:m/z251 (M+l) +〇
[0026] (b) (3S)-4_(溴乙酰基）-3-(羟基甲基）哌嗪-I-羧酸苯甲酯
[0027] 将（3S)-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯盐酸盐（0. 83克，2. 9毫摩尔）溶于 二氯甲烷（10毫升）和DIPEA(1. 5毫升，8. 6毫摩尔）中。于0°C逐滴加入溴乙酰氯（0. 48 克，3. 0毫摩尔）。室温搅拌混合物1小时，然后加入水（10毫升）。通过相分离柱来分离 相。收集有机溶液，蒸发除去溶剂。获得棕色油状的（3S)-4-(溴乙酰基）-3-(羟甲基）哌 嗪-1-羧酸苯甲酯 1.1 克（100%)。LCMS:m/z370 (M-I) _。
[0028] (c) (9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-8 (IH)-羧酸苯甲酯 [0029] 将（3S)-4-(溴乙酰基）-3-(羟基甲基）哌嗪-1-羧酸苯甲酯（I. 1克，2. 9毫摩 尔）溶于甲苯（25毫升）中，向所得溶液中加入碳酸钾（4. 0克，28. 8毫摩尔）。将混合物 加热至回流过夜，冷却至室温，然后过滤除去固体。蒸发除去溶剂，产物经硅胶色谱法纯化 (甲醇-二氯甲烷1%至10%)。获得无色油状的（9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2，l-c][l， 4]噁嗪-8(1H)-羧酸苯甲酯 0? 19 克（23 % )。lHNMR(500MHz，CDC13) :2. 6-3. 0(m，3H)， 3. 4-3. 6 (m，2H)，4. 0 (d，1H)，4. 1-4. 3 (m，4H)，4. 5 (d，1H)，5.I(s，2H)，7. 2-7. 4 (m，5H) 〇
[0030] (d) (9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁嗪-4 (3H)-酮
[0031] 将（9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [I，4]噁嗪-8 (IH)-羧酸苯甲酯（0. 19克， 〇.65毫摩尔）溶于乙醇（20毫升）中。将溶液转移至装有10%钯碳（0. 1克）、甲酸（0. 1克， 2. 2毫摩尔）和甲酸铵（0. 2克，3. 17毫摩尔）的25毫升小瓶中。用微波单节加热将混合物 于120°C加热5分钟。过滤除去催化剂，（9aS)_六氢吡嗪并[2，l-c] [1，4]噁嗪-4(3H)_酮 的粗品溶液无需纯化和定量而用于下一步骤。
[0032] (e) (9aS) -8-[1- ( 一苯基甲基）氣杂环丁烧_3-基]八氛P比嘆并[2,l-c] [1，4]Il惡 嗪-4(3H)_ 酮
[0033] 向1-(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3_酮（见祀〇〇邙.]^(1.〇16111.1^?.;13;52003 ; 2191-2194,约 0.65 毫摩尔）和（9aS)_ 六氢吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4(3H)_ 酮（0.65 毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液中，加入氰基硼氢化钠（125毫克，2. 0毫摩尔）和氯化锌 (135毫克，I. 0毫摩尔）的甲醇（20毫升）溶液。室温搅拌反应混合物15分钟，然后蒸发 除去溶剂。残余物在乙酸乙酯（50毫升）和水（20毫升）之间分配。有机溶液用盐水洗 涤，然后经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙腈（10毫升）、乙酸（100毫克） 和水（10毫升）的混合物中。产物用乙腈和0.IM乙酸铵水溶液的混合物经反相色谱法纯 化。合并适当的部分，旋转蒸发浓缩。水性残余物用乙酸乙酯萃取，有机溶液经Na2S04干 燥。蒸发除去溶剂，获得（9aS)-8-[l-(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]六氢吡嗪并[2， 1-c] [1，4]噁嗪-4(3H)-酮 170 毫克（69%)。IHNMR(400MHz，CDC13) :1. 6-1. 7(m，1H)， I. 8-1. 9 (m，1H)，2. 6 (d，1H)，2. 7-2. 8 (m，2H)，2. 8-2. 9 (m，2H)，3. 0 (qn，1H)，3. 3-3. 7 (m，4H)， 3. 9(dd，1H)，4. 0-4. 2(qt，2H)，4. 4(s，1H)，4. 5(dd，1H)，7. 2(t，2H)，7. 3(m，4H)，7. 4(m，4H); LCMS：m/z378(M+l)+〇
[0034] (f) (9aS)-8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2,1-c] [I，4]噁嗪-4 (3H)_ 酮
[0035] 将（9aS)-8-[l-( 一苯基甲基）氣杂环丁烧_3-基]八氛P比嘆并[2,l-c] [1，4] 噁嗪-4(3H)-酮（85毫克，0.22毫摩尔）溶于乙醇（18毫升）中。将溶液转移至装有乙 醇（2毫升）、10%钯碳（0.1克）、甲酸（0.1克，2. 2毫摩尔）和甲酸铵（0.2克，3. 17毫摩 尔）的25毫升小瓶中。用微波单节加热将混合物于120°C加热5分钟。过滤除去催化剂， (9aS)_8_氣杂环丁烧_3_基六氛P比嘆并[2，l_c] [1，4] 惡嘆_4(3H)_酬的粗品溶液无需纯 化和定量而用于下一步骤。
[0036]实施例 3 :3_ 溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2， l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰 胺（SD-906)的制备
[0037]向 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1， 4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺（实施 例1制备；100毫克，0. 22毫摩尔）和（9aS)-8-氮杂环丁烷-3-基六氢吡嗪并[2，l-c][l， 4]噁嗪-4(3H)_酮（实施例2制备；约0? 20毫摩尔）的乙醇（20毫升）溶液中，加入氰基 硼氢化钠（125毫克，2. 0毫摩尔）和氯化锌（135毫克，0? 99毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶 液。室温搅拌反应混合物10分钟，然后蒸发除去溶剂。残余物在乙酸乙酯（50毫升）和水 (20毫升）中分配。有机溶液用盐水洗涤，然后经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶 于乙腈（10毫升）、乙酸（100毫克）和水（20毫升）的混合物中。用乙腈和0?IM乙酸铵水 溶液的混合物通过反相色谱法来纯化产物。将适当的部分合并，旋转蒸发浓缩。水性残余 物用乙酸乙酯萃取，有机溶液经Na2S04干燥。蒸发除去溶剂。获得标题化合物（SD-906)80 毫克（55%)。IHNMR(400MHz，CDC13) :0? 9-3. 8(cm，21. 5H)，3. 9(d，1H)，4. 1-4. 2(qt，2H)， 4. 4 (b，0? 5H)，4. 5-4. 6 (d，1H)，6. 6-7. 5 (cm，6H)，7. 8 (s，1H);LCMS:m/z642 (M+l) +。
[0038] 本发明通过研宄3-溴-N-((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺（SD-906)对体外培养人乳腺癌细胞MCF-7增殖的影响试验，MTT实验和形态学观 察结果显示，SD-906具有较好的体外抗肿瘤活性。具体地试验过程如下：
[0039] 实施例4 :SD-906对人乳腺癌细胞株MCF-7增殖的影响试验研宄
[0040] 取对数生长期的人乳腺癌细胞株MCF-7悬液接种于96孔培养板，每孔100yL(含 IXIO4个细胞），置37°C、100 %湿度、5 %C02条件培养至细胞贴壁后，换新鲜培养基并加入 不同量实施例3制备的化合物SD-906,使药物终浓度分别为30、60、120、240、360、480yg/ mL(每一浓度设6个复孔）处理12、24、48h后弃上清液，每孔加入90yL新鲜培养基和5 % MTT10yL，继续培养4h后弃上清液，每孔加入100yLDMSO,振荡lOmin，用酶联免疫检测 仪测定吸光值。细胞存活率=(实验组A值-本底A值）八对照组A值-本底A值）X100 %， 实验重复3次。实验结果见表1。通过表1的体外肿瘤细胞增殖抑制试验统计结果可以看 出，低浓度的SD-906(30、60yg/mL)作用24、48h，表现出一定的促细胞生长作用，但高浓度 的SD-906 (120、240、360、480yg/mL)对细胞有明显的生长抑制作用，并随着给药时间的延 长，抑制作用也显著增强，480yg/mL的SD-906作用48h，细胞的存活率仅为1. 8%。
[0041] 表I :SD-906对MCF-7细胞生长的抑制作用
[0042]
[0043]另外，倒置显微镜观察各组MCF-7乳腺癌细胞经SD-906干预处理后形态的变化。 镜下观察发现，未经药物处理的MCF-7乳腺癌细胞贴壁伸展，相邻细胞连接成片，形态舒 展，折光均匀，细胞核大而明显（见图1)。低浓度的SD-906处理48h后细胞收缩变小，与 周围细胞分离，细胞核周围出现较多空泡样结构，细胞核物质边集（见图2)，而高浓度的 SD-906作用48h后，部分细胞出现细胞核异常凝集、核固缩和凋亡小体形成等典型的细胞 凋亡形态（见图3)。
【主权项】
1. 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，其特征 在于：所述的活性成分包括3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪 并[2,l-c][l，4]噁嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺。2. 根据权利要求1所述抗肿瘤细胞增殖的药物组合物，其特征在于：所述的活性成 分由 3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基）-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8 (IH)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺作为唯一组 分组成。 3. 3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3-[ (9aS) -4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c] [1，4]噁 嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-l-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基）苯甲酰胺在制备抗癌 细胞增殖的药物中的应用。4. 根据权利要求3所述3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述的癌细胞包括乳腺癌细 胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞。5. 根据权利要求3所述3-溴-N- ((2S) -2- (4-氟苯基）-4- {3- [ (9aS) -4-氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-S(IH)-基]氮杂环丁烷-1-基} 丁基）-N-甲基-5-(三氟甲基） 苯甲酰胺在制备抗癌细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述的癌细胞为乳腺癌细胞。
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，其中所述的活性成分包括3-溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-{3-[(9aS)-4-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]氮杂环丁烷-1-基}丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。试验显示，该化合物在一定的剂量和时间范围内，能抑制人乳腺癌MCF-7细胞生长；通过光镜观察，见药物可引起肿瘤细胞出现胞浆空泡和凋亡小体，说明其具有抗癌细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/5383
【公开号】CN104906106
【申请号】CN201510194256
【发明人】谭作华, 侯立泳, 傅雪茜, 秦军丽
【申请人】谭作华
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年4月23日
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