一种防治糖尿病肾病的伏格列波糖药物制剂的制作方法
一种防治糖尿病肾病的伏格列波糖药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗糖尿病并发症用药，特别涉及一种防治糖尿病肾病的伏格列波 糖药物制剂，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN)是糖尿病微血管病变导致的肾小球硬 化，是糖尿病（diabetesmellitus，DM)的主要并发症之一，也是DM常见的死亡原因之一。 该病的临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是 糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构 的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而 肾脏及其它并发症也增加。据最新统计，我国目前约有5000万人正面临着糖尿病的威胁。 在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%~38%。I型（IDDM)糖尿病 发生糖尿病肾病比例较高，约为35%~50%，II型（NIDDM)发生率约20%左右。但由于糖 尿病患者中，II型病人发病率远超过I型，故在糖尿病肾衰透析患者中II型病人占70%~ 80%〇
[0003] 糖尿病肾病多见于病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病肾病最早表现， 发病机制十分复杂，尚未完全阐明。其发病机理包括：1.高血糖：长期与过度的血糖增高， 可致毛细血管通透性增加，血浆蛋白外渗，引起毛细血管基底膜损害，肾小球硬化和肾组织 萎缩。2.高血压的影响：糖尿病病人由于脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化等诸多原因，合并高 血压者为数不少，这些病人中几乎都可见到尿微量蛋白，表明肾损害普遍。3.高蛋白饮食加 剧糖尿病肾病的恶化；糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入，而以高蛋白纤维食物 供给为主，顾此失彼，致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和积聚，进而加剧了DN的病理损 害。
[0004]目前现代医学对于糖尿病肾病尚缺乏行之有效的治疗办法，控制糖尿病进程及降 低血糖是首要策略。DN治疗首选格列喹酮或瑞格列奈、那格列奈，其次为a-葡萄糖苷酶 抑制剂、噻唑烷二酮衍生物，其他则对症治疗。但长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性， 血糖出现反弹，也易导致肝药酶升高等不良反应，对并发症疗效不确切。缺少专一用于早期 DN防治的药物。因本病多需较长时间用药，长期用药的不良反应、药物的价格、疗程的限制 等都影响了DN的治疗。一旦进入肾功能衰竭阶段，只能透析或肾移植。
【发明内容】
[0005] 针对长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性、血糖出现反弹的问题，本发明提供 了一种降血糖耐受性好，尤其是对糖尿病并发症疗效确切的的药物。
[0006] 为了实现本发明的目的，发明人根据大量临床用药中意外的发现及深入研宄，最 终获得了如下技术方案：
[0007] -种防治糖尿病肾病的药物制剂，其含有伏格列波糖和美洛昔康。
[0008] 在本发明所优选的实施例中，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其活性成分 由伏格列波糖和美洛昔康组成。
[0009] 进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其所含伏格列波糖和美洛 昔康的重量比为1 :2_12。
[0010] 再进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :3-6。
[0011] 本发明所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其中每一单位制剂中含伏格列波糖 0? 1-0. 2mg，以及美洛昔康 0? 3-1. 2mg。
[0012] 为了将上述活性成分制备成防治糖尿病肾病的药物制剂，本发明所采用的药用辅 料包括填充剂、崩解剂和润滑剂；或者，本发明所采用的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑 剂和矫味剂。
[0013] 再进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其中的填充剂选自微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀 粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石 粉中的一种或几种。
[0014] 尿白蛋白排泄率增高及肾功能损害是糖尿病肾病的重要临床表现。本发明显示伏 格列波糖与美洛昔康联用可显著减少db/db小鼠模型尿白蛋白排泄率，降低血肌酐水平， 减轻小鼠早期肾小球体积增大，这些均显示二者联用具有保护肾功能及治疗肾病的协同作 用。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即美洛昔康在制备保护肾功能的 药物中的应用；或者伏格列波糖与美洛昔康作为活性成分在制备防治糖尿病肾病的药物中 的应用。
[0015] 与现有技术相比，本发明涉及的药物制剂所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康 组成，且两种活性成分可协同性治疗糖尿病并发症，尤其对肾功能具有非常显著的保护作 用，适合防治糖尿病肾病。另外，由于两药合用后剂量降低一半以上，因此药物的毒副作用 更低，患者用药的耐受性更好，用药依存性更高。
【附图说明】
[0016] 图1为模型对照组的肾小球染色结果（HEX400);
[0017] 图2为伏格列波糖组的肾小球染色结果（HEX400);
[0018] 图3为美洛昔康组的肾小球染色结果（HEX400);
[0019] 图4为联合治疗组的肾小球染色结果（HEX400)。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过制剂制备例和动物试验例的形式对本发明的技术方案和技术效果再作 进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基 于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0021] 实施例1 :片剂的制备
[0022]
[0023] 制备工艺：
[0024] (1)将伏格列波糖和美洛昔康过100目筛，与羧甲基淀粉钠、乳糖混合均匀；
[0025] (2)在步骤⑴的粉料上加入50%乙醇溶液适量，湿法制粒，50°C干燥，干颗粒过 20目筛；
[0026] (3)将干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，压片。
[0027] 实施例2 :伏格列波糖联用美洛昔康对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护作用研宄
[0028] 清洁级健康的6~7周龄db/db小鼠，分笼饲养，每笼4只，室温保持在约21°C，通 风良好。实验期间小鼠自由饮水饮食。小鼠适应性喂养1周后测尾静脉血糖、尿糖，db/db 小鼠血糖均> 16. 7mmol/L、尿糖3+~4+，提示糖尿病模型可用于实验。随机将db/db小鼠 分为4组，每组6只，共干预治疗16周。具体如下：
[0029] (1)模型对照组，灌胃等容积生理盐水；
[0030] (2)伏格列波糖组，按体质量灌胃伏格列波糖0? 5mg/kg;
[0031] (3)美洛昔康组，按体质量灌胃美洛昔康3.Omg/kg;
[0032] (4)联合治疗组，按体质量灌胃伏格列波糖0?3mg/kg及美洛昔康I. 5mg/kg。
[0033] 在第16周给药结束后第2天，测定血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐，然后将 小鼠处死，取肾组织予4%福尔马林固定后切片行HE染色，观察。
[0034] 实验结果显示，糖尿病模型组及单药组小鼠体型肥胖，毛发稍显枯黄，活动较迟 钝，而联合治疗组小鼠体型适中，反应灵敏，毛发稠密而有光泽。通过表1的实验结果可 以看出，治疗16周后各药物治疗组血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐较模型组下降， 尤其是联合治疗组下降程度较单纯采用伏格列波糖或美洛昔康治疗的单药组更为显著（P < 0. 01或P< 0. 05)，显示出伏格列波糖联用美洛昔康对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护效果 更明显。另外，治疗后肾小球体积变化见图1、图2、图3、图4。
[0035] 表1治疗后各组血糖、尿白蛋白排泄率及血肌酐比较（n = 6)
[0036]
[0037] 与模型对照组比较，P< 0. 05, < 0. 01 ;联合用药组与伏格列波糖组比较，tP < 0.05,ttP< 0.01 ;联合用药组与美洛昔康组比较，_P< 0.05,__P< 0.01。
【主权项】
1. 一种防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其含有伏格列波糖和美洛昔康。2. 根据权利要求1防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其活性成分由伏格列波 糖和美洛昔康组成。3. 根据权利要求2防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :2-12。4. 根据权利要求3防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :3-6。5. 根据权利要求4防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，每一单位制剂中含伏格 列波糖〇? 1-0. 2mg，以及美洛昔康0? 3-1. 2mg。6. 根据权利要求5防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其药用辅料包括填充剂、 崩解剂和润滑剂。7. 根据权利要求5防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其药用辅料包括填充剂、 崩解剂、润滑剂和矫味剂。8. 根据权利要求6防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧 甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富 马酸钠和滑石粉中的一种或几种。9. 美洛昔康在制备保护肾功能的药物中的应用。10. 伏格列波糖与美洛昔康作为活性成分在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种防治糖尿病肾病的药物制剂，其含有伏格列波糖和美洛昔康。本发明涉及的药物制剂所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康组成，且两种活性成分可协同性治疗糖尿病并发症，尤其对肾功能具有非常显著的保护作用，适合防治糖尿病肾病。
【IPC分类】A61P13/12, A61P3/10, A61K31/5415, A61K31/133
【公开号】CN104906107
【申请号】CN201510368385
【发明人】白强
【申请人】白强
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗糖尿病并发症用药，特别涉及一种防治糖尿病肾病的伏格列波 糖药物制剂，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN)是糖尿病微血管病变导致的肾小球硬 化，是糖尿病（diabetesmellitus，DM)的主要并发症之一，也是DM常见的死亡原因之一。 该病的临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是 糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构 的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而 肾脏及其它并发症也增加。据最新统计，我国目前约有5000万人正面临着糖尿病的威胁。 在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%~38%。I型（IDDM)糖尿病 发生糖尿病肾病比例较高，约为35%~50%，II型（NIDDM)发生率约20%左右。但由于糖 尿病患者中，II型病人发病率远超过I型，故在糖尿病肾衰透析患者中II型病人占70%~ 80%〇
[0003] 糖尿病肾病多见于病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病肾病最早表现， 发病机制十分复杂，尚未完全阐明。其发病机理包括：1.高血糖：长期与过度的血糖增高， 可致毛细血管通透性增加，血浆蛋白外渗，引起毛细血管基底膜损害，肾小球硬化和肾组织 萎缩。2.高血压的影响：糖尿病病人由于脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化等诸多原因，合并高 血压者为数不少，这些病人中几乎都可见到尿微量蛋白，表明肾损害普遍。3.高蛋白饮食加 剧糖尿病肾病的恶化；糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入，而以高蛋白纤维食物 供给为主，顾此失彼，致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和积聚，进而加剧了DN的病理损 害。
[0004]目前现代医学对于糖尿病肾病尚缺乏行之有效的治疗办法，控制糖尿病进程及降 低血糖是首要策略。DN治疗首选格列喹酮或瑞格列奈、那格列奈，其次为a-葡萄糖苷酶 抑制剂、噻唑烷二酮衍生物，其他则对症治疗。但长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性， 血糖出现反弹，也易导致肝药酶升高等不良反应，对并发症疗效不确切。缺少专一用于早期 DN防治的药物。因本病多需较长时间用药，长期用药的不良反应、药物的价格、疗程的限制 等都影响了DN的治疗。一旦进入肾功能衰竭阶段，只能透析或肾移植。
【发明内容】
[0005] 针对长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性、血糖出现反弹的问题，本发明提供 了一种降血糖耐受性好，尤其是对糖尿病并发症疗效确切的的药物。
[0006] 为了实现本发明的目的，发明人根据大量临床用药中意外的发现及深入研宄，最 终获得了如下技术方案：
[0007] -种防治糖尿病肾病的药物制剂，其含有伏格列波糖和美洛昔康。
[0008] 在本发明所优选的实施例中，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其活性成分 由伏格列波糖和美洛昔康组成。
[0009] 进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其所含伏格列波糖和美洛 昔康的重量比为1 :2_12。
[0010] 再进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :3-6。
[0011] 本发明所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其中每一单位制剂中含伏格列波糖 0? 1-0. 2mg，以及美洛昔康 0? 3-1. 2mg。
[0012] 为了将上述活性成分制备成防治糖尿病肾病的药物制剂，本发明所采用的药用辅 料包括填充剂、崩解剂和润滑剂；或者，本发明所采用的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑 剂和矫味剂。
[0013] 再进一步优选地，如上所述防治糖尿病肾病的药物制剂，其中的填充剂选自微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀 粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石 粉中的一种或几种。
[0014] 尿白蛋白排泄率增高及肾功能损害是糖尿病肾病的重要临床表现。本发明显示伏 格列波糖与美洛昔康联用可显著减少db/db小鼠模型尿白蛋白排泄率，降低血肌酐水平， 减轻小鼠早期肾小球体积增大，这些均显示二者联用具有保护肾功能及治疗肾病的协同作 用。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即美洛昔康在制备保护肾功能的 药物中的应用；或者伏格列波糖与美洛昔康作为活性成分在制备防治糖尿病肾病的药物中 的应用。
[0015] 与现有技术相比，本发明涉及的药物制剂所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康 组成，且两种活性成分可协同性治疗糖尿病并发症，尤其对肾功能具有非常显著的保护作 用，适合防治糖尿病肾病。另外，由于两药合用后剂量降低一半以上，因此药物的毒副作用 更低，患者用药的耐受性更好，用药依存性更高。
【附图说明】
[0016] 图1为模型对照组的肾小球染色结果（HEX400);
[0017] 图2为伏格列波糖组的肾小球染色结果（HEX400);
[0018] 图3为美洛昔康组的肾小球染色结果（HEX400);
[0019] 图4为联合治疗组的肾小球染色结果（HEX400)。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过制剂制备例和动物试验例的形式对本发明的技术方案和技术效果再作 进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基 于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0021] 实施例1 :片剂的制备
[0022]
[0023] 制备工艺：
[0024] (1)将伏格列波糖和美洛昔康过100目筛，与羧甲基淀粉钠、乳糖混合均匀；
[0025] (2)在步骤⑴的粉料上加入50%乙醇溶液适量，湿法制粒，50°C干燥，干颗粒过 20目筛；
[0026] (3)将干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，压片。
[0027] 实施例2 :伏格列波糖联用美洛昔康对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护作用研宄
[0028] 清洁级健康的6~7周龄db/db小鼠，分笼饲养，每笼4只，室温保持在约21°C，通 风良好。实验期间小鼠自由饮水饮食。小鼠适应性喂养1周后测尾静脉血糖、尿糖，db/db 小鼠血糖均> 16. 7mmol/L、尿糖3+~4+，提示糖尿病模型可用于实验。随机将db/db小鼠 分为4组，每组6只，共干预治疗16周。具体如下：
[0029] (1)模型对照组，灌胃等容积生理盐水；
[0030] (2)伏格列波糖组，按体质量灌胃伏格列波糖0? 5mg/kg;
[0031] (3)美洛昔康组，按体质量灌胃美洛昔康3.Omg/kg;
[0032] (4)联合治疗组，按体质量灌胃伏格列波糖0?3mg/kg及美洛昔康I. 5mg/kg。
[0033] 在第16周给药结束后第2天，测定血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐，然后将 小鼠处死，取肾组织予4%福尔马林固定后切片行HE染色，观察。
[0034] 实验结果显示，糖尿病模型组及单药组小鼠体型肥胖，毛发稍显枯黄，活动较迟 钝，而联合治疗组小鼠体型适中，反应灵敏，毛发稠密而有光泽。通过表1的实验结果可 以看出，治疗16周后各药物治疗组血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐较模型组下降， 尤其是联合治疗组下降程度较单纯采用伏格列波糖或美洛昔康治疗的单药组更为显著（P < 0. 01或P< 0. 05)，显示出伏格列波糖联用美洛昔康对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护效果 更明显。另外，治疗后肾小球体积变化见图1、图2、图3、图4。
[0035] 表1治疗后各组血糖、尿白蛋白排泄率及血肌酐比较（n = 6)
[0036]
[0037] 与模型对照组比较，P< 0. 05, < 0. 01 ;联合用药组与伏格列波糖组比较，tP < 0.05,ttP< 0.01 ;联合用药组与美洛昔康组比较，_P< 0.05,__P< 0.01。
【主权项】
1. 一种防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其含有伏格列波糖和美洛昔康。2. 根据权利要求1防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其活性成分由伏格列波 糖和美洛昔康组成。3. 根据权利要求2防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :2-12。4. 根据权利要求3防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其所含伏格列波糖和美 洛昔康的重量比为1 :3-6。5. 根据权利要求4防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，每一单位制剂中含伏格 列波糖〇? 1-0. 2mg，以及美洛昔康0? 3-1. 2mg。6. 根据权利要求5防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其药用辅料包括填充剂、 崩解剂和润滑剂。7. 根据权利要求5防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，其药用辅料包括填充剂、 崩解剂、润滑剂和矫味剂。8. 根据权利要求6防治糖尿病肾病的药物制剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶 纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧 甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富 马酸钠和滑石粉中的一种或几种。9. 美洛昔康在制备保护肾功能的药物中的应用。10. 伏格列波糖与美洛昔康作为活性成分在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种防治糖尿病肾病的药物制剂，其含有伏格列波糖和美洛昔康。本发明涉及的药物制剂所含活性成分由伏格列波糖和美洛昔康组成，且两种活性成分可协同性治疗糖尿病并发症，尤其对肾功能具有非常显著的保护作用，适合防治糖尿病肾病。
【IPC分类】A61P13/12, A61P3/10, A61K31/5415, A61K31/133
【公开号】CN104906107
【申请号】CN201510368385
【发明人】白强
【申请人】白强
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月29日
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