一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方法
一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体讲是一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方 法。
【背景技术】
[0002] 二甲双胍降糖效果准确，和磺脲类降糖类药比无低血糖反应，对肥胖和不肥胖的 非胰岛素依赖型糖尿病人（NIDDM)均有效，对单纯饮食治疗无效者单独用本品，可降低其 基础血糖浓度彡20% (-般为2mmol/L或36mg/dl)。可改善口服或静脉葡萄糖耐量试验， 其降糖作用与用药前血糖浓度、年龄、病程、体重和基础胰岛素水平均无关，首选用于单纯 饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，特别是肥胖的II型糖尿病。与胰岛素合同， 可减少胰岛素用量，防止低血糖发生，与磺酰脲类降血糖药合用，具有协同作用。药效学包 括：①促进周围组织细胞（肌肉等）对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝 糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用， 对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。药动学包括：口服2h后血药浓度达 到高峰，药物聚集在肠壁，为血浆浓度的10-100倍，肾脏、肝脏和唾液的浓度为血浆浓度的 2倍以上，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排泄，清除半衰期为I. 7-4. 5h，12h内90%被清 除。患者用药期间体重通常减轻、血浆胆固醇、甘油三酯和前e脂蛋白水平可降低，外周葡 萄糖代谢能得到改善。速释制剂口服一日3次。
[0003] 格列喹酮系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛0细胞剂，与胰岛0细胞 膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。药效学包括：①促进胰 腺胰岛0细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛0细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能； ②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生 成和输出葡萄糖减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用。药动学包括： ①口服格列喹酮2-2. 5h后达到最高血药浓度，很快即被完全吸收。②血浆半衰期为I. 5h， 代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。适用于 单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分 泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。本品作用温和，可根据患者的病情调整剂量，较少发 生低血糖反应。在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主，经一段时间治疗后其主要作用 在于改善周围组织对胰岛素的敏感性。它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影 响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病患者。速释制剂口服一日3次。
[0004] 糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特 征的代谢疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管 及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调 等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病一旦确诊，即应对病人进行糖尿病教育，包括 糖尿病的一般知识、自我血糖和尿糖的检测。降糖药物的用法，不良反应的观察和处理等， 以及各种并发症的表现及防治。糖尿病目前不能根治，一旦患有糖尿病需要终生服药，因此 如何降低服药量及服药次数以便提高病人的依从性是目前急需解决的问题。
【发明内容】
[0005] 为减少糖尿病人的服药量及服药次数，本发明提供了一种二甲双胍格列喹酮复方 缓释片，该复方缓释片协同效果好，口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持 人体内的有效血药浓度，减少病人每天的服药量及服药次数，提高了病人的依从性。
[0006] 本发明目的是由以下技术方案实现的：
[0007] -种二甲双胍格列喹酮缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲双胍 30~35份、格列喹酮1~3份、海藻酸钠15~20份、硬脂酸镁0. 5~1份、乳糖8~10 份、聚山梨酯0.5~0.8份。
[0008] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯 0.7 份。
[0009] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯 0? 5 份。
[0010] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯 0.8 份。
[0011] 本发明还提供了一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包 括：
[0012] 1)备料，按照所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的所需组分及重量份数备 料，分别粉碎过80目筛；
[0013] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；
[0014] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；
[0015]4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0016] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 0. 5 ~Ig/ 片。
[0017] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，步骤2)所述二甲双胍 制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度为45~50°C，出 风温度为35~40 °C。
[0018] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，步骤3)所述格列喹酮 制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~45°C，出 风温度为30~35 °C。
[0019] 本发明的有益效果：
[0020] 1)为了更好的治疗II型糖尿病，本发明经过筛选采用二甲双胍、格列喹酮作为有 效药物成分制成复方缓释片。本复方缓释片的有效药物成分二甲双胍、格列喹酮协同作用 效果好，有效药物成分及药用辅料用量少，速释制剂用量每日为二甲双胍30mg/kg、格列喹 酮3mg/kg，复方缓释制剂每日为二甲双胍24mg/kg、格列喹酮2. 4mg/kg。本复方缓释片使二 甲双胍、格列喹酮能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低 给药频率，提高患者依从性。通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药 物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生 产；成本低，有利于降低产品价格。
[0021] 2)本发明的复方缓释片在药用辅料海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯的种类及 用量选择方面，保证有效药物成分二甲双胍、格列喹酮能在体内实现持久、缓慢释放的同时 防止粘冲，片重的均匀度好。
[0022] 3)本发明工艺的选择保证有效药物成分二甲双胍、格列喹酮能在体内实现持久、 缓慢释放的同时防止粘冲，片重的均匀度好，药物有效成分含量高。
【具体实施方式】
[0023] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制 权利要求书中所详细描述的本发明。
[0024] 实施例1
[0025] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯0. 7份。
[0026] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0027] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0028] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0029] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0030] 4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0 031] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 0. 5g/ 片。
[0032] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0033] 贮藏：遮光、密封保存。
[0034] 实施例2
[0035] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯0. 5份。
[0036] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0037] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0038]2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0039] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0040]4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0041] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 〇.8g/片。
[0042] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0043] 贮藏：遮光、密封保存。
[0044] 实施例3
[0045] 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯0. 8份。
[0046] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0047] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0048] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0049] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0050] 4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0051] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 I.Og/ 片。
[0052] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0053] 贮藏：遮光、密封保存。
[0054] 实施例4
[0055] 本发明的释放度检查
[0056] 按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法的装 置，以水为释放介质，分别测定实施例1-3所制得样品的释放度。各样品均在lh、2h、8h、 12h取样，通过HPLC检测，二甲双胍释放度（％)结果见表1，格列喹酮释放度（％)结果见 表2。
[0057] 表 1
[0058]
[0062] 结论：本发明的二甲双胍格列喹酮复方缓释片体外释放度结果表明该复方缓释片 具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。
[0063] 实施例5
[0064] 本发明的药效分析
[0065] 将Wistar大鼠共20只禁食12h，按60mg/kg体重腹腔注射链尿霉素（STZ)I次，并 给予高热量饲料饲养12周，成功制备II型糖尿病动物模型，具有超重、糖耐量减低、血脂升 高、血清胰岛素升高及胰岛素受体结合力降低伴胰岛素抵抗的特点，类似于II型糖尿病病 人的临床特征。将II型糖尿病鼠随机平均分为2组，分别为阳性对照组、试验组。阳性对照 组单方单剂量灌胃给药二甲双胍速释制剂，1日3次，1次10mg/kg，格列喹酮速释制剂，1日 3次，1次lmg/kg。试验组复方单剂量灌胃给药1日2次，1次剂量为二甲双胍12mg/kg、格 列喹酮I. 2mg/kg。每日早晨取血测空腹血糖值，连续检测10天。
[0066] 血糖检测：尾静脉取血，3000rpmXlOmin，分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定血糖 值，平均血糖值结果见表3。
[0067] 表 3
[0068]
[0070] 结论：本发明的复方缓释片有效药物用量每日为二甲双胍24mg/kg、格列喹酮 2. 4mg/kg，少于阳性对照组有效药物用量每日为二甲双胍30mg/kg、格列喹酮3mg/kg。治疗 效果方面，本发明的复方缓释片降糖效果更快，优于对照组。说明本发明的二甲双胍格列喹 酮复方缓释片具有良好的缓释效果和药效。
[0071] 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范 围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方 案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30~35份、格列喹酮1~3份、海藻酸钠15~20份、硬脂酸镁0. 5~1份、 乳糖8~10份、聚山梨醋0. 5~0. 8份。2. -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯 0.7 份。3. -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯 0? 5 份。4. 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯 0.8 份。5. 根据权利要求1-4任一项所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其 特征在于，其制备步骤包括： 1) 备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛； 2) 二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分之九 混合均勾，湿法制粒； 3) 格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合均匀， 湿法制粒； 4) 整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛； 5) 压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为0. 5~ Ig/ 片。6. 根据权利要求5所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其特征在 于，步骤2)所述二甲双胍制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C， 物料温度为45~50 °C，出风温度为35~40 °C。7. 根据权利要求5所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其特征在 于，步骤3)所述格列喹酮制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C， 物料温度为40~45 °C，出风温度为30~35 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方法，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲双胍30～35份、格列喹酮1～3份、海藻酸钠15～20份、硬脂酸镁0.5～1份、乳糖8～10份、聚山梨酯0.5～0.8份。复方缓释片的制备方法包括备料、制粒、整粒、压片。本复方缓释片的有效药物成分二甲双胍、格列喹酮协同作用效果好，有效药物成分及药用辅料用量少，二甲双胍、格列喹酮能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，提高患者依从性。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生产；成本低，有利于降低产品价格。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/64, A61K31/155, A61K9/26
【公开号】CN104906115
【申请号】CN201510340287
【发明人】夏征梅
【申请人】青岛海之星生物科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月18日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体讲是一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方 法。
【背景技术】
[0002] 二甲双胍降糖效果准确，和磺脲类降糖类药比无低血糖反应，对肥胖和不肥胖的 非胰岛素依赖型糖尿病人（NIDDM)均有效，对单纯饮食治疗无效者单独用本品，可降低其 基础血糖浓度彡20% (-般为2mmol/L或36mg/dl)。可改善口服或静脉葡萄糖耐量试验， 其降糖作用与用药前血糖浓度、年龄、病程、体重和基础胰岛素水平均无关，首选用于单纯 饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，特别是肥胖的II型糖尿病。与胰岛素合同， 可减少胰岛素用量，防止低血糖发生，与磺酰脲类降血糖药合用，具有协同作用。药效学包 括：①促进周围组织细胞（肌肉等）对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝 糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用， 对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。药动学包括：口服2h后血药浓度达 到高峰，药物聚集在肠壁，为血浆浓度的10-100倍，肾脏、肝脏和唾液的浓度为血浆浓度的 2倍以上，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排泄，清除半衰期为I. 7-4. 5h，12h内90%被清 除。患者用药期间体重通常减轻、血浆胆固醇、甘油三酯和前e脂蛋白水平可降低，外周葡 萄糖代谢能得到改善。速释制剂口服一日3次。
[0003] 格列喹酮系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛0细胞剂，与胰岛0细胞 膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。药效学包括：①促进胰 腺胰岛0细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛0细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能； ②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生 成和输出葡萄糖减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用。药动学包括： ①口服格列喹酮2-2. 5h后达到最高血药浓度，很快即被完全吸收。②血浆半衰期为I. 5h， 代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。适用于 单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分 泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。本品作用温和，可根据患者的病情调整剂量，较少发 生低血糖反应。在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主，经一段时间治疗后其主要作用 在于改善周围组织对胰岛素的敏感性。它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影 响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病患者。速释制剂口服一日3次。
[0004] 糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特 征的代谢疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管 及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调 等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病一旦确诊，即应对病人进行糖尿病教育，包括 糖尿病的一般知识、自我血糖和尿糖的检测。降糖药物的用法，不良反应的观察和处理等， 以及各种并发症的表现及防治。糖尿病目前不能根治，一旦患有糖尿病需要终生服药，因此 如何降低服药量及服药次数以便提高病人的依从性是目前急需解决的问题。
【发明内容】
[0005] 为减少糖尿病人的服药量及服药次数，本发明提供了一种二甲双胍格列喹酮复方 缓释片，该复方缓释片协同效果好，口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持 人体内的有效血药浓度，减少病人每天的服药量及服药次数，提高了病人的依从性。
[0006] 本发明目的是由以下技术方案实现的：
[0007] -种二甲双胍格列喹酮缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲双胍 30~35份、格列喹酮1~3份、海藻酸钠15~20份、硬脂酸镁0. 5~1份、乳糖8~10 份、聚山梨酯0.5~0.8份。
[0008] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯 0.7 份。
[0009] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯 0? 5 份。
[0010] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯 0.8 份。
[0011] 本发明还提供了一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包 括：
[0012] 1)备料，按照所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的所需组分及重量份数备 料，分别粉碎过80目筛；
[0013] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；
[0014] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；
[0015]4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0016] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 0. 5 ~Ig/ 片。
[0017] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，步骤2)所述二甲双胍 制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度为45~50°C，出 风温度为35~40 °C。
[0018] 进一步的，一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，步骤3)所述格列喹酮 制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~45°C，出 风温度为30~35 °C。
[0019] 本发明的有益效果：
[0020] 1)为了更好的治疗II型糖尿病，本发明经过筛选采用二甲双胍、格列喹酮作为有 效药物成分制成复方缓释片。本复方缓释片的有效药物成分二甲双胍、格列喹酮协同作用 效果好，有效药物成分及药用辅料用量少，速释制剂用量每日为二甲双胍30mg/kg、格列喹 酮3mg/kg，复方缓释制剂每日为二甲双胍24mg/kg、格列喹酮2. 4mg/kg。本复方缓释片使二 甲双胍、格列喹酮能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低 给药频率，提高患者依从性。通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药 物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生 产；成本低，有利于降低产品价格。
[0021] 2)本发明的复方缓释片在药用辅料海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯的种类及 用量选择方面，保证有效药物成分二甲双胍、格列喹酮能在体内实现持久、缓慢释放的同时 防止粘冲，片重的均匀度好。
[0022] 3)本发明工艺的选择保证有效药物成分二甲双胍、格列喹酮能在体内实现持久、 缓慢释放的同时防止粘冲，片重的均匀度好，药物有效成分含量高。
【具体实施方式】
[0023] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制 权利要求书中所详细描述的本发明。
[0024] 实施例1
[0025] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯0. 7份。
[0026] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0027] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0028] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0029] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0030] 4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0 031] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 0. 5g/ 片。
[0032] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0033] 贮藏：遮光、密封保存。
[0034] 实施例2
[0035] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯0. 5份。
[0036] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0037] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0038]2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0039] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0040]4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0041] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 〇.8g/片。
[0042] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0043] 贮藏：遮光、密封保存。
[0044] 实施例3
[0045] 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲 双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯0. 8份。
[0046] -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其制备步骤包括：
[0047] 1)备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛；
[0048] 2)二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分 之九混合均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C，物料温度 为45~50°C，出风温度为35~40°C;
[0049] 3)格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合 均匀，湿法制粒；干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C，物料温度为40~ 45°C，出风温度为30~35°C;
[0050] 4)整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛；
[0051] 5)压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为 I.Og/ 片。
[0052] 使用方法：每日2次，每次1-2片，或根据病情轻重情况遵医嘱。
[0053] 贮藏：遮光、密封保存。
[0054] 实施例4
[0055] 本发明的释放度检查
[0056] 按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法的装 置，以水为释放介质，分别测定实施例1-3所制得样品的释放度。各样品均在lh、2h、8h、 12h取样，通过HPLC检测，二甲双胍释放度（％)结果见表1，格列喹酮释放度（％)结果见 表2。
[0057] 表 1
[0058]
[0062] 结论：本发明的二甲双胍格列喹酮复方缓释片体外释放度结果表明该复方缓释片 具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。
[0063] 实施例5
[0064] 本发明的药效分析
[0065] 将Wistar大鼠共20只禁食12h，按60mg/kg体重腹腔注射链尿霉素（STZ)I次，并 给予高热量饲料饲养12周，成功制备II型糖尿病动物模型，具有超重、糖耐量减低、血脂升 高、血清胰岛素升高及胰岛素受体结合力降低伴胰岛素抵抗的特点，类似于II型糖尿病病 人的临床特征。将II型糖尿病鼠随机平均分为2组，分别为阳性对照组、试验组。阳性对照 组单方单剂量灌胃给药二甲双胍速释制剂，1日3次，1次10mg/kg，格列喹酮速释制剂，1日 3次，1次lmg/kg。试验组复方单剂量灌胃给药1日2次，1次剂量为二甲双胍12mg/kg、格 列喹酮I. 2mg/kg。每日早晨取血测空腹血糖值，连续检测10天。
[0066] 血糖检测：尾静脉取血，3000rpmXlOmin，分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定血糖 值，平均血糖值结果见表3。
[0067] 表 3
[0068]
[0070] 结论：本发明的复方缓释片有效药物用量每日为二甲双胍24mg/kg、格列喹酮 2. 4mg/kg，少于阳性对照组有效药物用量每日为二甲双胍30mg/kg、格列喹酮3mg/kg。治疗 效果方面，本发明的复方缓释片降糖效果更快，优于对照组。说明本发明的二甲双胍格列喹 酮复方缓释片具有良好的缓释效果和药效。
[0071] 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范 围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方 案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30~35份、格列喹酮1~3份、海藻酸钠15~20份、硬脂酸镁0. 5~1份、 乳糖8~10份、聚山梨醋0. 5~0. 8份。2. -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍33份、格列喹酮2份、海藻酸钠18份、硬脂酸镁0. 8份、乳糖9份、聚山梨酯 0.7 份。3. -种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍30份、格列喹酮1份、海藻酸钠15份、硬脂酸镁0. 5份、乳糖8份、聚山梨酯 0? 5 份。4. 一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片，其特征在于，该复方缓释片的组分及重量份数 包括：二甲双胍35份、格列喹酮3份、海藻酸钠20份、硬脂酸镁1份、乳糖10份、聚山梨酯 0.8 份。5. 根据权利要求1-4任一项所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其 特征在于，其制备步骤包括： 1) 备料，按照所需组分及重量份数备料，分别粉碎过80目筛； 2) 二甲双胍制粒，将二甲双胍与海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯总量的十分之九 混合均勾，湿法制粒； 3) 格列喹酮制粒，将格列喹酮与剩余的海藻酸钠、硬脂酸镁、乳糖、聚山梨酯混合均匀， 湿法制粒； 4) 整粒，将步骤2)、步骤3)所得颗粒分别整粒，过20目筛； 5) 压片，将步骤3)所得颗粒通过高速双层高速压片机压成浅凹形片，片重为0. 5~ Ig/ 片。6. 根据权利要求5所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其特征在 于，步骤2)所述二甲双胍制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为55~60°C， 物料温度为45~50 °C，出风温度为35~40 °C。7. 根据权利要求5所述的一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片的制备方法，其特征在 于，步骤3)所述格列喹酮制粒工艺干燥设备为流化床，工艺参数为进风温度为50~55°C， 物料温度为40~45 °C，出风温度为30~35 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种二甲双胍格列喹酮复方缓释片及制备方法，该复方缓释片的组分及重量份数包括：二甲双胍30～35份、格列喹酮1～3份、海藻酸钠15～20份、硬脂酸镁0.5～1份、乳糖8～10份、聚山梨酯0.5～0.8份。复方缓释片的制备方法包括备料、制粒、整粒、压片。本复方缓释片的有效药物成分二甲双胍、格列喹酮协同作用效果好，有效药物成分及药用辅料用量少，二甲双胍、格列喹酮能够在体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，提高患者依从性。本发明工艺简单，重现性好，易于工业化生产；成本低，有利于降低产品价格。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/64, A61K31/155, A61K9/26
【公开号】CN104906115
【申请号】CN201510340287
【发明人】夏征梅
【申请人】青岛海之星生物科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月18日
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