复方法莫替丁钙镁咀嚼片和制法
复方法莫替丁钙镁咀嚼片和制法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗胃病的药物组合物，特别是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸钙、氢氧化镁的复方药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁的法莫替丁钙镁咀嚼片。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片不但具有优良的制剂学性质，而且具有优良的化学稳定性。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片在临床上可用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防。
【背景技术】
[0002]胃病是十分常见的疾患，发作时通常有上腹部不适、腹痛或烧灼感、烧心感、腹胀、恶心等胃部不适症状。据有关资料显示，消化系统疾病的国外发病率在20%左右，我国发病率约30%，这极大地影响着人们正常的学习和工作，因此，保护好自己的胃，防止胃病的发生或复发对保持人们正常的生活质量有着十分重要的意义。
[0003]胃病的发生与胃酸有着密切的关系，胃酸是由胃粘膜的壁细胞分泌，具有多种功能:激活胃蛋白酶原，促使其转化为胃蛋白酶，这种酶能水解蛋白质，以利于小肠的分解和吸收；杀死随食物进入胃内的细菌以免对人体造成危害；促进小肠对铁和钙制吸收，长期缺少胃酸会引起缺铁性贫血和低血钙；胃酸进入小肠后，可促进胰液、肠液和胆汁的分泌。虽然胃酸在消化系统中有着非常重要的作用，但过多的胃酸则会对人体造成一定的危害。
[0004]临床研宄显示，由于胃酸过多生成，或胃酸到了不该去的地方(如胃食管反流)是发生胃病的根本原因。当然，也有人虽然胃酸的生成量并未增多，但由于存在胃酸排泄功能障碍，使胃酸停留时间过长，或者由于机体对酸的敏感性强，使得实际并不过多的胃酸对胃产生刺激，从而产生各种不适症状。所以，控制胃酸是护胃的关键。胃酸过多的病人，由于胃酸的刺激，胃部有烧灼感，即俗话说的烧心症状，这是由于胃酸返流入食管引起的胸部间断或持续性疼痛，通常发生于夜间。
[0005]市场上作用于胃酸的药物主要有两大类:一类是抗酸剂，直接中和胃酸，常用的药物(含复方制剂)有氢氧化铝，碳酸钙，氧化镁，三硅酸镁，硅酸铝，磷酸铝，氢氧化铝镁等。另外一类是抑酸剂，发挥治本效应，作用较慢，不直接参与中和胃酸，主要有H2受体拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等，这类药物作用强度较大，主要用于胃溃疡等严重胃肠道疾病的治疗。
[0006]2000年，强生-默克制药公司推出了经FDA批准的用于治疗烧心和胃酸分泌过多型消化不良的Pepcid Complete阻嚼片，该阻嚼片是非处方药，由1mg法莫替丁、800mg碳酸钙和165mg氢氧化镁所组成，是世界上第一个也是唯一的集长效和短效胃酸作用药物于一身的胃酸完全抑制剂，从而从根本上克服了单独使用抗酸剂只能暂时中和胃酸，而制酸剂又需要一定时间才能开始起效的矛盾局面。该咀嚼片具有如下几个特点:1、作用迅速，月艮用以后迅速中和胃酸，缓解症状。2、长效，服用后抑制胃酸分泌可达12小时以上。3、使用方便，只服用一片即可解决问题。4、提供两种作用机制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃酸。
[0007]Pepcid Complete是一种既可快速起效，又可保持症状不复发的治疗烧心的复合物。在此药物之前，约一亿多有烧灼感症状的美国人中，大多数人使用了一种以上的药物缓解症状，他们既要考虑快速起效又要考虑药效持续时间，现在用Pepcid Complete就无需交替使用其它药物了，消费者只服用一片就可一举两得，既可快速奏效，又可维持较长的时间。
[0008]波士顿医学院、波士顿大学医学中心的胃肠病学部主任Michael Wolfe医学博士解释道:没有什么能比Pepcid Complete能更快地控制胃酸，另外，也没有其它药物比Pepcid Complete具有更强的阻止烧灼感及胃酸分泌过多型消化不良的复发的作用。
[0009]Pepcid Complete阻嚼片含1mg法莫替丁，是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代H2受体措抗剂。法莫替丁在1981年由日本山之内(Yamanoouchi)制药株式会社研制开发，1985年生产并上市，目前在世界60多个国家和地区应用。法莫替丁的作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用时间也比西米替丁和雷尼替丁长1/3。法莫替丁能阻断组胺与胃壁细胞膜上的H2受体结合，从而剂量相关性地抑制基础胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、组织胺、胰岛素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分别被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁 3?5小时后，胃酸的分泌分别被抑制76%和84%，8?10小时后为25%和30%。在本品中，法莫替丁可持续控酸达12小时。
[0010]法莫替丁口服后不完全吸收，2?3小时达血药峰值，t1/2约为3小时。法莫替丁在体内广泛分布，在消化道、肾、肝、颁下腺及胰腺有高浓度分布，但不透过胎盘屏障，口服生物利用度约为40?45%，血浆蛋白结合率为15?20%。法莫替丁的清除半衰期为2.5?3.5小时，65?70%的给药剂量通过肾脏排泄，肾清除量为250?450ml/min，25?30%以原型出现于尿液中。法莫替丁的胆汁排泄量少，可自乳汁中排出。另外，法莫替丁的清除半衰期和肾清除量有密切关系，肾清除量〈10ml/min患者的清除半衰期将延至20小时以上。
[0011]该复方咀嚼片中含碳酸钙800mg，碳酸钙是国外一类很普通的用于胃肠道疾病治疗的药物，它具有良好的疗效和安全性。国内目前已有多家药厂生产碳酸钙，用于补钙或抗酸药。碳酸钙可中和胃酸，对胃酸分泌无直接抑制作用，主要是通过提高胃酸PH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制，具体作用机制为:1、中和H+，减少H+向胃粘膜的反弥散；2、提高胃液PH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0012]碳酸钙服用后，在胃内与盐酸结合生成易溶性的氯化钙，90%的氯化钙与小肠中的次碳酸作用形成不溶性的钙盐，剩余10%的氯化钙与次碳酸结合后被吸收进入体循环。碳酸钙主要由肠道吸收，在碱性肠液或有大量脂肪酸存在时，易形成钙皂而减少吸收。80%的剂量从粪便排泄，20%从尿液排泄。与空腹条件下服用碳酸钙相比，餐后I小时或睡前服用其作用持续的时间更长。
[0013]该复方咀嚼片还含有氢氧化镁165mg，其抗酸作用较碳酸氢钠强，中和胃酸作用缓慢而持久，不产生二氧化碳。服用后与胃酸作用生成可溶性氯化镁，放出镁离子，镁离子刺激胃肠蠕动，具有轻泻作用，适用于伴有便秘的胃酸过多症；对于不伴便秘者，本品极少作为单一抗酸药物使用，一般与碳酸钙合用以消除其轻泻效应。
[0014]氢氧化镁是非吸收性抗酸药物，服用后有极少量在胃内转变为可溶性氯化镁，少量吸收后经肾排出。
[0015]临床对照试验显示，与其他抗酸产品或抑酸产品相比，Pepcid Complete咀嚼片具有两大特点:1、起效快:服用药物后30分钟，Pepcid Complete咀嚼片组(1205位)、法莫替丁组(1229位)、抗酸药物(碳酸钙及氢氧化镁)(1212位)及安慰剂组(1217位)的烧灼感缓解率分别为45.3%,37.8%,40.9%和33.0%。2、作用持续时间长:服用药物7小时后，Pepcid Complete咀嚼片组、法莫替丁组、抗酸药物(碳酸钙及氢氧化镁)及安慰剂组的缓解率分别为70.4%,68.3%,61.3%和59.0%。
[0016]在上述复方咀嚼片中，鉴于每片中碳酸钙的量高达800mg和氢氧化镁的量高达165mg，而的量仅有法莫替丁 10mg，而且法莫替丁的化学稳定性相对比较敏感，因此，制备该复方咀嚼片存在诸多技术困难。
[0017]因此，本领域仍然期待具有优良性质的法莫替丁/碳酸钙/氢氧化镁复方制剂例如其咀嚼片，例如特别期待这种咀嚼片不但具有优良的制剂性能而且具有优良的稳定性。
【发明内容】
[0018]本发明的目的在于提供一种具有优良性质的法莫替丁 /碳酸钙/氢氧化镁复方制剂例如其咀嚼片，例如特别期待这种咀嚼片具有优良的制剂性能和/或具有优良的稳定性。本发明出人意料地发现，具有本发明特征的法莫替丁 /碳酸钙/氢氧化镁复方咀嚼片具有优良的制剂性能和/或具有优良的稳定性，本发明基于此发现而得以完成。
[0019]为此，本发明第一方面提供了一种法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸妈、氢氧化镁。
[0020]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg。
[0022]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中还包含倍他环糊精。
[0023]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份。
[0024]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的。
[0025]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。在本发明制备得到的各种批次的包合物中，其照马明欣等的文献(马明欣，等，气相色谱法测定利福霉素钠注射液中丙二醇的含量，药物分析杂志，2013年第10期)中的气相色谱法测定，结果显示这些包合物均未检测到残余的丙二醇，即在本发明终产物咀嚼片中，基本上不包含丙二醇。
[0026]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)。
[0027]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括稀释剂。
[0028]根据本发明第一方面 任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合。由于这些稀释剂通常而言在片剂中的用量较大，尽管它们某些品种具有甜味而有时可作为调味剂使用，但是在本发明中由于大量的药物活性成分存在，这些稀释剂在处方中的调味作用并不明显，因此本领域通常将它们归为稀释剂而不是归为调味剂。
[0029]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内。此时，在保证其它辅料实现它们各自功能的基础上，稀释剂的用量通常是能够实现制剂成形即可的，因此，通常而言，稀释剂的用量是可以不作特别限制的，特别是在每片中的活性成分以及片重确定的情况下。在一个实施方案中，所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍。
[0030]另外，考虑到本发明对现有技术的实质贡献并不在于稀释剂的选择和用量，因此当本发明使用组合的稀释剂时，这些稀释剂的组合比例并不需要作特别限制。
[0031]在存在稀释剂的情况下，片剂的成型是可以实现的，例如由于原辅料具有一定的粘结性而可以直接加水润湿制粒，颗粒本身有一定的流动性而可以不加润滑剂压片。即，根据本发明，使用上述三种原料以及环糊精和稀释剂，即可制得本发明的咀嚼片剂。已经出人意料地发现，通过本发明方法处理制备得到的片剂，即使不添加其它辅料，这些片剂已经呈现独特的药学性质例如具有独特的稳定性。
[0032]当然，为了赋予片剂其它优良性能，向片剂中添加其它辅料仍是可以容易接受的。
[0033]特别地，本发明咀嚼片可以通过湿法制粒压片法制备得到。
[0034]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括调味剂。
[0035]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括粘合剂。
[0036]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括润滑剂。
[0037]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括着色剂。
[0038]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0039]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0040]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合。在一个实施方案中，所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合。在一个实施方案中，香精的实例例如但不限于冰凉甜橙粉末香精、薄荷粉末香精及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份。
[0041]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述着色剂是铝色淀。在一个实施方案中，所述铝色淀是胭脂红铝色淀。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份。
[0042]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合。将它们配制成适宜浓度的水溶液是优选的，例如配制成2-8%的水溶液使用。当然，直接以水作为润湿剂制湿颗粒亦是可行的。通常而言，精合剂的用量是通过经验确定的，即达到制成适宜湿颗粒的程度即可。典型的，上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量为0.5?5%，例如I?3%。或者，典型的上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0043]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中粘合剂包括聚维酮。在一个实施方案中，所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60。
[0044]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述聚维酮是作为粘合剂的用量添加的。
[0045]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的。
[0046]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0047]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含:
[0048]法莫替丁 10重量份、
[0049]碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、
[0050]氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、
[0051]倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、
[0052]稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、
[0053]调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、
[0054]着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、
[0055]粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、
[0056]润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
[0057]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)大于95%，例如为95%?102%，例如为96%?101%。
[0058]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时杂质C增加百分量(% )小于75%，例如为20?100%，例如为20?80%，例如为20?60%。
[0059]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其是通过常规的湿法制粒压片方式制备得到的。例如，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的:
[0060](I)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用；
[0061](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0062](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒；
[0063](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0064]进一步地，本发明第二方面提供了一种制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法。
[0065]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。
[0066]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)。
[0067]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg。
[0068]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中还包含倍他环糊精。
[0069]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份。
[0070]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的。
[0071]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0072]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)。
[0073]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括稀释剂。
[0074]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合。
[0075]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内。此时，在保证其它辅料实现它们各自功能的基础上，稀释剂的用量通常是能够实现制剂成形即可的，因此，通常而言，稀释剂的用量是可以不作特别限制的，特别是在每片中的活性成分以及片重 确定的情况下。在一个实施方案中，所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍。
[0076]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片是通过湿法制粒压片法制备得到。
[0077]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括调味剂。
[0078]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括粘合剂。
[0079]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括润滑剂。
[0080]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括着色剂。
[0081]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0082]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0083]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合。在一个实施方案中，所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合。在一个实施方案中，香精的实例例如但不限于冰凉甜橙粉末香精、薄荷粉末香精及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份。
[0084]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述着色剂是铝色淀。在一个实施方案中，所述铝色淀是胭脂红铝色淀。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份。
[0085]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合。将它们配制成适宜浓度的水溶液是优选的，例如配制成2-8%的水溶液使用。当然，直接以水作为润湿剂制湿颗粒亦是可行的。通常而言，精合剂的用量是通过经验确定的，即达到制成适宜湿颗粒的程度即可。典型的，上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量为0.5?5%，例如I?3%。或者，典型的上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0086]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，粘合剂包括聚维酮。在一个实施方案中，所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60。
[0087]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述聚维酮是作为粘合剂的用量添加的。
[0088]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的。
[0089]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合。根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0090]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含:
[0091]法莫替丁 10重量份、
[0092]碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、
[0093]氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、
[0094]倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、
[0095]稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、
[0096]调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、
[0097]着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、
[0098]粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、
[0099]润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
[0100]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)大于95%，例如为95%?102%，例如为96%?101%。
[0101]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片在密封包装条件下，置于40°c、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时杂质C增加百分量(% )小于75%，例如为20?100%，例如为20?80%，例如为20?60%。
[0102]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其是常规的湿法制粒压片工艺。
[0103]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其包括以下步骤:
[0104](I)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用；
[0105](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0106](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒；
[0107](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0108]在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文【具体实施方式】部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0109]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0110]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0111]在本发明中，本发明的法莫替丁钙镁咀嚼片亦可称为复方法莫替丁咀嚼片或者其它类似称谓。
[0112]本品法莫替丁钙镁咀嚼片所含主成份法莫替丁，是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代H2受体拮抗剂，其作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用时间也比西米替丁和雷尼替丁长1/3。法莫替丁能阻断组胺与胃壁细胞膜上的比受体结合，从而剂量相关性地抑制基础胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、组织胺、胰岛素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分别被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁 3?5小时后，胃酸的分泌分别被抑制76%和84%，8?10小时后为25%和30%。在本品中，法莫替丁可持续控酸达12小时。
[0113]本品每片含碳酸钙和氢氧化镁，这两种成份可中和胃酸，对胃酸分泌无直接抑制作用，主要是通过提高胃酸PH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制，具体作用机制为:1、中和H+，减少H+向胃粘膜的反弥散；2、提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0114]氢氧代镁和与碳酸钙一般合用以消除镁的轻泻效应。
[0115]在对本发明法莫替丁钙镁咀嚼片进行的健康志愿者复方法莫替丁咀嚼片单剂给药的药物动力学试验中，测定了复方法莫替丁咀嚼片主要成分法莫替丁经时血浓度，计算法莫替丁主要药代动力学参数，了解法莫替丁在人体内的吸收、分布、消除规律，为复方法莫替丁咀嚼片II期临床试验提供安全、有效、合理的试验方案。
[0116]健康志愿者10名，男女各半，分别于试验当日晨空腹一次服用复方法莫替丁咀嚼片2片，于药前和药后0.5，1.0，1.5,2,2.5,3,3.5，4，6，8，10，12，15小时取肘静脉血4ml，置肝素抗凝试管中，3000转/分钟离心10分钟，取血浆分双份于-20°C贮存备测。法莫替丁血浓度-时间数据经《DAS实用药代动力学计算程序》处理，得法莫替丁的药代动力学参数。结果显示，法莫替丁主要药代动力学参数t1/2为4.013±0.332h，Tmax为1.950±0.284h，Cmax 为 63.597± 17.703 μ g/ml，AUC0 ?15为 327.837±73.647 μ g/ml.h，AUC 0 ?⑴为394.937±75.533 μ g/ml.h，Ke 为 0.174±0.016h_1, MRT 为 6.552±0.635h。表明复方法莫替丁咀嚼片中法莫替丁口服约2h达血浓度峰值，平均消除半衰期4h，与文献报道基本一致。制剂中其他成分不影响其体内过程。
[0117]在对本发明法莫替丁钙镁咀嚼片进行的多中心临床研宄中，评价了复方法莫替丁咀嚼片缓解酸相关性疾病(消化性溃疡、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等)引起的烧心、返酸、胃痛等症状的临床疗效及其安全性，并与法莫替丁片进行对照比较。
[0118]主要的有效性评价指标包括:临床症状总分、首剂后症状缓解时间。首剂后症状缓解时间=服药第一天(首剂)用药后烧心、反酸等症状完全缓解的时间，根据患者日记卡记录判断。
[0119]用药方法:整个疗程为7天。试验组第一天有症状时先口服法莫替丁模拟片I片，后服用复方法莫替丁咀嚼片I片，第二天及随后几天有症状时服药(服药方法及服药量同上)，若无症状，则睡前服药。对照组第一天有症状时先口服法莫替丁片I片，后服用复方法莫替丁咀嚼片模拟片I片，第二天 及随后几天有症状时服药(服药方法及服药量同上)，若无症状，则睡前服药。
[0120]结果显示，本发明的复方法莫替丁咀嚼片在用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防方面有效率达95 %以上，并且不良反应率极低。
【具体实施方式】
[0121]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0122]下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备产品的方法。在下面制备的各种咀嚼片组合物中，如未另外说明，每批的总配料量为5万片量，每片中含法莫替丁10mg(制剂工业中容易通过调整压片机冲模的规格实现其它规格片剂的压制，例如用小规格冲模或大规格冲模压制5mg或15mg规格的片剂)。在列明配方和制备过程时，对于各种片剂，以每I片中的组成阐明配方和制法。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过120目筛子。
[0123]一、测试法
[0124]测试例1、片剂中的法莫替丁含暈测定
[0125]照中国药典2010版二部附录V D高效液相色谱法测定；
[0126]色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠2.0g，加水900ml溶解后，用冰醋酸调节pH值至3.9，加水至1000ml) —乙腈一甲醇(25:6:1)为流动相；检测波长为254nm;理论板数按法莫替丁峰计算应不低于2000 ；
[0127]测定法:取经重量差异测定的样品，研细，精密称取适量(约相当于法莫替丁1mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使法莫替丁溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置1ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，量取20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经五氧化二磷80°C减压干燥4小时的法莫替丁对照品适量，同法测定；按外标法以峰面积计算，每片中的法莫替丁(C8H15N7O2S3)含量。
[0128]测试例2、片剂中的法莫替丁含暈均匀度测定
[0129]照中国药典2010版二部附录X E所示方法以及上述测试例I的片剂中的法莫替丁含量测定法，测定各次试验所制备得到的复方法莫替丁咀嚼片中的法莫替丁含量均匀度。一般地讲，药典规定，A+1.80S ( 15.0则合格，如果A+1.80S值越小则含量均匀度越好；如果A+1.80S>15.0则不合格。当然A+1.80S接近15.0时，表明制剂工艺是危险的并且是有待提尚的。
[0130]测试例3、片剂中的特定杂质检查
[0131]照美国药典35版(USP35)第3153页所载法莫替丁片(Famotidine Tablets)中的有关化合物(Related compounds)检测法进行检查，特别严重对其中的相对保留时间约0.8处的杂质C即3- [2- (二氨基亚甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基甲基硫代]-N-氨磺酰基-丙酉先胺，英文名:3_[2_ (diaminomethyleneamino) -1, 3-thiazol-4-ylmethylth1] -N-sulfamoy1-propanamide，已发现此杂质是容易在制剂中增长的并且通常是特别需要关注的。
[0132]包合物I的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的6倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/5)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加2% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏18小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0133]包合物2的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/3)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0134]包合物3的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/7)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0135]包合物4、5、6的制备:分别参照上述包合物1、包合物2、包合物3的制法，不同的仅是不添加丙二醇，分别得到包合物4、包合物5、包合物6。
[0136]包合物7的制备(#473):
[0137]法莫替丁1g
[0138]β-环糊精1g
[0139]纯净水250ml
[0140]制备方法:将200ml纯化水加热至90°C左右，水浴保温，加入β -环糊精40g不断搅拌，完全溶解后降温到75-78?之间水浴保温，加入法莫替丁 10g，搅拌至完全溶解，然后保温搅拌I小时，而后边搅拌边自然冷却到室温至12小时，抽滤，于50°C干燥约4小时，取出并过50目筛，得法莫替丁-β-环糊精包合物。
[0141]对以上包合物1-7进行差热分析和红外扫描分析，7种包合物均呈如下结果:
[0142]I)差热分析结果显示:法莫替丁在160 °C左右出现吸热峰，β-环糊精在50 0C -120°C出现明显的吸热峰，是由于脱水的原因:法莫替丁和环糊精物理混合物兼有法莫替丁、β -环糊精的特征吸收峰:法莫替丁 -环糊精包合物在160°C左右的吸热峰几乎消失，而且在50°C-120°C之间的吸热峰也变得平缓，证明法莫替丁被β-环糊精包合。
[0143]2)红外扫描分析结果显示:法莫替丁和β -环糊精(lmol:lmol)物理混合物与法莫替丁、环糊精的特征峰无明显不同，但法莫替丁环糊精包合物与物理混合物的图比较:在1500-1650cm-l的C-N特征峰明显地发生位移，表明法莫替丁分子结构中的胍基氮和噻唑氮与β-环糊精分子空洞中的羟基结合，因此法莫替丁与β-环糊精形成了包合物。
[0144]组配物制备:取上述包合物I?7七个试样，分别将其与氢氧化镁混合均匀(法莫替丁与氢氧化镁的重量比为10: 165)，得到七种组合物分别记为组配物I?7(包合物编号与组配物编号一致)。
[0145]试验例1:分别取上述包合物I?7以及组配物I?7，置于40°C、避光条件下放置6个月，测定各组配物在O月时以及在6月时杂质C (相对于法莫替丁)的含量，并按下式计算各组配物中杂质C增加百分量(％ ):
[0146]杂质C增加百分量(％ ) = [ (6月杂质C含量-O月杂质C含量)+0月杂质C含量)]X100%
[0147]结果:包合物I?7七个试样的杂质C增加百分量)均小于20%，表明它们均是稳定的；组配物4?7四者的杂质C增加百分量)均在142?188%范围内；组配物I?3三者的杂质C增加百分量(％)均在23?41%范围内。这表明不同包合物在与氢氧化镁组合时在杂质C表征的稳定性方面呈现不同的结果。
[0148]咀嚼片剂制备的实施例部分
[0149]实施例1:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0150]处方:
[0151 ] 法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0152]碳酸钙800mg，
[0153]氢氧化镁165mg，
[0154]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0155]甘露醇400mg，
[0156]鹿糖400mg，
[0157]鹿糖素3mg，
[0158]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0159]薄荷粉末香精lmg，
[0160]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0161]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0162]硬脂酸镁15mg，
[0163]二氧化硅 10mg。
[0164]制法:
[0165](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0166](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0167](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0168](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0169]实施例2:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0170]处方:
[0171]法莫替丁 1mg (以包合物2投料)，
[0172]碳酸钙800mg，
[0173]氢氧化镁165mg，
[0174]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0175]甘露醇400mg，
[0176]鹿糖400mg，
[0177]蔗糖素3mg，
[0178]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0179]薄荷粉末香精lmg，
[0180]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0181]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0182]硬脂酸镁15mg，
[0183]二氧化硅 10mg。
[0184]制法:
[0185](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0186](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0187](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳 酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60°C干燥4小时，整粒，得干颗粒；
[0188](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0189]实施例3:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0190]处方:
[0191 ]法莫替丁 1mg (以包合物3投料)，
[0192]碳酸钙800mg，
[0193]氢氧化镁165mg，
[0194]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0195]甘露醇400mg，
[0196]鹿糖400mg，
[0197]蔗糖素3mg，
[0198]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0199]薄荷粉末香精lmg，
[0200]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0201]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0202]硬脂酸镁15mg，
[0203]二氧化硅 10mg。
[0204]制法:
[0205](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0206](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0207](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，80°C干燥2小时，整粒，得干颗粒；
[0208](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0209]实施例4:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0210]处方:
[0211]法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0212]碳酸1? 750mg，
[0213]氢氧化镁180mg，
[0214]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0215]甘露醇600mg，
[0216]鹿糖900mg，
[0217]鹿糖素5mg，
[0218]冰凉甜橙粉末香精2mg，
[0219]薄荷粉末香精lmg，
[0220]胭脂红铝色淀0.7mg，
[0221]聚维酮K_30，10mg(5%溶液)，
[0222]硬脂酸镁5mg，
[0223]二氧化硅 5mg。
[0224]制法:
[0225](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0226](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0227](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0228](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0229]实施例5:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0230]处方:
[0231 ] 法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0232]碳酸钙850mg，
[0233]氢氧化镁150mg，
[0234]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0235]甘露醇200mg，
[0236]鹿糖225mg，
[0237]蔗糖素3mg，
[0238]胭脂红铝色淀0.3mg，
[0239]聚维酮K_60，40mg(5%溶液)，
[0240]硬脂酸镁20mg，
[0241]二氧化硅 20mg。
[0242]制法:
[0243](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0244](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0245](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0246](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0247]实施例6:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0248]处方:
[0249]法莫替丁 1mg (以包合物2投料)，
[0250]碳酸钙800mg，
[0251]氢氧化镁165mg，
[0252]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0253]乳糖400mg，
[0254]鹿糖400mg，
[0255]糖精钠3mg，
[0256]冰凉甜橙粉末香精2mg，
[0257]薄荷粉末香精lmg，
[0258]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0259]聚维酮K_15，20mg(8%溶液)，
[0260]硬脂酸镁15mg，
[0261]二氧化硅 1mg。
[0262]制法:
[0263](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0264](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0265](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0266](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0267]实施例7:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0268]处方:
[0269]法莫替丁 1mg (以包合物3投料)，
[0270]碳酸钙800mg，
[0271]氢氧化镁165mg，
[0272]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0273]甘露醇400mg，
[0274]鹿糖400mg，
[0275]蔗糖素3mg，
[0276]薄荷粉末香精lmg，
[0277]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0278]羟丙基甲基纤维素，20mg (2 %溶液)，
[0279]硬脂酸15mg，
[0280]滑石粉10mg。
[0281]制法:
[0282](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0283](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0284](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0285](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0286]实施例8:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0287]照实施例1的配方进行咀嚼片的制备，不同的仅是将其中的法莫替丁倍他环糊精包合物分别替换为包合物4、包合物5、包合物6、包合物7，得到四批咀嚼片分别记为Ex81、Ex82、Ex83、Ex840
[0288]实施例9:照CN1456160A说明书第I页之“一、复方法莫替丁分散片的处方组成”以及第2页之“二、复方法莫替丁分散片的制备工艺”之工艺一制备片剂(在最后压片时，以每片含法莫替丁 1mg的量压片)，由此得到的片剂记为Ex91 ;照CN1634045A说明书实施例5的配方和制法制备片剂，所用包衣法莫替丁照其中的实施例1的配方和制法得到，由此得到的片剂记为Ex92 d?、CN1768744A说明书实施例1的配方和制法制备片剂(在最后压片时，以每片含法莫替丁 1mg的量压片)，由此得到的片剂记为Ex93。
[0289]试验例2:考察本发明片剂的稳定性
[0290]以上实施例1-9制备得到的各种片剂试样，使用铝塑复合膜代密封包装，置于40°C、避光条件下放置6个月(在本发明中，此种相对于其贮藏温度而言的高温处置方式可称为高温6月、40°C 6月、高温6月处置、40°C 6月处置等)，采用本发明上文测试法部分所述的含量测定法和杂质检查法，测定这些试样在处置前(O月)、后(6月)杂质C的含量，并计算杂质C增加百分量(％ )。结果:实施例1-7制备得到的全部片剂，其杂质C增加百分量(％)均在25?56%范围内；实施例8-9制备得到的全部片剂，其杂质C增加百分量(% )均在184?276%范围内。
[0291]试验例3:考察本发明片剂的性能
[0292]中华人民共和国药典2010年版第二增补本第253页收载了具有本发明配方的法莫替丁钙镁咀嚼片，该药典中对该咀嚼片的各项质量要求进行了详细的规定。本发明人照该药典方法，测定本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片进行检测，结果显示七个咀嚼片试样的各项检测结果均符合该标准的规定。另外，将本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片置于40°C、避光条件下放置6个月，在6个月时照该药典方法测定全部咀嚼片，结果显示这七个批次的片剂在经高温处置后仍然符合标准规定；例如，全部七个批次的片剂在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)均在96%?101%范围内。另外，将本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片置于室温(20?25°C )、避光条件下放置24个月，在24个月时照该药典方法测定全部咀嚼片，结果显示这七个批次的片剂在经常温长期放置后仍然符合标准规定。
[0293]以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。
【主权项】
1.法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。2.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量 份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)； 其每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg ； 其中还包含倍他环糊精； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份； 其中所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的；和/或 其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。3.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 其中还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)； 其中所述药学可接受的辅料包括稀释剂； 其中所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合；其中所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内； 所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍；和/或 其是通过湿法制粒压片法制备得到。4.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 所述药学可接受的辅料包括调味剂； 所述药学可接受的辅料包括粘合剂； 所述药学可接受的辅料包括润滑剂； 所述药学可接受的辅料包括着色剂； 所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合； 所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份； 所述着色剂是铝色淀； 所述铝色淀是胭脂红铝色淀； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份； 所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合； 所述粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份； 粘合剂包括聚维酮； 所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60 ； 其中所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的； 所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。5.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含: 法莫替丁 10重量份、 碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、 氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、 倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、 稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、 调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、 着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、 粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、 润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份； 或者，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的: (1)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用； (2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛； (3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒； (4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。6.制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法，所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸妈、氢氧化镁，该方法包括以下步骤: (1)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用； (2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛； (3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒； (4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。7.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁5_20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg ; 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中还包含倍他环糊精； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4mm孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。8.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括稀释剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合；所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内；所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍；和/或 所述法莫替丁钙镁咀嚼片是通过湿法制粒压片法制备得到。9.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括调味剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括粘合剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括润滑剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括着色剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合； 调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份; 所述着色剂是铝色淀； 着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份； 所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合； 粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份； 所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。10.根据权利要求6的方法，所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含: 法莫替丁 10重量份、 碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、 氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、 倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、 稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、 调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、 着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、 粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、 润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
【专利摘要】本发明涉及复方法莫替丁钙镁咀嚼片和制法，该法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。具体地讲，本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗胃病的药物组合物，特别是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸钙、氢氧化镁的复方药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁的法莫替丁钙镁咀嚼片。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片不但具有优良的制剂学性质，而且具有优良的化学稳定性。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片在临床上可用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防。本发明还涉及所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法。
【IPC分类】A61K31/426, A61P1/14, A61P1/00, A61K9/20, A61K33/10, A61K33/08, A61P1/04
【公开号】CN104906128
【申请号】CN201510304463
【发明人】熊晓滨, 张永光, 柳莉, 张丽
【申请人】烟台荣昌制药股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月4日
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗胃病的药物组合物，特别是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸钙、氢氧化镁的复方药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁的法莫替丁钙镁咀嚼片。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片不但具有优良的制剂学性质，而且具有优良的化学稳定性。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片在临床上可用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防。
【背景技术】
[0002]胃病是十分常见的疾患，发作时通常有上腹部不适、腹痛或烧灼感、烧心感、腹胀、恶心等胃部不适症状。据有关资料显示，消化系统疾病的国外发病率在20%左右，我国发病率约30%，这极大地影响着人们正常的学习和工作，因此，保护好自己的胃，防止胃病的发生或复发对保持人们正常的生活质量有着十分重要的意义。
[0003]胃病的发生与胃酸有着密切的关系，胃酸是由胃粘膜的壁细胞分泌，具有多种功能:激活胃蛋白酶原，促使其转化为胃蛋白酶，这种酶能水解蛋白质，以利于小肠的分解和吸收；杀死随食物进入胃内的细菌以免对人体造成危害；促进小肠对铁和钙制吸收，长期缺少胃酸会引起缺铁性贫血和低血钙；胃酸进入小肠后，可促进胰液、肠液和胆汁的分泌。虽然胃酸在消化系统中有着非常重要的作用，但过多的胃酸则会对人体造成一定的危害。
[0004]临床研宄显示，由于胃酸过多生成，或胃酸到了不该去的地方(如胃食管反流)是发生胃病的根本原因。当然，也有人虽然胃酸的生成量并未增多，但由于存在胃酸排泄功能障碍，使胃酸停留时间过长，或者由于机体对酸的敏感性强，使得实际并不过多的胃酸对胃产生刺激，从而产生各种不适症状。所以，控制胃酸是护胃的关键。胃酸过多的病人，由于胃酸的刺激，胃部有烧灼感，即俗话说的烧心症状，这是由于胃酸返流入食管引起的胸部间断或持续性疼痛，通常发生于夜间。
[0005]市场上作用于胃酸的药物主要有两大类:一类是抗酸剂，直接中和胃酸，常用的药物(含复方制剂)有氢氧化铝，碳酸钙，氧化镁，三硅酸镁，硅酸铝，磷酸铝，氢氧化铝镁等。另外一类是抑酸剂，发挥治本效应，作用较慢，不直接参与中和胃酸，主要有H2受体拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等，这类药物作用强度较大，主要用于胃溃疡等严重胃肠道疾病的治疗。
[0006]2000年，强生-默克制药公司推出了经FDA批准的用于治疗烧心和胃酸分泌过多型消化不良的Pepcid Complete阻嚼片，该阻嚼片是非处方药，由1mg法莫替丁、800mg碳酸钙和165mg氢氧化镁所组成，是世界上第一个也是唯一的集长效和短效胃酸作用药物于一身的胃酸完全抑制剂，从而从根本上克服了单独使用抗酸剂只能暂时中和胃酸，而制酸剂又需要一定时间才能开始起效的矛盾局面。该咀嚼片具有如下几个特点:1、作用迅速，月艮用以后迅速中和胃酸，缓解症状。2、长效，服用后抑制胃酸分泌可达12小时以上。3、使用方便，只服用一片即可解决问题。4、提供两种作用机制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃酸。
[0007]Pepcid Complete是一种既可快速起效，又可保持症状不复发的治疗烧心的复合物。在此药物之前，约一亿多有烧灼感症状的美国人中，大多数人使用了一种以上的药物缓解症状，他们既要考虑快速起效又要考虑药效持续时间，现在用Pepcid Complete就无需交替使用其它药物了，消费者只服用一片就可一举两得，既可快速奏效，又可维持较长的时间。
[0008]波士顿医学院、波士顿大学医学中心的胃肠病学部主任Michael Wolfe医学博士解释道:没有什么能比Pepcid Complete能更快地控制胃酸，另外，也没有其它药物比Pepcid Complete具有更强的阻止烧灼感及胃酸分泌过多型消化不良的复发的作用。
[0009]Pepcid Complete阻嚼片含1mg法莫替丁，是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代H2受体措抗剂。法莫替丁在1981年由日本山之内(Yamanoouchi)制药株式会社研制开发，1985年生产并上市，目前在世界60多个国家和地区应用。法莫替丁的作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用时间也比西米替丁和雷尼替丁长1/3。法莫替丁能阻断组胺与胃壁细胞膜上的H2受体结合，从而剂量相关性地抑制基础胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、组织胺、胰岛素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分别被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁 3?5小时后，胃酸的分泌分别被抑制76%和84%，8?10小时后为25%和30%。在本品中，法莫替丁可持续控酸达12小时。
[0010]法莫替丁口服后不完全吸收，2?3小时达血药峰值，t1/2约为3小时。法莫替丁在体内广泛分布，在消化道、肾、肝、颁下腺及胰腺有高浓度分布，但不透过胎盘屏障，口服生物利用度约为40?45%，血浆蛋白结合率为15?20%。法莫替丁的清除半衰期为2.5?3.5小时，65?70%的给药剂量通过肾脏排泄，肾清除量为250?450ml/min，25?30%以原型出现于尿液中。法莫替丁的胆汁排泄量少，可自乳汁中排出。另外，法莫替丁的清除半衰期和肾清除量有密切关系，肾清除量〈10ml/min患者的清除半衰期将延至20小时以上。
[0011]该复方咀嚼片中含碳酸钙800mg，碳酸钙是国外一类很普通的用于胃肠道疾病治疗的药物，它具有良好的疗效和安全性。国内目前已有多家药厂生产碳酸钙，用于补钙或抗酸药。碳酸钙可中和胃酸，对胃酸分泌无直接抑制作用，主要是通过提高胃酸PH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制，具体作用机制为:1、中和H+，减少H+向胃粘膜的反弥散；2、提高胃液PH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0012]碳酸钙服用后，在胃内与盐酸结合生成易溶性的氯化钙，90%的氯化钙与小肠中的次碳酸作用形成不溶性的钙盐，剩余10%的氯化钙与次碳酸结合后被吸收进入体循环。碳酸钙主要由肠道吸收，在碱性肠液或有大量脂肪酸存在时，易形成钙皂而减少吸收。80%的剂量从粪便排泄，20%从尿液排泄。与空腹条件下服用碳酸钙相比，餐后I小时或睡前服用其作用持续的时间更长。
[0013]该复方咀嚼片还含有氢氧化镁165mg，其抗酸作用较碳酸氢钠强，中和胃酸作用缓慢而持久，不产生二氧化碳。服用后与胃酸作用生成可溶性氯化镁，放出镁离子，镁离子刺激胃肠蠕动，具有轻泻作用，适用于伴有便秘的胃酸过多症；对于不伴便秘者，本品极少作为单一抗酸药物使用，一般与碳酸钙合用以消除其轻泻效应。
[0014]氢氧化镁是非吸收性抗酸药物，服用后有极少量在胃内转变为可溶性氯化镁，少量吸收后经肾排出。
[0015]临床对照试验显示，与其他抗酸产品或抑酸产品相比，Pepcid Complete咀嚼片具有两大特点:1、起效快:服用药物后30分钟，Pepcid Complete咀嚼片组(1205位)、法莫替丁组(1229位)、抗酸药物(碳酸钙及氢氧化镁)(1212位)及安慰剂组(1217位)的烧灼感缓解率分别为45.3%,37.8%,40.9%和33.0%。2、作用持续时间长:服用药物7小时后，Pepcid Complete咀嚼片组、法莫替丁组、抗酸药物(碳酸钙及氢氧化镁)及安慰剂组的缓解率分别为70.4%,68.3%,61.3%和59.0%。
[0016]在上述复方咀嚼片中，鉴于每片中碳酸钙的量高达800mg和氢氧化镁的量高达165mg，而的量仅有法莫替丁 10mg，而且法莫替丁的化学稳定性相对比较敏感，因此，制备该复方咀嚼片存在诸多技术困难。
[0017]因此，本领域仍然期待具有优良性质的法莫替丁/碳酸钙/氢氧化镁复方制剂例如其咀嚼片，例如特别期待这种咀嚼片不但具有优良的制剂性能而且具有优良的稳定性。
【发明内容】
[0018]本发明的目的在于提供一种具有优良性质的法莫替丁 /碳酸钙/氢氧化镁复方制剂例如其咀嚼片，例如特别期待这种咀嚼片具有优良的制剂性能和/或具有优良的稳定性。本发明出人意料地发现，具有本发明特征的法莫替丁 /碳酸钙/氢氧化镁复方咀嚼片具有优良的制剂性能和/或具有优良的稳定性，本发明基于此发现而得以完成。
[0019]为此，本发明第一方面提供了一种法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸妈、氢氧化镁。
[0020]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg。
[0022]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中还包含倍他环糊精。
[0023]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份。
[0024]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的。
[0025]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。在本发明制备得到的各种批次的包合物中，其照马明欣等的文献(马明欣，等，气相色谱法测定利福霉素钠注射液中丙二醇的含量，药物分析杂志，2013年第10期)中的气相色谱法测定，结果显示这些包合物均未检测到残余的丙二醇，即在本发明终产物咀嚼片中，基本上不包含丙二醇。
[0026]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)。
[0027]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括稀释剂。
[0028]根据本发明第一方面 任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合。由于这些稀释剂通常而言在片剂中的用量较大，尽管它们某些品种具有甜味而有时可作为调味剂使用，但是在本发明中由于大量的药物活性成分存在，这些稀释剂在处方中的调味作用并不明显，因此本领域通常将它们归为稀释剂而不是归为调味剂。
[0029]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内。此时，在保证其它辅料实现它们各自功能的基础上，稀释剂的用量通常是能够实现制剂成形即可的，因此，通常而言，稀释剂的用量是可以不作特别限制的，特别是在每片中的活性成分以及片重确定的情况下。在一个实施方案中，所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍。
[0030]另外，考虑到本发明对现有技术的实质贡献并不在于稀释剂的选择和用量，因此当本发明使用组合的稀释剂时，这些稀释剂的组合比例并不需要作特别限制。
[0031]在存在稀释剂的情况下，片剂的成型是可以实现的，例如由于原辅料具有一定的粘结性而可以直接加水润湿制粒，颗粒本身有一定的流动性而可以不加润滑剂压片。即，根据本发明，使用上述三种原料以及环糊精和稀释剂，即可制得本发明的咀嚼片剂。已经出人意料地发现，通过本发明方法处理制备得到的片剂，即使不添加其它辅料，这些片剂已经呈现独特的药学性质例如具有独特的稳定性。
[0032]当然，为了赋予片剂其它优良性能，向片剂中添加其它辅料仍是可以容易接受的。
[0033]特别地，本发明咀嚼片可以通过湿法制粒压片法制备得到。
[0034]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括调味剂。
[0035]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括粘合剂。
[0036]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括润滑剂。
[0037]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括着色剂。
[0038]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0039]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0040]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合。在一个实施方案中，所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合。在一个实施方案中，香精的实例例如但不限于冰凉甜橙粉末香精、薄荷粉末香精及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份。
[0041]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述着色剂是铝色淀。在一个实施方案中，所述铝色淀是胭脂红铝色淀。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份。
[0042]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合。将它们配制成适宜浓度的水溶液是优选的，例如配制成2-8%的水溶液使用。当然，直接以水作为润湿剂制湿颗粒亦是可行的。通常而言，精合剂的用量是通过经验确定的，即达到制成适宜湿颗粒的程度即可。典型的，上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量为0.5?5%，例如I?3%。或者，典型的上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0043]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中粘合剂包括聚维酮。在一个实施方案中，所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60。
[0044]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述聚维酮是作为粘合剂的用量添加的。
[0045]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的。
[0046]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0047]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含:
[0048]法莫替丁 10重量份、
[0049]碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、
[0050]氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、
[0051]倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、
[0052]稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、
[0053]调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、
[0054]着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、
[0055]粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、
[0056]润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
[0057]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)大于95%，例如为95%?102%，例如为96%?101%。
[0058]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时杂质C增加百分量(% )小于75%，例如为20?100%，例如为20?80%，例如为20?60%。
[0059]根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，其是通过常规的湿法制粒压片方式制备得到的。例如，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的:
[0060](I)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用；
[0061](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0062](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒；
[0063](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0064]进一步地，本发明第二方面提供了一种制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法。
[0065]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。
[0066]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)。
[0067]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg。
[0068]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中还包含倍他环糊精。
[0069]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份。
[0070]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的。
[0071]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0072]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)。
[0073]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括稀释剂。
[0074]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合。
[0075]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内。此时，在保证其它辅料实现它们各自功能的基础上，稀释剂的用量通常是能够实现制剂成形即可的，因此，通常而言，稀释剂的用量是可以不作特别限制的，特别是在每片中的活性成分以及片重 确定的情况下。在一个实施方案中，所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍。
[0076]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片是通过湿法制粒压片法制备得到。
[0077]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括调味剂。
[0078]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括粘合剂。
[0079]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括润滑剂。
[0080]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括着色剂。
[0081]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0082]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
[0083]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合。在一个实施方案中，所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合。在一个实施方案中，香精的实例例如但不限于冰凉甜橙粉末香精、薄荷粉末香精及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份。
[0084]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述着色剂是铝色淀。在一个实施方案中，所述铝色淀是胭脂红铝色淀。根据本发明第一方面任一实施方案提供的法莫替丁钙镁咀嚼片，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份。
[0085]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合。将它们配制成适宜浓度的水溶液是优选的，例如配制成2-8%的水溶液使用。当然，直接以水作为润湿剂制湿颗粒亦是可行的。通常而言，精合剂的用量是通过经验确定的，即达到制成适宜湿颗粒的程度即可。典型的，上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量为0.5?5%，例如I?3%。或者，典型的上述种类的粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0086]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，粘合剂包括聚维酮。在一个实施方案中，所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60。
[0087]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述聚维酮是作为粘合剂的用量添加的。
[0088]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的。
[0089]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合。根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。
[0090]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含:
[0091]法莫替丁 10重量份、
[0092]碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、
[0093]氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、
[0094]倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、
[0095]稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、
[0096]调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、
[0097]着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、
[0098]粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、
[0099]润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
[0100]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)大于95%，例如为95%?102%，例如为96%?101%。
[0101]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其中所述法莫替丁钙镁咀嚼片在密封包装条件下，置于40°c、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时杂质C增加百分量(% )小于75%，例如为20?100%，例如为20?80%，例如为20?60%。
[0102]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其是常规的湿法制粒压片工艺。
[0103]根据本发明第二方面任一实施方案提供的方法，其包括以下步骤:
[0104](I)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用；
[0105](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0106](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒；
[0107](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0108]在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文【具体实施方式】部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0109]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0110]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0111]在本发明中，本发明的法莫替丁钙镁咀嚼片亦可称为复方法莫替丁咀嚼片或者其它类似称谓。
[0112]本品法莫替丁钙镁咀嚼片所含主成份法莫替丁，是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代H2受体拮抗剂，其作用强度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用时间也比西米替丁和雷尼替丁长1/3。法莫替丁能阻断组胺与胃壁细胞膜上的比受体结合，从而剂量相关性地抑制基础胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、组织胺、胰岛素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分别被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁 3?5小时后，胃酸的分泌分别被抑制76%和84%，8?10小时后为25%和30%。在本品中，法莫替丁可持续控酸达12小时。
[0113]本品每片含碳酸钙和氢氧化镁，这两种成份可中和胃酸，对胃酸分泌无直接抑制作用，主要是通过提高胃酸PH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制，具体作用机制为:1、中和H+，减少H+向胃粘膜的反弥散；2、提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0114]氢氧代镁和与碳酸钙一般合用以消除镁的轻泻效应。
[0115]在对本发明法莫替丁钙镁咀嚼片进行的健康志愿者复方法莫替丁咀嚼片单剂给药的药物动力学试验中，测定了复方法莫替丁咀嚼片主要成分法莫替丁经时血浓度，计算法莫替丁主要药代动力学参数，了解法莫替丁在人体内的吸收、分布、消除规律，为复方法莫替丁咀嚼片II期临床试验提供安全、有效、合理的试验方案。
[0116]健康志愿者10名，男女各半，分别于试验当日晨空腹一次服用复方法莫替丁咀嚼片2片，于药前和药后0.5，1.0，1.5,2,2.5,3,3.5，4，6，8，10，12，15小时取肘静脉血4ml，置肝素抗凝试管中，3000转/分钟离心10分钟，取血浆分双份于-20°C贮存备测。法莫替丁血浓度-时间数据经《DAS实用药代动力学计算程序》处理，得法莫替丁的药代动力学参数。结果显示，法莫替丁主要药代动力学参数t1/2为4.013±0.332h，Tmax为1.950±0.284h，Cmax 为 63.597± 17.703 μ g/ml，AUC0 ?15为 327.837±73.647 μ g/ml.h，AUC 0 ?⑴为394.937±75.533 μ g/ml.h，Ke 为 0.174±0.016h_1, MRT 为 6.552±0.635h。表明复方法莫替丁咀嚼片中法莫替丁口服约2h达血浓度峰值，平均消除半衰期4h，与文献报道基本一致。制剂中其他成分不影响其体内过程。
[0117]在对本发明法莫替丁钙镁咀嚼片进行的多中心临床研宄中，评价了复方法莫替丁咀嚼片缓解酸相关性疾病(消化性溃疡、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等)引起的烧心、返酸、胃痛等症状的临床疗效及其安全性，并与法莫替丁片进行对照比较。
[0118]主要的有效性评价指标包括:临床症状总分、首剂后症状缓解时间。首剂后症状缓解时间=服药第一天(首剂)用药后烧心、反酸等症状完全缓解的时间，根据患者日记卡记录判断。
[0119]用药方法:整个疗程为7天。试验组第一天有症状时先口服法莫替丁模拟片I片，后服用复方法莫替丁咀嚼片I片，第二天及随后几天有症状时服药(服药方法及服药量同上)，若无症状，则睡前服药。对照组第一天有症状时先口服法莫替丁片I片，后服用复方法莫替丁咀嚼片模拟片I片，第二天 及随后几天有症状时服药(服药方法及服药量同上)，若无症状，则睡前服药。
[0120]结果显示，本发明的复方法莫替丁咀嚼片在用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防方面有效率达95 %以上，并且不良反应率极低。
【具体实施方式】
[0121]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0122]下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备产品的方法。在下面制备的各种咀嚼片组合物中，如未另外说明，每批的总配料量为5万片量，每片中含法莫替丁10mg(制剂工业中容易通过调整压片机冲模的规格实现其它规格片剂的压制，例如用小规格冲模或大规格冲模压制5mg或15mg规格的片剂)。在列明配方和制备过程时，对于各种片剂，以每I片中的组成阐明配方和制法。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过120目筛子。
[0123]一、测试法
[0124]测试例1、片剂中的法莫替丁含暈测定
[0125]照中国药典2010版二部附录V D高效液相色谱法测定；
[0126]色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠2.0g，加水900ml溶解后，用冰醋酸调节pH值至3.9，加水至1000ml) —乙腈一甲醇(25:6:1)为流动相；检测波长为254nm;理论板数按法莫替丁峰计算应不低于2000 ；
[0127]测定法:取经重量差异测定的样品，研细，精密称取适量(约相当于法莫替丁1mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使法莫替丁溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置1ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，量取20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经五氧化二磷80°C减压干燥4小时的法莫替丁对照品适量，同法测定；按外标法以峰面积计算，每片中的法莫替丁(C8H15N7O2S3)含量。
[0128]测试例2、片剂中的法莫替丁含暈均匀度测定
[0129]照中国药典2010版二部附录X E所示方法以及上述测试例I的片剂中的法莫替丁含量测定法，测定各次试验所制备得到的复方法莫替丁咀嚼片中的法莫替丁含量均匀度。一般地讲，药典规定，A+1.80S ( 15.0则合格，如果A+1.80S值越小则含量均匀度越好；如果A+1.80S>15.0则不合格。当然A+1.80S接近15.0时，表明制剂工艺是危险的并且是有待提尚的。
[0130]测试例3、片剂中的特定杂质检查
[0131]照美国药典35版(USP35)第3153页所载法莫替丁片(Famotidine Tablets)中的有关化合物(Related compounds)检测法进行检查，特别严重对其中的相对保留时间约0.8处的杂质C即3- [2- (二氨基亚甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基甲基硫代]-N-氨磺酰基-丙酉先胺，英文名:3_[2_ (diaminomethyleneamino) -1, 3-thiazol-4-ylmethylth1] -N-sulfamoy1-propanamide，已发现此杂质是容易在制剂中增长的并且通常是特别需要关注的。
[0132]包合物I的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的6倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/5)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加2% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏18小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0133]包合物2的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/3)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0134]包合物3的制备:将纯化水(其重量为倍他环糊精的8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁(其量为倍他环糊精的1/7)，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。
[0135]包合物4、5、6的制备:分别参照上述包合物1、包合物2、包合物3的制法，不同的仅是不添加丙二醇，分别得到包合物4、包合物5、包合物6。
[0136]包合物7的制备(#473):
[0137]法莫替丁1g
[0138]β-环糊精1g
[0139]纯净水250ml
[0140]制备方法:将200ml纯化水加热至90°C左右，水浴保温，加入β -环糊精40g不断搅拌，完全溶解后降温到75-78?之间水浴保温，加入法莫替丁 10g，搅拌至完全溶解，然后保温搅拌I小时，而后边搅拌边自然冷却到室温至12小时，抽滤，于50°C干燥约4小时，取出并过50目筛，得法莫替丁-β-环糊精包合物。
[0141]对以上包合物1-7进行差热分析和红外扫描分析，7种包合物均呈如下结果:
[0142]I)差热分析结果显示:法莫替丁在160 °C左右出现吸热峰，β-环糊精在50 0C -120°C出现明显的吸热峰，是由于脱水的原因:法莫替丁和环糊精物理混合物兼有法莫替丁、β -环糊精的特征吸收峰:法莫替丁 -环糊精包合物在160°C左右的吸热峰几乎消失，而且在50°C-120°C之间的吸热峰也变得平缓，证明法莫替丁被β-环糊精包合。
[0143]2)红外扫描分析结果显示:法莫替丁和β -环糊精(lmol:lmol)物理混合物与法莫替丁、环糊精的特征峰无明显不同，但法莫替丁环糊精包合物与物理混合物的图比较:在1500-1650cm-l的C-N特征峰明显地发生位移，表明法莫替丁分子结构中的胍基氮和噻唑氮与β-环糊精分子空洞中的羟基结合，因此法莫替丁与β-环糊精形成了包合物。
[0144]组配物制备:取上述包合物I?7七个试样，分别将其与氢氧化镁混合均匀(法莫替丁与氢氧化镁的重量比为10: 165)，得到七种组合物分别记为组配物I?7(包合物编号与组配物编号一致)。
[0145]试验例1:分别取上述包合物I?7以及组配物I?7，置于40°C、避光条件下放置6个月，测定各组配物在O月时以及在6月时杂质C (相对于法莫替丁)的含量，并按下式计算各组配物中杂质C增加百分量(％ ):
[0146]杂质C增加百分量(％ ) = [ (6月杂质C含量-O月杂质C含量)+0月杂质C含量)]X100%
[0147]结果:包合物I?7七个试样的杂质C增加百分量)均小于20%，表明它们均是稳定的；组配物4?7四者的杂质C增加百分量)均在142?188%范围内；组配物I?3三者的杂质C增加百分量(％)均在23?41%范围内。这表明不同包合物在与氢氧化镁组合时在杂质C表征的稳定性方面呈现不同的结果。
[0148]咀嚼片剂制备的实施例部分
[0149]实施例1:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0150]处方:
[0151 ] 法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0152]碳酸钙800mg，
[0153]氢氧化镁165mg，
[0154]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0155]甘露醇400mg，
[0156]鹿糖400mg，
[0157]鹿糖素3mg，
[0158]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0159]薄荷粉末香精lmg，
[0160]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0161]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0162]硬脂酸镁15mg，
[0163]二氧化硅 10mg。
[0164]制法:
[0165](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0166](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0167](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0168](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0169]实施例2:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0170]处方:
[0171]法莫替丁 1mg (以包合物2投料)，
[0172]碳酸钙800mg，
[0173]氢氧化镁165mg，
[0174]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0175]甘露醇400mg，
[0176]鹿糖400mg，
[0177]蔗糖素3mg，
[0178]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0179]薄荷粉末香精lmg，
[0180]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0181]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0182]硬脂酸镁15mg，
[0183]二氧化硅 10mg。
[0184]制法:
[0185](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0186](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0187](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳 酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60°C干燥4小时，整粒，得干颗粒；
[0188](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0189]实施例3:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0190]处方:
[0191 ]法莫替丁 1mg (以包合物3投料)，
[0192]碳酸钙800mg，
[0193]氢氧化镁165mg，
[0194]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0195]甘露醇400mg，
[0196]鹿糖400mg，
[0197]蔗糖素3mg，
[0198]冰凉甜橙粉末香精lmg，
[0199]薄荷粉末香精lmg，
[0200]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0201]聚维酮K_30，20mg(5%溶液)，
[0202]硬脂酸镁15mg，
[0203]二氧化硅 10mg。
[0204]制法:
[0205](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0206](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0207](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，80°C干燥2小时，整粒，得干颗粒；
[0208](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0209]实施例4:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0210]处方:
[0211]法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0212]碳酸1? 750mg，
[0213]氢氧化镁180mg，
[0214]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0215]甘露醇600mg，
[0216]鹿糖900mg，
[0217]鹿糖素5mg，
[0218]冰凉甜橙粉末香精2mg，
[0219]薄荷粉末香精lmg，
[0220]胭脂红铝色淀0.7mg，
[0221]聚维酮K_30，10mg(5%溶液)，
[0222]硬脂酸镁5mg，
[0223]二氧化硅 5mg。
[0224]制法:
[0225](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0226](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0227](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0228](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0229]实施例5:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0230]处方:
[0231 ] 法莫替丁 1mg (以包合物I投料)，
[0232]碳酸钙850mg，
[0233]氢氧化镁150mg，
[0234]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0235]甘露醇200mg，
[0236]鹿糖225mg，
[0237]蔗糖素3mg，
[0238]胭脂红铝色淀0.3mg，
[0239]聚维酮K_60，40mg(5%溶液)，
[0240]硬脂酸镁20mg，
[0241]二氧化硅 20mg。
[0242]制法:
[0243](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0244](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0245](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0246](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0247]实施例6:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0248]处方:
[0249]法莫替丁 1mg (以包合物2投料)，
[0250]碳酸钙800mg，
[0251]氢氧化镁165mg，
[0252]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0253]乳糖400mg，
[0254]鹿糖400mg，
[0255]糖精钠3mg，
[0256]冰凉甜橙粉末香精2mg，
[0257]薄荷粉末香精lmg，
[0258]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0259]聚维酮K_15，20mg(8%溶液)，
[0260]硬脂酸镁15mg，
[0261]二氧化硅 1mg。
[0262]制法:
[0263](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0264](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0265](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0266](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0267]实施例7:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0268]处方:
[0269]法莫替丁 1mg (以包合物3投料)，
[0270]碳酸钙800mg，
[0271]氢氧化镁165mg，
[0272]倍他环糊精(以包合物形式投料)，
[0273]甘露醇400mg，
[0274]鹿糖400mg，
[0275]蔗糖素3mg，
[0276]薄荷粉末香精lmg，
[0277]胭脂红铝色淀0.5mg，
[0278]羟丙基甲基纤维素，20mg (2 %溶液)，
[0279]硬脂酸15mg，
[0280]滑石粉10mg。
[0281]制法:
[0282](I)将粘合剂配制成溶液，备用；
[0283](2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛；
[0284](3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，70°C干燥3小时，整粒，得干颗粒；
[0285](4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。
[0286]实施例8:制备法莫替丁钙镁咀嚼片
[0287]照实施例1的配方进行咀嚼片的制备，不同的仅是将其中的法莫替丁倍他环糊精包合物分别替换为包合物4、包合物5、包合物6、包合物7，得到四批咀嚼片分别记为Ex81、Ex82、Ex83、Ex840
[0288]实施例9:照CN1456160A说明书第I页之“一、复方法莫替丁分散片的处方组成”以及第2页之“二、复方法莫替丁分散片的制备工艺”之工艺一制备片剂(在最后压片时，以每片含法莫替丁 1mg的量压片)，由此得到的片剂记为Ex91 ;照CN1634045A说明书实施例5的配方和制法制备片剂，所用包衣法莫替丁照其中的实施例1的配方和制法得到，由此得到的片剂记为Ex92 d?、CN1768744A说明书实施例1的配方和制法制备片剂(在最后压片时，以每片含法莫替丁 1mg的量压片)，由此得到的片剂记为Ex93。
[0289]试验例2:考察本发明片剂的稳定性
[0290]以上实施例1-9制备得到的各种片剂试样，使用铝塑复合膜代密封包装，置于40°C、避光条件下放置6个月(在本发明中，此种相对于其贮藏温度而言的高温处置方式可称为高温6月、40°C 6月、高温6月处置、40°C 6月处置等)，采用本发明上文测试法部分所述的含量测定法和杂质检查法，测定这些试样在处置前(O月)、后(6月)杂质C的含量，并计算杂质C增加百分量(％ )。结果:实施例1-7制备得到的全部片剂，其杂质C增加百分量(％)均在25?56%范围内；实施例8-9制备得到的全部片剂，其杂质C增加百分量(% )均在184?276%范围内。
[0291]试验例3:考察本发明片剂的性能
[0292]中华人民共和国药典2010年版第二增补本第253页收载了具有本发明配方的法莫替丁钙镁咀嚼片，该药典中对该咀嚼片的各项质量要求进行了详细的规定。本发明人照该药典方法，测定本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片进行检测，结果显示七个咀嚼片试样的各项检测结果均符合该标准的规定。另外，将本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片置于40°C、避光条件下放置6个月，在6个月时照该药典方法测定全部咀嚼片，结果显示这七个批次的片剂在经高温处置后仍然符合标准规定；例如，全部七个批次的片剂在密封包装条件下，置于40°C、避光条件下放置6个月，该法莫替丁钙镁咀嚼片在6月时相对于O月时的相对含量)即6月时的残余含量)均在96%?101%范围内。另外，将本发明上文实施例1-7制备得到的全部咀嚼片置于室温(20?25°C )、避光条件下放置24个月，在24个月时照该药典方法测定全部咀嚼片，结果显示这七个批次的片剂在经常温长期放置后仍然符合标准规定。
[0293]以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。
【主权项】
1.法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。2.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量 份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)； 其每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg ； 其中还包含倍他环糊精； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份； 其中所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的；和/或 其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4_孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。3.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 其中还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)； 其中所述药学可接受的辅料包括稀释剂； 其中所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合；其中所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内； 所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍；和/或 其是通过湿法制粒压片法制备得到。4.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其特征在于: 所述药学可接受的辅料包括调味剂； 所述药学可接受的辅料包括粘合剂； 所述药学可接受的辅料包括润滑剂； 所述药学可接受的辅料包括着色剂； 所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合； 所述甜味剂的实例例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份； 所述着色剂是铝色淀； 所述铝色淀是胭脂红铝色淀； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份； 所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合； 所述粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份； 粘合剂包括聚维酮； 所述的聚维酮是聚维酮K-30、聚维酮K-15、或聚维酮K-60 ； 其中所述聚维酮是用水配制成浓度2?8%的溶液后作为粘合剂的用量添加的； 所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。5.根据权利要求1的法莫替丁钙镁咀嚼片，其中包含: 法莫替丁 10重量份、 碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、 氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、 倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、 稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、 调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、 着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、 粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、 润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份； 或者，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的: (1)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用； (2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛； (3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒； (4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。6.制备法莫替丁钙镁咀嚼片的方法，所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸妈、氢氧化镁，该方法包括以下步骤: (1)将粘合剂配制成浓度为2?8%的溶液，备用； (2)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁以及其它固体物料分别粉碎，过120目筛； (3)将法莫替丁倍他环糊精包合物、碳酸钙、氢氧化镁混合均匀，加入任选的稀释剂、调味剂、着色剂混合均匀，用步骤(I)所得粘合剂溶液对混合粉末物料进行湿法制粒，将所得湿颗粒转移到鼓风干燥箱中，60?80°C干燥2?4小时，整粒，得干颗粒； (4)将步骤(3)所得干颗粒与润滑剂混合均匀，得终混颗粒，压制成片剂，得到法莫替丁钙镁咀嚼片。7.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁 10重量份、碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片每粒片剂中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁5_20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg ; 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中还包含倍他环糊精； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他环糊精的量为10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述法莫替丁是与倍他环糊精预先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，其中所述包合物是照如下方法制备得到的:将纯化水(其重量为倍他环糊精的4-8倍)加热至85±5°C，加入倍他环糊精，搅拌使全部溶解；降温至70±5°C，停止降温，加入法莫替丁，搅拌使全部溶解；再降温至60±2°C，保温搅拌I小时，再在搅拌下向该药液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后继续降温至室温，转入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小时；待药液析出结晶后，分离出结晶，在温度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用装有0.4mm孔径筛片的粉碎机粉碎，即得。8.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，还包括药学可接受的辅料(是指除了上文所述倍他环糊精之外的辅料)； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括稀释剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述稀释剂的实例例如但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、山梨醇等及其组合；所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，稀释剂在该咀嚼片中的用量是使得该咀嚼片剂每片的片重在800?3000mg范围内，例如在800?2500mg范围内，例如在800?2000mg范围内；所述稀释剂在该咀嚼片中的用量是碳酸钙重量的0.5?3倍，特别是0.5?2倍；和/或 所述法莫替丁钙镁咀嚼片是通过湿法制粒压片法制备得到。9.根据权利要求6的方法，其特征在于: 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括调味剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括粘合剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括润滑剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括着色剂； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料是选自下列的一种或多种:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述药学可接受的辅料包括:稀释剂、调味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂及其组合； 所述法莫替丁钙镁咀嚼片中，所述调味剂的实例例如但不限于甜味剂、香精及其组合； 调味剂的量为I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份; 所述着色剂是铝色淀； 着色剂的量为0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份； 所述粘合剂例如但不限于聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉等及其组合； 粘合剂以干重计在片剂中的量，相对于每10重量份的法莫替丁而言，其量为10?50重量份，例如10?40重量份； 所述润滑剂例如但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等及其组合； 相对于每10重量份的法莫替丁而言，其中润滑剂的量为10?50重量份，例如10?40重量份。10.根据权利要求6的方法，所述法莫替丁钙镁咀嚼片中包含: 法莫替丁 10重量份、 碳酸钙750?850重量份(例如780?820重量份，例如约800重量份)、 氢氧化镁150?180重量份(例如155?175重量份，例如约165重量份)、 倍他环糊精10?100重量份(例如20?80重量份，例如30?70重量份)、 稀释剂其量是碳酸钙重量的0.5?3倍(例如0.5?2倍)、 调味剂I?15重量份，例如2?12重量份，例如3?8重量份，例如4?6重量份、 着色剂0.1?I重量份，例如0.2?0.75重量份，例如0.3?0.7重量份、 粘合剂10?50重量份，例如10?40重量份、 润滑剂10?50重量份，例如10?40重量份。
【专利摘要】本发明涉及复方法莫替丁钙镁咀嚼片和制法，该法莫替丁钙镁咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁。具体地讲，本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗胃病的药物组合物，特别是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸钙、氢氧化镁的复方药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的包含法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁的法莫替丁钙镁咀嚼片。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片不但具有优良的制剂学性质，而且具有优良的化学稳定性。本发明法莫替丁钙镁咀嚼片在临床上可用于反酸、胃酸、烧心(胃灼热)、胃痛、胃胀、嗳气以及其他胃部不适的治疗或预防。本发明还涉及所述法莫替丁钙镁咀嚼片的制备方法。
【IPC分类】A61K31/426, A61P1/14, A61P1/00, A61K9/20, A61K33/10, A61K33/08, A61P1/04
【公开号】CN104906128
【申请号】CN201510304463
【发明人】熊晓滨, 张永光, 柳莉, 张丽
【申请人】烟台荣昌制药股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月4日
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