一种治疗原发性高血压的中药制剂及其制备方法
一种治疗原发性高血压的中药制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗原发性高血压的中药制剂及其制备方 法。 技术背景
[0002] 基于目前的医学发展水平和检查手段，能够发现导致血压升高的确切病因，称之 为继发性高血压；反之，不能发现导致血压升高的确切病因，则称为原发性高血压。高血压 人群中多数为原发性高血压，但明确诊断原发性高血压，需首先除外继发性高血压。目前认 为，继发性高血压占高血压人群的5%_10%，但随着医学发展水平和检查手段的不断进展，继 发性高血压的比例将不断增加，原发性高血压的比例会不断下降。
[0003] 原发性高血压是由遗传和环境因素综合造成的。2005年美国高血压学会（ASH)提 出，高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血 管功能与结构的改变。因此，原发性高血压治疗的主要目的是最大限度地降低心血管的死 亡和病残的总危险。
[0004] 中医对原发性高血压的辨证分型有多种方式，最常用的是以脏腑、八纲、病因、病 机、病名相互结合的分型方式。目前较为统一的观点是，病之本为阴阳失调，病之标为内生 之风、痰、瘀血。临床上将其分为肝阳上亢型、阴虚阳亢型、肝肾阴虚型及阴阳两虚型4个证 型和内风、血瘀、痰阻3个兼证。
[0005] 1、肝阳上亢型：证见头痛头涨，眩晕耳鸣，面红赤，口苦心烦，舌红，脉弦有力。
[0006] 治宜平肝潜阳，清火熄风。
[0007] 2、阴虚阳亢型：除具有一般阳亢症状外，还有心跳，怔忡，失眠，健忘，脉弦细而数， 舌苔黄，舌质绛红。
[0008] 治宜滋肾养肝为主。
[0009] 3、肝肾阴虚型：主要表现为头晕目眩，腰酸腿软，五心烦热，失眠，耳鸣，舌质干红 少苔或无苔，脉弦细。
[0010] 治宜以滋肾养肝为主。
[0011] 4、阴阳两虚型：主要表现为四肢不温伴乏力，腰酸，头痛，耳鸣，心悸，舌淡苔白，脉 弦细。
[0012] 治宜育阴助阳为主。
【发明内容】
[0013] 本发明要解决两个技术问题，一是开发一种治疗原发性高血压效果较好的中药制 剂，二是开发制造该中药制剂的制备方法。为解决这两个技术问题，发明人所采取的技术方 案为：在配伍药材开发中药组方时，就充分考虑现代制药技术的特点，使其在做成成品中药 制剂时仍保持优异的疗效，发明人将配伍好的组方进行临床实践的检验和调整，最终形成 一个全新的中药组方和一套制备方法，由此生产的成品中药制剂对原发性高血压具有显著 的治疗效果。该中药组方为（以重量份计）： 决明子10-26份、桑寄生10-24份、金银花11-31份、玉米须20-60份、菊花11-27份、 桃仁7-23份、栀子10-22份、红花7-19份、玄参8-20份、麦冬6-18份、全蝎2-9份、钩藤 15-35份、泽泻13-33份、鲜向日葵叶30-90份、生地8-20份、甘草7-14份。
[0014] 在研发过程中优选出的具有良好治疗效果的组方配比为（以重量份计）： 配比1 :决明子18份、桑寄生17份、金银花21份、玉米须40份、菊花19份、桃仁15份、 栀子16份、红花13份、玄参14份、麦冬12份、全蝎5份、钩藤25份、泽泻23份、鲜向日葵 叶60份、生地14份、甘草11份。
[0015] 配比2:决明子17份、桑寄生18份、金银花22份、玉米须50份、菊花18份、桃仁 16份、栀子17份、红花14份、玄参15份、麦冬11份、全蝎6份、钩藤22份、泽泻21份、鲜向 日葵叶70份、生地15份、甘草12份。
[0016] 配比3:决明子20份、桑寄生16份、金银花20份、玉米须50份、菊花20份、桃仁 17份、栀子16份、红花14份、玄参14份、麦冬14份、全蝎6份、钩藤27份、泽泻24份、鲜向 日葵叶65份、生地13份、甘草12份。
[0017] 本发明中药制剂的制备方法为以下步骤： (1) 按本发明中药组方称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入 5-15倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次1-5小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 4-12倍重量的浓度为55-85%的乙醇，浸泡3-16小时，回流煎煮，提取2次，每次1-6小时， 过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成临床需要的中药成品 制剂，例如丸剂(含蜜丸)、片剂、胶囊剂(含软胶囊)、颗粒剂、口服液、散剂、酊剂、糖浆剂等 剂型。
[0018] 本发明中药制剂所用原料药材的性质特点及功效： 决明子：本品为豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子。味甘、苦、咸，性微寒；归肝、 大肠经；清热明目，润肠通便。
[0019] 桑寄生：本品为桑寄生科植物桑寄生的干燥带叶茎枝。味苦、甘，性平；归肝、肾 经；补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。
[0020] 金银花：本品为忍冬科植物忍冬、红腺忍冬、山银花(毛萼忍冬）或毛花柱忍冬的干 燥花蕾或带初开的花。味甘，性寒；归肺、心、胃经；清热解毒，凉散风热。
[0021] 玉米须：禾本科玉蜀黍属植物玉米的花柱和花头。味甘、淡，性平；归膀胱、肝、胆 经；利尿消肿，平肝利胆。
[0022] 菊花：本品为菊科植物菊的干燥头状花序。味甘、苦，性微寒；归肺、肝经；散风清 热，平肝明目。
[0023] 桃仁：本品为蔷薇科植物桃或山桃的干燥成熟种子。味苦、甘，性平；归心、肝、大 肠经；活血祛瘀，润肠通便。
[0024] 栀子：本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。味苦，性寒；归心、肺、三焦经；果 实：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒。
[0025] 红花：别名红蓝花、刺红花，菊科、红花属植物。味辛，性温；入心、肝经；活血通 经，去瘀止痛。
[0026]玄参：本品为玄参科植物玄参的干燥根。味甘、苦、咸，性微寒；归肺、胃、肾经；凉 血滋阴，泻火解毒。
[0027] 麦冬：本品为百合科植物麦冬(沿阶草)的干燥块根。味甘，微苦，性微寒；归心、肺、 胃经；养阴生津，润肺清心。
[0028] 全蝎：本品为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体。味辛，性平；归肝经；息风镇痉，攻毒 散结，通络止痛。
[0029] 钩藤：本品为茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤或无柄果钩藤的干燥带 钩茎枝。味甘，性凉；归肝、心包经；清热平肝，息风定惊。
[0030] 泽泻：本品为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。味甘，性寒；归肾、膀胱经；利小便，清 湿热。
[0031] 鲜向日葵叶：为菊科植物向日葵的新鲜叶片。味苦，性凉；降压，截疙，解毒。
[0032] 生地：本品为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根。味甘，性寒；归心、肝、肾经；清 热凉血，养阴，生津。
[0033] 甘草：本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根。味甘，性平；归心、 肺、脾、胃经；补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。
[0034] 本发明中药组方的方解： 该中药组方是以玉米须、鲜向日葵叶、钩藤、泽泻、金银花为君药，利尿消肿、降压解毒、 清热平肝、清湿利水、清热解毒；以决明子、桑寄生、菊花、栀子为臣药，润肠通便、补肝强骨、 散风清热、利尿解毒；以桃仁、全蝎、玄参、红花为佐药，活血祛瘀、散结通络、凉血滋阴、活血 通经；以麦冬、生地为使药，润肺清心、养阴生津，以甘草调和诸药性，使君臣佐使诸药性相 合，互为阴阳，协同作用，从而达到利尿消肿、降压解毒、清热平肝、清湿利水、补肝强骨、活 血祛瘀、散结通络、凉血滋阴等功效，对原发性高血压具有十分显著的疗效。
[0035] 与现有技术相比，本发明中药制剂在治疗原发性高血压方面具有疗效好、逐步降 压、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用等技术优势，此外，其制剂工艺简便、 成本低廉、药效稳定、适合大批量的生产推广。
【具体实施方式】
[0036] 实施例1 为了验证本发明中药组方和制备方法的可行性，并为后续试验研宄提供药品，发明人 在本发明中药组方范围内选取有代表性的中药材配比用本发明制备方法进行实际生产操 作，这些有代表性的中药材配比分别为：A-一最大值，B-一最小值，C一一任意值，D-一优 选配比1，E-一优选配比2,F-一优选配比3,如表1所示；生产工艺按实践中摸索的最佳 工艺参数执行操作。
[0037] 表1各组原料药材配比表
(1) 按表1所示各组药材配比称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入11 倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次2小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C相对密 度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 8倍重量的浓度为75%的乙醇，浸泡6小时，回流煎煮，提取2次，每次3小时，过滤，合并滤 液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成丸剂，规格：0.64g生 药/g丸剂。
[0038] 实施例2 为了后续的临床试验，用本发明实施例1所生产的丸剂进行动物毒性试验 (一）实验药品：本发明实施例1所制得中药丸剂编号为A-F，加蒸馏水调制成稀糊状。
[0039] 试验所用动物：普通级NIH小鼠，体重20g±3g，雌雄各半，雌性小鼠均无孕；SD大 鼠，初始体重212±7g，雌雄各半，雌性大鼠均无孕。从武汉大学动物实验中心购买。
[0040] (二）急性毒性试验 应用小鼠进行急性毒性实验表明：小鼠灌胃本发明的中药稀糊，在527. Sg生药/kg剂 量下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1. 5小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一小 鼠死亡，且全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常。实验结果表明：小鼠灌胃本发明 的中药丸剂的最大给药量为527.8g生药/kg/d (LD5CI> 527 .8g生药/kg)。本发明的中药 制剂每日临床用药总量为〇.32g生药/kg/d ;按体重计，小鼠灌胃本发明中药制剂的耐受量 为临床病人的1649. 4倍。提示该药急性毒性极低，临床用药安全。
[0041] (三)、长期毒性试验 选用SD大鼠，给予三种剂量的本发明中药丸剂：57.6g生药/kg、19.2g生药/kg、6. 4g生药/kg(单位体重给药量按临床用药量的20倍计算，临床用药量依据《中华人民共和国 药典》2010年版一部)。每天灌胃一次，连续90天，末次给药后24小时各组活杀1/2动物 (雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀。试验期间观察动物的外观、一般行为、摄 食量、体重变化；给药后90天和停药2周进行血液学（RBC、HB、网织红细胞、PLT、CT、WBC及 分类）和血液生化（AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、CHOL)、尿液生化、脏器系 数、病理组织学等指标检查。
[0042] 试验结果表明：本发明的中药制剂在高、中、低剂量组动物一般状态良好，外观体 征、行为活动、进食量和体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组血液学检查、血液生 化学、尿液生化检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织病理学检查未见明 显异常。上述指标停药2周后也未见改变。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的180、60、 20倍，根据试验结果：本发明中药制剂在高、中、低三个剂量（57.6g生药/kg、19.2g生药/ kg、6. 4g生药/kg)连续90天给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性革El器官和敏感指标，恢 复期观察也未见延迟性毒性反应，提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性很高。
[0043] 实施例3 本发明中药制剂的药效学实验 以下动物实验用于进一步说明本发明制剂的效果，但不限于该实验例。
[0044] 1、材料和方法 (1)主要试剂和仪器 本发明药物：本发明实施例1所生产的编号为E的丸剂，规格：0. 64g生药/g丸剂。卡 托普利，安徽东盛制药有限公司，批号：20140820 ;肾素活性（PRA)、血管紧张素II(Ang II) 和醛固酮（ALD)、6-酮-前列腺Fla、内皮素（ET)和血栓素（TXB2)放免试剂盒。一氧化氮 (NO)生化试剂盒(上海沪宇生物科技有限公司提供)。0. 25mm"Q"形银夹（上海奥尔科特 生物科技有限公司）；BP-98A型智能无创血压仪（Softron Biotechnology LTD) ;Sn_69513 型免疫计数器(上海核所日环光电仪器有限公司）。
[0045] (2)动物和分组SPF级Wistar大鼠72只，体重226 ±12g，由武汉大学动物实验中 心购买，动物随机分为正常对照组、模型组、卡托普利组（〇.〇3g/kg)，本发明药物小、中、大 剂量组（1.6g生药/kg、3.2g生药/kg、6.4g生药/kg)，分别为拟临床成人用药剂量的5 倍、10倍、20倍。
[0046] (3)造模方法：大鼠用3%戊巴比妥钠腹膜注射麻醉后，行腹部正中纵行切开，暴 露腹腔，游离左肾动脉，用〇.25_"D"环形银夹钳夹肾动脉的起始部，使左肾动脉部分狭 窄，缝合皮肤。术后1周后开始每周测量血压1次。以收缩压升高多30mmHg视为模型成功。
[0047](4)给药方法：造模3周时按照模型筛选标准分组，开始给药。每天灌胃给药1次， 正常对照组给予相同体积蒸馏水灌胃。治疗持续4周。整个实验期间，各组大鼠均以标准 饲料喂养，自由饮水。给药4周末后，大鼠行腹主动脉采血，进行相应处理。
[0048] (5)指标检测：血压指标、RAS指标、血官内皮功能指标。
[0049] 2、实验结果 (1)对肾血管性高血压大鼠收缩压、舒张压、平均压的影响，见表2,表3,表4。
[0050] 表2对肾血管性高血压大鼠收缩压的影响（7±SD，n=10)
注：与模型组比较，#P< 〇? 05,*p< 0? 01。
[0052] 表4对肾血管性高血压大鼠平均压的影响（f±SD，n=10)
注：与模型组比较，#P< 〇? 05,*p< 0? 01。
[0053] 结果表明，本发明药物组合物对肾血管性大鼠的血压具有明显的降压作用，降压 效果明显。
[0054] (2)、对肾血管性高血压大鼠RAS的影响，结果见表5。
[0055] 表5对肾血管性高血压大鼠RAS的影响（7±SD，n=10)
注：与正常对照组相比，*p< 0. 05 ;与模型组比较，#p< 0. 05,Ap< 0. 01。
[0056] 结果与正常对照组相比，模型组大鼠血中肾素活性、血管紧张素II、醛固酮明显降 低（P< 0. 05);与模型组相比，本发明药物小剂量组肾素活性明显提高（p< 0. 05)。卡托 普利组、本发明药物中、大剂量组醛固酮水平明显升高（P< 0. 05,p< 0. 01和p< 0. 01)。
[0057] (3)对肾血管性高血压大鼠内皮舒缩因子的影响，结果见表6。
[0058] 表6对肾血管性高血压大鼠内皮功能的影响（r±SD，n=10)
注：与正常对照组相比，*P< 0. 05;与模型组比较，#p< 0. 05,AP< 0. 01。
[0059] 与正常对照组相比，模型组ET水平明显上升（p< 0. 05) ;NO水平有下降趋势；与 模型组相比，卡托普利组和本发明药物小剂量ET含量明显降低（p< 0. 05,p< 0. 01);本 发明中药制3个剂量组NO含量明显升高（p< 0.05,p< 0.01)。
[0060] 上述实验结论提示本发明中药制剂对高血压具有显著的治疗效果；发明人又进一 步以下述临床试验来说明本发明制剂的药效。
[0061] 实施例4 本发明中药制剂(实施例1所生产的编号为E的丸剂）的临床效果试验 1、一般资料 本次临床试验的受试者均来自某市人民医院，从该院收治的原发性高血压患者中遴选 出176名患者自愿参与试验，年龄32-61岁，其中男108名，女68名。所有患者口服实施例 1所生产的标号为E的丸剂(规格：0. 64g生药/g丸剂)，每日2次，每次15g，1周为一个疗 程，连续治疗3个疗程。
[0062] 2、疗效评价： 治愈：血压恢复到正常值范围内，停止给药2个月内不显著升高； 显效：大部分时间血压恢复正常或者接近正常； 有效：血压有较明显的降低； 无效：血压没有明显的改善，甚至更加严重。
[0063] 3、治疗结果： 治愈例，占40. 3% ;显效：74例，占42. 0% ;有效：26例，14. 8% ;无效5例，2. 8% ;总有 效率：97. 2%。
[0064] 4、试验结论： 从治疗结果可以看出，治愈和显效的患者达到了 82. 3%，总有效率达到了 97. 2% ;充分 说明本发明中药制剂特别是实施例1中按E组配方制得的药物在治疗原发性高血压方面， 疗效十分显著，技术优势十分明显；获得了突破性的技术进步和技术成果。
【主权项】
1. 一种治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的原料药材制成：决 明子10-26份、桑寄生10-24份、金银花11-31份、玉米须20-60份、菊花11-27份、桃仁7-23 份、栀子10-22份、红花7-19份、玄参8-20份、麦冬6-18份、全蝎2-9份、钩藤15-35份、泽 泻13-33份、鲜向日葵叶30-90份、生地8-20份、甘草7-14份。2. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子18份、桑寄生17份、金银花21份、玉米须40份、菊花19份、桃仁15 份、栀子16份、红花13份、玄参14份、麦冬12份、全蝎5份、钩藤25份、泽泻23份、鲜向日 葵叶60份、生地14份、甘草11份。3. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子17份、桑寄生18份、金银花22份、玉米须50份、菊花18份、桃仁16 份、栀子17份、红花14份、玄参15份、麦冬11份、全蝎6份、钩藤22份、泽泻21份、鲜向日 葵叶70份、生地15份、甘草12份。4. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子20份、桑寄生16份、金银花20份、玉米须50份、菊花20份、桃仁17 份、栀子16份、红花14份、玄参14份、麦冬14份、全蝎6份、钩藤27份、泽泻24份、鲜向日 葵叶65份、生地13份、甘草12份。5. -种制备如权利要求1-4任一所述的治疗原发性高血压的中药制剂的方法，其特征 在于包括以下步骤： (1) 按本发明中药组方称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入 5-15倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次1-5小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C 相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 4-12倍重量的浓度为55-85%的乙醇，浸泡3-16小时，回流煎煮，提取2次，每次1-6小时， 过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成临床需要的中药成品 制剂。6. 根据权利要求1-4任一所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于：所述中 药制剂为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、散剂、酊剂或糖浆剂。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗原发性高血压的中药制剂，属于中药技术领域。其由如下中药材制成的：决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、桃仁、栀子、红花、玄参、麦冬、全蝎、钩藤、泽泻、鲜向日葵叶、生地、甘草。该中药制剂在治疗原发性高血压方面具有疗效好、逐步降压、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用等技术优势，此外，其制剂工艺简便、成本低廉、药效稳定、适合大批量的生产推广。
【IPC分类】A61K35/646, A61K36/899, A61P9/12
【公开号】CN104906426
【申请号】CN201510360461
【发明人】刘学键
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月26日
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗原发性高血压的中药制剂及其制备方 法。 技术背景
[0002] 基于目前的医学发展水平和检查手段，能够发现导致血压升高的确切病因，称之 为继发性高血压；反之，不能发现导致血压升高的确切病因，则称为原发性高血压。高血压 人群中多数为原发性高血压，但明确诊断原发性高血压，需首先除外继发性高血压。目前认 为，继发性高血压占高血压人群的5%_10%，但随着医学发展水平和检查手段的不断进展，继 发性高血压的比例将不断增加，原发性高血压的比例会不断下降。
[0003] 原发性高血压是由遗传和环境因素综合造成的。2005年美国高血压学会（ASH)提 出，高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血 管功能与结构的改变。因此，原发性高血压治疗的主要目的是最大限度地降低心血管的死 亡和病残的总危险。
[0004] 中医对原发性高血压的辨证分型有多种方式，最常用的是以脏腑、八纲、病因、病 机、病名相互结合的分型方式。目前较为统一的观点是，病之本为阴阳失调，病之标为内生 之风、痰、瘀血。临床上将其分为肝阳上亢型、阴虚阳亢型、肝肾阴虚型及阴阳两虚型4个证 型和内风、血瘀、痰阻3个兼证。
[0005] 1、肝阳上亢型：证见头痛头涨，眩晕耳鸣，面红赤，口苦心烦，舌红，脉弦有力。
[0006] 治宜平肝潜阳，清火熄风。
[0007] 2、阴虚阳亢型：除具有一般阳亢症状外，还有心跳，怔忡，失眠，健忘，脉弦细而数， 舌苔黄，舌质绛红。
[0008] 治宜滋肾养肝为主。
[0009] 3、肝肾阴虚型：主要表现为头晕目眩，腰酸腿软，五心烦热，失眠，耳鸣，舌质干红 少苔或无苔，脉弦细。
[0010] 治宜以滋肾养肝为主。
[0011] 4、阴阳两虚型：主要表现为四肢不温伴乏力，腰酸，头痛，耳鸣，心悸，舌淡苔白，脉 弦细。
[0012] 治宜育阴助阳为主。
【发明内容】
[0013] 本发明要解决两个技术问题，一是开发一种治疗原发性高血压效果较好的中药制 剂，二是开发制造该中药制剂的制备方法。为解决这两个技术问题，发明人所采取的技术方 案为：在配伍药材开发中药组方时，就充分考虑现代制药技术的特点，使其在做成成品中药 制剂时仍保持优异的疗效，发明人将配伍好的组方进行临床实践的检验和调整，最终形成 一个全新的中药组方和一套制备方法，由此生产的成品中药制剂对原发性高血压具有显著 的治疗效果。该中药组方为（以重量份计）： 决明子10-26份、桑寄生10-24份、金银花11-31份、玉米须20-60份、菊花11-27份、 桃仁7-23份、栀子10-22份、红花7-19份、玄参8-20份、麦冬6-18份、全蝎2-9份、钩藤 15-35份、泽泻13-33份、鲜向日葵叶30-90份、生地8-20份、甘草7-14份。
[0014] 在研发过程中优选出的具有良好治疗效果的组方配比为（以重量份计）： 配比1 :决明子18份、桑寄生17份、金银花21份、玉米须40份、菊花19份、桃仁15份、 栀子16份、红花13份、玄参14份、麦冬12份、全蝎5份、钩藤25份、泽泻23份、鲜向日葵 叶60份、生地14份、甘草11份。
[0015] 配比2:决明子17份、桑寄生18份、金银花22份、玉米须50份、菊花18份、桃仁 16份、栀子17份、红花14份、玄参15份、麦冬11份、全蝎6份、钩藤22份、泽泻21份、鲜向 日葵叶70份、生地15份、甘草12份。
[0016] 配比3:决明子20份、桑寄生16份、金银花20份、玉米须50份、菊花20份、桃仁 17份、栀子16份、红花14份、玄参14份、麦冬14份、全蝎6份、钩藤27份、泽泻24份、鲜向 日葵叶65份、生地13份、甘草12份。
[0017] 本发明中药制剂的制备方法为以下步骤： (1) 按本发明中药组方称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入 5-15倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次1-5小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 4-12倍重量的浓度为55-85%的乙醇，浸泡3-16小时，回流煎煮，提取2次，每次1-6小时， 过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成临床需要的中药成品 制剂，例如丸剂(含蜜丸)、片剂、胶囊剂(含软胶囊)、颗粒剂、口服液、散剂、酊剂、糖浆剂等 剂型。
[0018] 本发明中药制剂所用原料药材的性质特点及功效： 决明子：本品为豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子。味甘、苦、咸，性微寒；归肝、 大肠经；清热明目，润肠通便。
[0019] 桑寄生：本品为桑寄生科植物桑寄生的干燥带叶茎枝。味苦、甘，性平；归肝、肾 经；补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。
[0020] 金银花：本品为忍冬科植物忍冬、红腺忍冬、山银花(毛萼忍冬）或毛花柱忍冬的干 燥花蕾或带初开的花。味甘，性寒；归肺、心、胃经；清热解毒，凉散风热。
[0021] 玉米须：禾本科玉蜀黍属植物玉米的花柱和花头。味甘、淡，性平；归膀胱、肝、胆 经；利尿消肿，平肝利胆。
[0022] 菊花：本品为菊科植物菊的干燥头状花序。味甘、苦，性微寒；归肺、肝经；散风清 热，平肝明目。
[0023] 桃仁：本品为蔷薇科植物桃或山桃的干燥成熟种子。味苦、甘，性平；归心、肝、大 肠经；活血祛瘀，润肠通便。
[0024] 栀子：本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。味苦，性寒；归心、肺、三焦经；果 实：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒。
[0025] 红花：别名红蓝花、刺红花，菊科、红花属植物。味辛，性温；入心、肝经；活血通 经，去瘀止痛。
[0026]玄参：本品为玄参科植物玄参的干燥根。味甘、苦、咸，性微寒；归肺、胃、肾经；凉 血滋阴，泻火解毒。
[0027] 麦冬：本品为百合科植物麦冬(沿阶草)的干燥块根。味甘，微苦，性微寒；归心、肺、 胃经；养阴生津，润肺清心。
[0028] 全蝎：本品为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体。味辛，性平；归肝经；息风镇痉，攻毒 散结，通络止痛。
[0029] 钩藤：本品为茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤或无柄果钩藤的干燥带 钩茎枝。味甘，性凉；归肝、心包经；清热平肝，息风定惊。
[0030] 泽泻：本品为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。味甘，性寒；归肾、膀胱经；利小便，清 湿热。
[0031] 鲜向日葵叶：为菊科植物向日葵的新鲜叶片。味苦，性凉；降压，截疙，解毒。
[0032] 生地：本品为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根。味甘，性寒；归心、肝、肾经；清 热凉血，养阴，生津。
[0033] 甘草：本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根。味甘，性平；归心、 肺、脾、胃经；补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。
[0034] 本发明中药组方的方解： 该中药组方是以玉米须、鲜向日葵叶、钩藤、泽泻、金银花为君药，利尿消肿、降压解毒、 清热平肝、清湿利水、清热解毒；以决明子、桑寄生、菊花、栀子为臣药，润肠通便、补肝强骨、 散风清热、利尿解毒；以桃仁、全蝎、玄参、红花为佐药，活血祛瘀、散结通络、凉血滋阴、活血 通经；以麦冬、生地为使药，润肺清心、养阴生津，以甘草调和诸药性，使君臣佐使诸药性相 合，互为阴阳，协同作用，从而达到利尿消肿、降压解毒、清热平肝、清湿利水、补肝强骨、活 血祛瘀、散结通络、凉血滋阴等功效，对原发性高血压具有十分显著的疗效。
[0035] 与现有技术相比，本发明中药制剂在治疗原发性高血压方面具有疗效好、逐步降 压、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用等技术优势，此外，其制剂工艺简便、 成本低廉、药效稳定、适合大批量的生产推广。
【具体实施方式】
[0036] 实施例1 为了验证本发明中药组方和制备方法的可行性，并为后续试验研宄提供药品，发明人 在本发明中药组方范围内选取有代表性的中药材配比用本发明制备方法进行实际生产操 作，这些有代表性的中药材配比分别为：A-一最大值，B-一最小值，C一一任意值，D-一优 选配比1，E-一优选配比2,F-一优选配比3,如表1所示；生产工艺按实践中摸索的最佳 工艺参数执行操作。
[0037] 表1各组原料药材配比表
(1) 按表1所示各组药材配比称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入11 倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次2小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C相对密 度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 8倍重量的浓度为75%的乙醇，浸泡6小时，回流煎煮，提取2次，每次3小时，过滤，合并滤 液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成丸剂，规格：0.64g生 药/g丸剂。
[0038] 实施例2 为了后续的临床试验，用本发明实施例1所生产的丸剂进行动物毒性试验 (一）实验药品：本发明实施例1所制得中药丸剂编号为A-F，加蒸馏水调制成稀糊状。
[0039] 试验所用动物：普通级NIH小鼠，体重20g±3g，雌雄各半，雌性小鼠均无孕；SD大 鼠，初始体重212±7g，雌雄各半，雌性大鼠均无孕。从武汉大学动物实验中心购买。
[0040] (二）急性毒性试验 应用小鼠进行急性毒性实验表明：小鼠灌胃本发明的中药稀糊，在527. Sg生药/kg剂 量下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1. 5小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一小 鼠死亡，且全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常。实验结果表明：小鼠灌胃本发明 的中药丸剂的最大给药量为527.8g生药/kg/d (LD5CI> 527 .8g生药/kg)。本发明的中药 制剂每日临床用药总量为〇.32g生药/kg/d ;按体重计，小鼠灌胃本发明中药制剂的耐受量 为临床病人的1649. 4倍。提示该药急性毒性极低，临床用药安全。
[0041] (三)、长期毒性试验 选用SD大鼠，给予三种剂量的本发明中药丸剂：57.6g生药/kg、19.2g生药/kg、6. 4g生药/kg(单位体重给药量按临床用药量的20倍计算，临床用药量依据《中华人民共和国 药典》2010年版一部)。每天灌胃一次，连续90天，末次给药后24小时各组活杀1/2动物 (雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀。试验期间观察动物的外观、一般行为、摄 食量、体重变化；给药后90天和停药2周进行血液学（RBC、HB、网织红细胞、PLT、CT、WBC及 分类）和血液生化（AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、CHOL)、尿液生化、脏器系 数、病理组织学等指标检查。
[0042] 试验结果表明：本发明的中药制剂在高、中、低剂量组动物一般状态良好，外观体 征、行为活动、进食量和体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组血液学检查、血液生 化学、尿液生化检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织病理学检查未见明 显异常。上述指标停药2周后也未见改变。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的180、60、 20倍，根据试验结果：本发明中药制剂在高、中、低三个剂量（57.6g生药/kg、19.2g生药/ kg、6. 4g生药/kg)连续90天给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性革El器官和敏感指标，恢 复期观察也未见延迟性毒性反应，提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性很高。
[0043] 实施例3 本发明中药制剂的药效学实验 以下动物实验用于进一步说明本发明制剂的效果，但不限于该实验例。
[0044] 1、材料和方法 (1)主要试剂和仪器 本发明药物：本发明实施例1所生产的编号为E的丸剂，规格：0. 64g生药/g丸剂。卡 托普利，安徽东盛制药有限公司，批号：20140820 ;肾素活性（PRA)、血管紧张素II(Ang II) 和醛固酮（ALD)、6-酮-前列腺Fla、内皮素（ET)和血栓素（TXB2)放免试剂盒。一氧化氮 (NO)生化试剂盒(上海沪宇生物科技有限公司提供)。0. 25mm"Q"形银夹（上海奥尔科特 生物科技有限公司）；BP-98A型智能无创血压仪（Softron Biotechnology LTD) ;Sn_69513 型免疫计数器(上海核所日环光电仪器有限公司）。
[0045] (2)动物和分组SPF级Wistar大鼠72只，体重226 ±12g，由武汉大学动物实验中 心购买，动物随机分为正常对照组、模型组、卡托普利组（〇.〇3g/kg)，本发明药物小、中、大 剂量组（1.6g生药/kg、3.2g生药/kg、6.4g生药/kg)，分别为拟临床成人用药剂量的5 倍、10倍、20倍。
[0046] (3)造模方法：大鼠用3%戊巴比妥钠腹膜注射麻醉后，行腹部正中纵行切开，暴 露腹腔，游离左肾动脉，用〇.25_"D"环形银夹钳夹肾动脉的起始部，使左肾动脉部分狭 窄，缝合皮肤。术后1周后开始每周测量血压1次。以收缩压升高多30mmHg视为模型成功。
[0047](4)给药方法：造模3周时按照模型筛选标准分组，开始给药。每天灌胃给药1次， 正常对照组给予相同体积蒸馏水灌胃。治疗持续4周。整个实验期间，各组大鼠均以标准 饲料喂养，自由饮水。给药4周末后，大鼠行腹主动脉采血，进行相应处理。
[0048] (5)指标检测：血压指标、RAS指标、血官内皮功能指标。
[0049] 2、实验结果 (1)对肾血管性高血压大鼠收缩压、舒张压、平均压的影响，见表2,表3,表4。
[0050] 表2对肾血管性高血压大鼠收缩压的影响（7±SD，n=10)
注：与模型组比较，#P< 〇? 05,*p< 0? 01。
[0052] 表4对肾血管性高血压大鼠平均压的影响（f±SD，n=10)
注：与模型组比较，#P< 〇? 05,*p< 0? 01。
[0053] 结果表明，本发明药物组合物对肾血管性大鼠的血压具有明显的降压作用，降压 效果明显。
[0054] (2)、对肾血管性高血压大鼠RAS的影响，结果见表5。
[0055] 表5对肾血管性高血压大鼠RAS的影响（7±SD，n=10)
注：与正常对照组相比，*p< 0. 05 ;与模型组比较，#p< 0. 05,Ap< 0. 01。
[0056] 结果与正常对照组相比，模型组大鼠血中肾素活性、血管紧张素II、醛固酮明显降 低（P< 0. 05);与模型组相比，本发明药物小剂量组肾素活性明显提高（p< 0. 05)。卡托 普利组、本发明药物中、大剂量组醛固酮水平明显升高（P< 0. 05,p< 0. 01和p< 0. 01)。
[0057] (3)对肾血管性高血压大鼠内皮舒缩因子的影响，结果见表6。
[0058] 表6对肾血管性高血压大鼠内皮功能的影响（r±SD，n=10)
注：与正常对照组相比，*P< 0. 05;与模型组比较，#p< 0. 05,AP< 0. 01。
[0059] 与正常对照组相比，模型组ET水平明显上升（p< 0. 05) ;NO水平有下降趋势；与 模型组相比，卡托普利组和本发明药物小剂量ET含量明显降低（p< 0. 05,p< 0. 01);本 发明中药制3个剂量组NO含量明显升高（p< 0.05,p< 0.01)。
[0060] 上述实验结论提示本发明中药制剂对高血压具有显著的治疗效果；发明人又进一 步以下述临床试验来说明本发明制剂的药效。
[0061] 实施例4 本发明中药制剂(实施例1所生产的编号为E的丸剂）的临床效果试验 1、一般资料 本次临床试验的受试者均来自某市人民医院，从该院收治的原发性高血压患者中遴选 出176名患者自愿参与试验，年龄32-61岁，其中男108名，女68名。所有患者口服实施例 1所生产的标号为E的丸剂(规格：0. 64g生药/g丸剂)，每日2次，每次15g，1周为一个疗 程，连续治疗3个疗程。
[0062] 2、疗效评价： 治愈：血压恢复到正常值范围内，停止给药2个月内不显著升高； 显效：大部分时间血压恢复正常或者接近正常； 有效：血压有较明显的降低； 无效：血压没有明显的改善，甚至更加严重。
[0063] 3、治疗结果： 治愈例，占40. 3% ;显效：74例，占42. 0% ;有效：26例，14. 8% ;无效5例，2. 8% ;总有 效率：97. 2%。
[0064] 4、试验结论： 从治疗结果可以看出，治愈和显效的患者达到了 82. 3%，总有效率达到了 97. 2% ;充分 说明本发明中药制剂特别是实施例1中按E组配方制得的药物在治疗原发性高血压方面， 疗效十分显著，技术优势十分明显；获得了突破性的技术进步和技术成果。
【主权项】
1. 一种治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的原料药材制成：决 明子10-26份、桑寄生10-24份、金银花11-31份、玉米须20-60份、菊花11-27份、桃仁7-23 份、栀子10-22份、红花7-19份、玄参8-20份、麦冬6-18份、全蝎2-9份、钩藤15-35份、泽 泻13-33份、鲜向日葵叶30-90份、生地8-20份、甘草7-14份。2. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子18份、桑寄生17份、金银花21份、玉米须40份、菊花19份、桃仁15 份、栀子16份、红花13份、玄参14份、麦冬12份、全蝎5份、钩藤25份、泽泻23份、鲜向日 葵叶60份、生地14份、甘草11份。3. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子17份、桑寄生18份、金银花22份、玉米须50份、菊花18份、桃仁16 份、栀子17份、红花14份、玄参15份、麦冬11份、全蝎6份、钩藤22份、泽泻21份、鲜向日 葵叶70份、生地15份、甘草12份。4. 根据权利要求1所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于由如下重量份的 原料药材制成：决明子20份、桑寄生16份、金银花20份、玉米须50份、菊花20份、桃仁17 份、栀子16份、红花14份、玄参14份、麦冬14份、全蝎6份、钩藤27份、泽泻24份、鲜向日 葵叶65份、生地13份、甘草12份。5. -种制备如权利要求1-4任一所述的治疗原发性高血压的中药制剂的方法，其特征 在于包括以下步骤： (1) 按本发明中药组方称取各味中药材； (2) 取鲜向日葵叶捣碎绞汁，过滤，留汁液备用； (3) 将决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、麦冬、泽泻、甘草分别粉碎，混合后加入 5-15倍重量的纯化水，回流煎煮3次，每次1-5小时，过滤保留滤渣，合并滤液，浓缩至60°C 相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (4) 将桃仁、栀子、红花、玄参、全蝎、钩藤、生地，分别粉碎，与步骤（3)的滤渣混合后加 4-12倍重量的浓度为55-85%的乙醇，浸泡3-16小时，回流煎煮，提取2次，每次1-6小时， 过滤，合并滤液，减压蒸馏除去乙醇，并浓缩至60°C相对密度为1. 20-1. 25的浓缩液，备用； (5) 将步骤（2)、（3)、（4)所得液体合并，混合均匀，继续浓缩至60°C相对密度为 1.33-1.37的稠膏，即为中药浸膏； (6) 利用现代通用的中药制剂技术，将步骤（5)所得中药浸膏制成临床需要的中药成品 制剂。6. 根据权利要求1-4任一所述的治疗原发性高血压的中药制剂，其特征在于：所述中 药制剂为丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、散剂、酊剂或糖浆剂。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗原发性高血压的中药制剂，属于中药技术领域。其由如下中药材制成的：决明子、桑寄生、金银花、玉米须、菊花、桃仁、栀子、红花、玄参、麦冬、全蝎、钩藤、泽泻、鲜向日葵叶、生地、甘草。该中药制剂在治疗原发性高血压方面具有疗效好、逐步降压、血压下降后不反弹、无毒副作用、无药物依赖作用等技术优势，此外，其制剂工艺简便、成本低廉、药效稳定、适合大批量的生产推广。
【IPC分类】A61K35/646, A61K36/899, A61P9/12
【公开号】CN104906426
【申请号】CN201510360461
【发明人】刘学键
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月26日
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