一种胰酶肠溶微丸及其制备方法
一种胰酶肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体设及一种膜酶肠溶微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 膜酶是从猪、牛、羊等动物膜脏中提取得到的一种混合酶。膜酶含有多种酶类，主 要包括膜蛋白酶、膜淀粉酶、膜脂肪酶、膜糜蛋白酶、駿基肤酶等。其中，膜蛋白酶能使蛋白 质分解，膜淀粉酶可W使淀粉转化成麦芽糖或葡萄糖，而膜脂肪酶具有消化脂肪的能力。在 临床上，膜酶主要用于消化不良和由膜腺引起的消化障碍等病症。
[0003] 膜酶在酸性条件下，会很快失去活性，而在中性和碱性条件下则具有较高的活力。 因此，膜酶制剂应具有耐酸性并且在肠道具有较高释放度，W达到助消化作用。
[0004] 目前国内上市的膜酶制剂有膜酶肠溶片、膜酶肠溶胶囊和多酶片。膜酶肠溶片在 服用时，不得嚼碎，不适合吞服困难的患者服用，且有文献报道，膜酶肠溶片在胃中不释放 膜酶，在十二指肠可较慢地释放。而膜酶肠溶胶囊虽然可W在胃中释放，但不释放膜酶，且 同膜酶肠溶片一样可在十二指肠能较快地释放。多酶片由于颗粒大，不能与已消化的食糜 同步通过幽口进入十二指肠，易导致膜脂肪酶的稳定性差。
[0005] 故，现有技术中的膜酶制剂或多或少均存在弊端，急需设计研发一种新型膜酶制 剂，W达到药物的稳定性高，刺激性小，安全系数高W及释药性快的效果。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，设计研发一种新型膜酶制剂及其制 备方法，所述膜酶制剂药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快，所述制备方法 简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
[0007] 本发明提供一种膜酶肠溶微丸，所述膜酶肠溶微丸配方W重量百分比计由下列成 分组成：
[000引膜酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50% ;其中；
[0009] 所述膜酶微丸配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0010] 活性膜酶粉54 %~66% ;
[0011] 稀释剂 13 % ~21% ;
[0012] 崩解剂 13 % ~21 %;
[0013] 黏合剂3%~4%。
[0014] 所述肠衣液配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0015] 肠溶包衣材料7. 5%~10% ;
[0016] 抗黏剂3%~4%;
[0017] 增塑剂1%~2% ;
[001引 纯化水85%~88%。
[0019] 进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂 为交联駿甲基纤维素钢或交联聚维酬中的一种或两种，所述黏合剂为3%哲丙基甲基纤维 素或者5%聚己締化咯烧酬中的一种或两种。
[0020] 进一步地说，所述隔离剂为哲丙基甲基纤维素或者己基纤维素中的一种，所述肠 溶包衣材料为化化agitL30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸儀、甲基硅油或者 二氧化娃中的一种或几种，所述增塑剂为聚己二醇或者巧樣酸S己醋中的一种。
[0021] 本发明还提供一种膜酶肠溶微丸的制备方法，包括膜酶微丸的制备、肠衣液的制 备W及膜酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
[0022] 步骤1;将配方量的活性膜酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀， 加适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
[0023] 步骤2;将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料；
[0024] 步骤3;将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置 好滚圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
[0025] 步骤4;将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得膜酶微 丸；
[0026] 步骤5;取质量浓度为30%的化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释 至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考物质量浓度为12~ 20 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，揽拌均匀，缓慢 倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%， 缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液；
[0027] 步骤6;称取配方量的步骤4中制得的膜酶微丸置于离屯、包衣机中，设置好离屯、 包衣机的参数，并用隔离剂对膜酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于 35~40°C下干燥化，即得膜酶肠溶微丸。
[002引进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30%化化agitL30D-55聚合物水分散 体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考 物质量浓度为16 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为50 %的抗黏剂混悬液，揽拌 均匀，缓慢倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为 7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
[0029] 进一步地说，所述隔离衣的厚度为10%第一增重厚度。
[0030] 进一步地说，所述肠衣层的厚度为30%第二增重厚度。
[0031] 更进一步地说，所述第一增重厚度是W0.8~1. 2mm的膜酶微丸为参照物，用包隔 离衣后的膜酶微丸重量减去包隔离衣前的膜酶微丸重量的总差除W包隔离衣前的膜酶微 丸来计算；所述第二增重厚度是W0.8~1.2mm包有隔离衣的膜酶微丸为参照物，用包肠衣 后的包有隔离衣的膜酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸重量的总差除W 包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸来计算。
[0032] 进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1. 0mm。
[0033] 进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~ 616;rpm，滚圆时间2~8min。
[0034] 更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924巧m，滚圆转速504巧m，滚圆时 间8min。
[0035]进一步地说，所述离屯、包衣机的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C， 浆液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3MPa，鼓风频率25~50化， 粒径0.8~1. 2mm，包衣增重20 %~50%。
[0036] 本发明的有益效果在于；本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数高，释 药性快；本发明的制备方法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
【具体实施方式】
[0037] 本发明提供一种膜酶肠溶微丸，所述膜酶肠溶微丸配方W重量百分比计由下列成 分组成：膜酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50%;其中；
[003引所述膜酶微丸配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0039] 活性膜酶粉54 %~66% ;
[0040]稀释剂13% ~21% ;
[0041]崩解剂 13%~21%;
[0042] 黏合剂3%~4%。
[0043] 所述肠衣液配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0044] 肠溶包衣材料7. 5%~10% ;
[0045] 抗黏剂3%~4%;
[0046] 增塑剂1%~2% ;
[0047]纯化水85%~88%。
[0048] 进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂 为交联駿甲基纤维素钢或交联聚维酬中的一种或两种，所述黏合剂为3%哲丙基甲基纤维 素或者5%聚己締化咯烧酬中的一种或两种。
[0049] 进一步地说，所述隔离剂为哲丙基甲基纤维素或者己基纤维素中的一种，所述肠 溶包衣材料为化化agitL30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸儀、甲基硅油或者 二氧化娃中的一种或几种，所述增塑剂为聚己二醇或者巧樣酸S己醋中的一种。
[0050] 本发明还提供一种膜酶肠溶微丸的制备方法，包括膜酶微丸的制备、肠衣液的制 备W及膜酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
[0化1] 步骤1;将配方量的活性膜酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀， 加适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
[005引步骤2;将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料； [0053] 步骤3;将步骤2中制得的 等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置 好滚圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
[0化4] 步骤4;将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得膜酶微 丸；
[0化5]步骤5;取质量浓度为30%的化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释 至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考物质量浓度为12~ 20 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，揽拌均匀，缓慢 倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%， 缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液；
[0化6] 步骤6;称取配方量的步骤4中制得的膜酶微丸置于离屯、包衣机中，设置好离屯、 包衣机的参数，并用隔离剂对膜酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于 35~40°C下干燥化，即得膜酶肠溶微丸。
[0化7] 进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30%化化agitL30D-55聚合物水分散 体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考 物质量浓度为16%的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为50%的抗黏剂混悬液，揽拌 均匀，缓慢倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为 7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
[0化引进一步地说，所述隔离衣的厚度为10%第一增重厚度。
[0化9] 进一步地说，所述肠衣层的厚度为30%第二增重厚度。
[0060] 更进一步地说，所述第一增重厚度是W0.8~1.2mm的膜酶微丸为参照物，用包隔 离衣后的膜酶微丸重量减去包隔离衣前的膜酶微丸重量的总差除W包隔离衣前的膜酶微 丸来计算；所述第二增重厚度是W0.8~1.2mm包有隔离衣的膜酶微丸为参照物，用包肠衣 后的包有隔离衣的膜酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸重量的总差除W 包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸来计算。
[0061] 进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1.0mm。
[0062] 进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~ 616;rpm，滚圆时间2~8min。
[0063] 更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924巧m，滚圆转速504巧m，滚圆时 间8min。
[0064] 进一步地说，所述离屯、包衣机的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C， 浆液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3MPa，鼓风频率25~50化， 粒径0.8~1. 2mm，包衣增重20 %~50%。
[0065] 下文将结合具体实施例对本发明进行详细描述。应当注意的是，下述实施例中描 述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可W被相互组合从而达到 更好的技术效果。
[0066] 实施例1膜酶微丸的制备
[0067] 表1膜酶微丸的处方
[0068]
[0069] 膜酶微丸的制备方法
[0070] 1、将活性膜酶粉、微晶纤维素和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用3%哲丙基甲 基纤维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[0071] 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1. 0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0072] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并 置于37°C干燥20h，取出微丸整粒，即得。
[0073] 实施例2膜酶微丸的制备
[0074] 表2膜酶微丸的处方
[0075]
[0076] 膜酶微丸的制备方法
[0077] 1、将活性膜酶粉、甘露醇和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用5%聚己締化咯烧 酬溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[007引 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1.0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0079] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并 置于40°C干15h，取出微丸整粒，即得。
[0080] 实施例3肠衣液的制备
[0081] 表3肠衣液的处方
[0082]
[0083] 肠衣液的制备方法
[0084] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15%，揽拌 均匀。另取少量纯化水，配制16% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和50% (相当 于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55聚合 物水分散体中，加纯化水至聚合物浓度为7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛网，滤液即得肠 衣液。
[0085] 实施例4肠衣液的制备
[0086] 表4肠衣液的处方
[0087]
[008引肠衣液的制备方法
[0089] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15%，揽拌 均匀。另取少量纯化水，配制20% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和30% (相当 于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55聚合 物水分散体中，加入0. 5mL的甲基硅油，加纯化水至聚合物浓度为10%，缓慢揽拌40min，过 80目筛网，滤液即得肠衣液。
[0090] 实施例5膜酶肠溶微丸的制备
[0091] 表5膜酶肠溶微丸的处方
[0092]
[0093] 膜酶肠溶微丸的制备方法
[0094] 1、1%HPMC-E15混悬液的制备
[00巧]称取lgHPMC-E15和3g滑石粉置于100血容量瓶中，加水溶解并定容至100血，即 可。
[0096] 2、膜酶肠溶微丸的制备
[0097] 用1%HPMC-E15混悬液包隔离液衣当隔离液厚度为10 %增重厚度，停止包衣， 40°C干燥lOmin，再用肠衣液包衣，当肠衣层厚度达到30%增重厚度，停止包衣，40°C干燥 2h，即得膜酶肠溶微丸。
[009引实施例6=批小试制备膜酶肠溶微丸
[0099] 表6膜酶微丸的处方
[0100]
[0101] 膜酶微丸的制备
[0102] 1、将活性膜酶粉、微晶纤维素和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用3%哲丙基甲 基纤维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[0103] 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1. 0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0104] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数；挤出转速924r/min、滚 圆转速504r/min、滚圆时间8min，使药物颗粒完全滚圆并置于37°C干燥20h，取出微丸整 粒，即得。
[01化]表7肠衣液的处方[0106]
[0107] 肠衣液的制备
[0108] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体lOOg，用纯化水稀释至聚合物浓度为15%， 揽拌均匀。另取适量纯化水，配制16% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和50% (相当于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55 聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物浓度为7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛网，滤液即 得肠衣液。
[0109] 表8膜酶肠溶微丸的处方
[0110]
[0111] 膜酶肠溶微丸的制备
[0112] 1、1 %HPMC-E15混悬液的制备
[011引称取lgHPMC-E15和3g滑石粉置于100血容量瓶中，加水溶解并定容至lOOmL，即 可。
[0114] 2、膜酶肠溶微丸的制备
[0115] 1)称取150g膜酶微丸置于包衣制粒机中37 °C预热，用含有滑石粉的1 % HPMC-E15混悬液包隔离衣，当隔离衣厚度为10%增重厚度时，停止包衣，37°C干燥20min。
[0116] 2)将上述包有隔离衣的膜酶微丸置于包衣制粒机中37°C预热，用肠衣液进行包 衣，当肠衣层厚度为30%增重厚度时，停止包衣，37°C干燥化，即得。
[0117] 所述包衣制粒机 的工艺参数如下：
[0118] 供液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3Mpa，鼓风频率 25~50监，粒径在0.8~1. 2mm，肠衣层增重增重20 %~50 %。
[0119] 实施例7对实施例6的=批小试进行整体考察
[0120] 1、考察指标
[0121] a圆整度
[0122] 采用测定膜酶肠溶微丸的平面临界稳定性衡量其圆整度。
[0123] 测定方法为；将Ig膜酶肠溶微丸置于一平板上，将平板一侧抬起，测量膜酶肠溶 微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角（〇)，〇越小，表明圆整度越好。
[0124]b收率
[0125] 按2010年版中国药典（二部）采用筛析法，即收集通过18~24(0.8~1.2mm) 目筛孔的小丸，除W物料总的投入量，得小丸在目标粒径下的收率。
[0126]C综合评分
[0127] 综合评分用y=yi-y2表示，其中y1代表收率，y2代表圆整度，y值越高越好。
[0128] 表9S批小试的考察结果
[0129]
[0130] 实施例8对实施例6的S批小试进行体外释放度考察
[0131] 参考《中国药典》2010年版?二部（附录XD)肠溶制剂体外溶出度的第二法：量 取经过脱气的0.Imol/L盐酸溶液900mU注入每个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37°C ± 0. 5°C，依据标准曲线的良好线性范围及漏槽条件，精密称取适量的包衣微丸投入溶出杯 中，要求微丸表面无气泡，调节仪器转速为l(K)r/min，启动仪器，化后测定酸中膜酶的释放 量，在保证微丸无破损情况下，将上述溶出介质弃去，立即加入温度为37°C± 0. 5°C，P册.8 的磯酸盐缓冲液（制备方法；取0.Imol/L盐酸溶液按3 ;1比例与0. 2mol/L磯酸钢溶液混 合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氨氧化钢溶液调节pH值至6.8± 0. 05) 900mL， 按上述方法操作，分别于10、20、30、45min取样，分别用BCA蛋白浓度试剂盒和膜酶活力来 表示溶出含量，并计算累积释放百分率。
[0132] 表10=批小试体外释放度结果
[0133]
[0134] 如表10所示，结果表明；不同批次膜酶肠溶微丸的释药速度无显著性差异，说明 本发明的制备工艺重现性良好。
[0135] 本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快；本发明的制备方 法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
[0136] 本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在 不脱离本发明精神的情况下，可W对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不 应W本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
【主权项】
1. 一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述胰酶肠溶微丸配方以重量百分比计由下列成 分组成：胰酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50% ;其中： 所述胰酶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成： 活性胰酶粉54 %~66% ; 稀释剂13 %~21% ; 崩解剂13%~21% ; 黏合剂3%~4% ; 所述肠衣液配方以重量百分比计由下列成分组成： 肠溶包衣材料7. 5%~10% ; 抗黏剂3%~4% ; 增塑剂1%~2% ; 纯化水85 %~88%。2. 如权利要求1所述的一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇或者微 晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或两 种，所述黏合剂为3%羟丙基甲基纤维素或者5%聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。3. 如权利要求1所述的一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述隔离剂为羟丙基甲基纤 维素或者乙基纤维素中的一种，所述肠溶包衣材料为EudragitL30D-55水分散体，所述抗 黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、甲基硅油或者二氧化硅中的一种或几种，所述增塑剂为聚乙二醇 或者梓檬酸三乙醋中的一种。4. 一种如权利要求1至3任一项所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，包括胰酶微丸 的制备、肠衣液的制备以及胰酶肠溶微丸的制备，其特征在于，具体包括如下步骤： 步骤1 :将配方量的活性胰酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀，加适 量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材； 步骤2 :将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料； 步骤3 :将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置好滚 圆机的参数，使得药物颗粒滚圆； 步骤4 :将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得胰酶微丸； 步骤5 :取质量浓度为30%的EudragitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚 合物质量浓度至15%，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为12~20% 的增塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入 所述EudragitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%，缓慢 搅拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液； 步骤6 :称取配方量的步骤4中制得的胰酶微丸置于离心包衣机中，设置好离心包衣 机的参数，并用隔离剂对胰酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于35~ 40°C下干燥2h，即得胰酶肠溶微丸。5. 如权利要求4所述的的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤5为 取质量浓度为30%EudragitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度 至15%，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为16%的增塑剂和以聚合 物为参考物质量浓度为50%的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入所述EudragitL30D-55 聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7. 5%，缓慢搅拌40min，过80目筛，滤液 即得肠衣液。6. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述隔离衣的厚 度为10%第一增重厚度。7. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述肠衣层的厚 度 为30%第二增重厚度。8. 如权利要求6至7任一项所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述第 一增重厚度是以0. 8~I. 2_的胰酶微丸为参照物，用包隔离衣后的胰酶微丸重量减去包 隔离衣前的胰酶微丸重量的总差除以包隔离衣前的胰酶微丸来计算；所述第二增重厚度是 以0. 8~I. 2_包有隔离衣的胰酶微丸为参照物，用包肠衣后的包有隔离衣的胰酶微丸重 量减去包肠衣前的包有隔离衣的胰酶微丸重量的总差除以包肠衣前的包有隔离衣的胰酶 微丸来计算。9. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述挤压机筛板 的孔径为I. 〇mm。10. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机的参 数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~616rpm，滚圆时间2~8min。11. 如权利要求10所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机的 参数为挤出转速924rpm，滚圆转速504rpm，滚圆时间8min。12. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述离心包衣机 的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C，浆液速度2~10r/min，转盘速度140~ 2241'/111111，压力0.1~0.310^，鼓风频率25~50泡，粒径0.8~1.2111111，包衣增重20%~ 50%〇
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，具体公开了一种胰酶肠溶微丸。所述胰酶肠溶微丸由胰酶微丸、隔离剂和肠衣液制得。所述胰酶微丸配方包括活性胰酶粉、稀释剂、崩解剂和黏合剂；所述肠衣液配方包括肠溶包衣材料、抗黏剂、增塑剂和纯化水。本发明还提供一种如上所述胰酶肠溶微丸的制备方法。本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数高，释药性快；本发明的制备方法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
【IPC分类】A61K9/16, A61P1/18, A61K38/54, A61P1/14
【公开号】CN104906565
【申请号】CN201510242895
【发明人】陈章宝, 冯洋洋, 赵海霞, 邓琴, 何成, 陈禹恺
【申请人】西南大学, 四川省南充卫生学校
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月13日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体设及一种膜酶肠溶微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 膜酶是从猪、牛、羊等动物膜脏中提取得到的一种混合酶。膜酶含有多种酶类，主 要包括膜蛋白酶、膜淀粉酶、膜脂肪酶、膜糜蛋白酶、駿基肤酶等。其中，膜蛋白酶能使蛋白 质分解，膜淀粉酶可W使淀粉转化成麦芽糖或葡萄糖，而膜脂肪酶具有消化脂肪的能力。在 临床上，膜酶主要用于消化不良和由膜腺引起的消化障碍等病症。
[0003] 膜酶在酸性条件下，会很快失去活性，而在中性和碱性条件下则具有较高的活力。 因此，膜酶制剂应具有耐酸性并且在肠道具有较高释放度，W达到助消化作用。
[0004] 目前国内上市的膜酶制剂有膜酶肠溶片、膜酶肠溶胶囊和多酶片。膜酶肠溶片在 服用时，不得嚼碎，不适合吞服困难的患者服用，且有文献报道，膜酶肠溶片在胃中不释放 膜酶，在十二指肠可较慢地释放。而膜酶肠溶胶囊虽然可W在胃中释放，但不释放膜酶，且 同膜酶肠溶片一样可在十二指肠能较快地释放。多酶片由于颗粒大，不能与已消化的食糜 同步通过幽口进入十二指肠，易导致膜脂肪酶的稳定性差。
[0005] 故，现有技术中的膜酶制剂或多或少均存在弊端，急需设计研发一种新型膜酶制 剂，W达到药物的稳定性高，刺激性小，安全系数高W及释药性快的效果。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，设计研发一种新型膜酶制剂及其制 备方法，所述膜酶制剂药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快，所述制备方法 简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
[0007] 本发明提供一种膜酶肠溶微丸，所述膜酶肠溶微丸配方W重量百分比计由下列成 分组成：
[000引膜酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50% ;其中；
[0009] 所述膜酶微丸配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0010] 活性膜酶粉54 %~66% ;
[0011] 稀释剂 13 % ~21% ;
[0012] 崩解剂 13 % ~21 %;
[0013] 黏合剂3%~4%。
[0014] 所述肠衣液配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0015] 肠溶包衣材料7. 5%~10% ;
[0016] 抗黏剂3%~4%;
[0017] 增塑剂1%~2% ;
[001引 纯化水85%~88%。
[0019] 进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂 为交联駿甲基纤维素钢或交联聚维酬中的一种或两种，所述黏合剂为3%哲丙基甲基纤维 素或者5%聚己締化咯烧酬中的一种或两种。
[0020] 进一步地说，所述隔离剂为哲丙基甲基纤维素或者己基纤维素中的一种，所述肠 溶包衣材料为化化agitL30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸儀、甲基硅油或者 二氧化娃中的一种或几种，所述增塑剂为聚己二醇或者巧樣酸S己醋中的一种。
[0021] 本发明还提供一种膜酶肠溶微丸的制备方法，包括膜酶微丸的制备、肠衣液的制 备W及膜酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
[0022] 步骤1;将配方量的活性膜酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀， 加适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
[0023] 步骤2;将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料；
[0024] 步骤3;将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置 好滚圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
[0025] 步骤4;将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得膜酶微 丸；
[0026] 步骤5;取质量浓度为30%的化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释 至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考物质量浓度为12~ 20 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，揽拌均匀，缓慢 倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%， 缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液；
[0027] 步骤6;称取配方量的步骤4中制得的膜酶微丸置于离屯、包衣机中，设置好离屯、 包衣机的参数，并用隔离剂对膜酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于 35~40°C下干燥化，即得膜酶肠溶微丸。
[002引进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30%化化agitL30D-55聚合物水分散 体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考 物质量浓度为16 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为50 %的抗黏剂混悬液，揽拌 均匀，缓慢倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为 7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
[0029] 进一步地说，所述隔离衣的厚度为10%第一增重厚度。
[0030] 进一步地说，所述肠衣层的厚度为30%第二增重厚度。
[0031] 更进一步地说，所述第一增重厚度是W0.8~1. 2mm的膜酶微丸为参照物，用包隔 离衣后的膜酶微丸重量减去包隔离衣前的膜酶微丸重量的总差除W包隔离衣前的膜酶微 丸来计算；所述第二增重厚度是W0.8~1.2mm包有隔离衣的膜酶微丸为参照物，用包肠衣 后的包有隔离衣的膜酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸重量的总差除W 包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸来计算。
[0032] 进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1. 0mm。
[0033] 进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~ 616;rpm，滚圆时间2~8min。
[0034] 更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924巧m，滚圆转速504巧m，滚圆时 间8min。
[0035]进一步地说，所述离屯、包衣机的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C， 浆液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3MPa，鼓风频率25~50化， 粒径0.8~1. 2mm，包衣增重20 %~50%。
[0036] 本发明的有益效果在于；本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数高，释 药性快；本发明的制备方法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
【具体实施方式】
[0037] 本发明提供一种膜酶肠溶微丸，所述膜酶肠溶微丸配方W重量百分比计由下列成 分组成：膜酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50%;其中；
[003引所述膜酶微丸配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0039] 活性膜酶粉54 %~66% ;
[0040]稀释剂13% ~21% ;
[0041]崩解剂 13%~21%;
[0042] 黏合剂3%~4%。
[0043] 所述肠衣液配方W重量百分比计由下列成分组成：
[0044] 肠溶包衣材料7. 5%~10% ;
[0045] 抗黏剂3%~4%;
[0046] 增塑剂1%~2% ;
[0047]纯化水85%~88%。
[0048] 进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂 为交联駿甲基纤维素钢或交联聚维酬中的一种或两种，所述黏合剂为3%哲丙基甲基纤维 素或者5%聚己締化咯烧酬中的一种或两种。
[0049] 进一步地说，所述隔离剂为哲丙基甲基纤维素或者己基纤维素中的一种，所述肠 溶包衣材料为化化agitL30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸儀、甲基硅油或者 二氧化娃中的一种或几种，所述增塑剂为聚己二醇或者巧樣酸S己醋中的一种。
[0050] 本发明还提供一种膜酶肠溶微丸的制备方法，包括膜酶微丸的制备、肠衣液的制 备W及膜酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
[0化1] 步骤1;将配方量的活性膜酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀， 加适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
[005引步骤2;将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料； [0053] 步骤3;将步骤2中制得的 等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置 好滚圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
[0化4] 步骤4;将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得膜酶微 丸；
[0化5]步骤5;取质量浓度为30%的化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释 至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考物质量浓度为12~ 20 %的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，揽拌均匀，缓慢 倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%， 缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液；
[0化6] 步骤6;称取配方量的步骤4中制得的膜酶微丸置于离屯、包衣机中，设置好离屯、 包衣机的参数，并用隔离剂对膜酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于 35~40°C下干燥化，即得膜酶肠溶微丸。
[0化7] 进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30%化化agitL30D-55聚合物水分散 体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度至15%，揽拌均匀；另取纯化水配制W聚合物为参考 物质量浓度为16%的增塑剂和W聚合物为参考物质量浓度为50%的抗黏剂混悬液，揽拌 均匀，缓慢倒入所述化化agitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为 7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
[0化引进一步地说，所述隔离衣的厚度为10%第一增重厚度。
[0化9] 进一步地说，所述肠衣层的厚度为30%第二增重厚度。
[0060] 更进一步地说，所述第一增重厚度是W0.8~1.2mm的膜酶微丸为参照物，用包隔 离衣后的膜酶微丸重量减去包隔离衣前的膜酶微丸重量的总差除W包隔离衣前的膜酶微 丸来计算；所述第二增重厚度是W0.8~1.2mm包有隔离衣的膜酶微丸为参照物，用包肠衣 后的包有隔离衣的膜酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸重量的总差除W 包肠衣前的包有隔离衣的膜酶微丸来计算。
[0061] 进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1.0mm。
[0062] 进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~ 616;rpm，滚圆时间2~8min。
[0063] 更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924巧m，滚圆转速504巧m，滚圆时 间8min。
[0064] 进一步地说，所述离屯、包衣机的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C， 浆液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3MPa，鼓风频率25~50化， 粒径0.8~1. 2mm，包衣增重20 %~50%。
[0065] 下文将结合具体实施例对本发明进行详细描述。应当注意的是，下述实施例中描 述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可W被相互组合从而达到 更好的技术效果。
[0066] 实施例1膜酶微丸的制备
[0067] 表1膜酶微丸的处方
[0068]
[0069] 膜酶微丸的制备方法
[0070] 1、将活性膜酶粉、微晶纤维素和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用3%哲丙基甲 基纤维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[0071] 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1. 0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0072] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并 置于37°C干燥20h，取出微丸整粒，即得。
[0073] 实施例2膜酶微丸的制备
[0074] 表2膜酶微丸的处方
[0075]
[0076] 膜酶微丸的制备方法
[0077] 1、将活性膜酶粉、甘露醇和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用5%聚己締化咯烧 酬溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[007引 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1.0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0079] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并 置于40°C干15h，取出微丸整粒，即得。
[0080] 实施例3肠衣液的制备
[0081] 表3肠衣液的处方
[0082]
[0083] 肠衣液的制备方法
[0084] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15%，揽拌 均匀。另取少量纯化水，配制16% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和50% (相当 于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55聚合 物水分散体中，加纯化水至聚合物浓度为7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛网，滤液即得肠 衣液。
[0085] 实施例4肠衣液的制备
[0086] 表4肠衣液的处方
[0087]
[008引肠衣液的制备方法
[0089] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15%，揽拌 均匀。另取少量纯化水，配制20% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和30% (相当 于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55聚合 物水分散体中，加入0. 5mL的甲基硅油，加纯化水至聚合物浓度为10%，缓慢揽拌40min，过 80目筛网，滤液即得肠衣液。
[0090] 实施例5膜酶肠溶微丸的制备
[0091] 表5膜酶肠溶微丸的处方
[0092]
[0093] 膜酶肠溶微丸的制备方法
[0094] 1、1%HPMC-E15混悬液的制备
[00巧]称取lgHPMC-E15和3g滑石粉置于100血容量瓶中，加水溶解并定容至100血，即 可。
[0096] 2、膜酶肠溶微丸的制备
[0097] 用1%HPMC-E15混悬液包隔离液衣当隔离液厚度为10 %增重厚度，停止包衣， 40°C干燥lOmin，再用肠衣液包衣，当肠衣层厚度达到30%增重厚度，停止包衣，40°C干燥 2h，即得膜酶肠溶微丸。
[009引实施例6=批小试制备膜酶肠溶微丸
[0099] 表6膜酶微丸的处方
[0100]
[0101] 膜酶微丸的制备
[0102] 1、将活性膜酶粉、微晶纤维素和交联駿甲基纤维素钢混合均匀后，用3%哲丙基甲 基纤维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
[0103] 2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出（筛板孔径为1. 0mm的）等 直径细条状的挤出物。
[0104] 3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数；挤出转速924r/min、滚 圆转速504r/min、滚圆时间8min，使药物颗粒完全滚圆并置于37°C干燥20h，取出微丸整 粒，即得。
[01化]表7肠衣液的处方[0106]
[0107] 肠衣液的制备
[0108] 取化化agitL30D-55聚合物水分散体lOOg，用纯化水稀释至聚合物浓度为15%， 揽拌均匀。另取适量纯化水，配制16% (相当于聚合物的比例）的巧樣酸S己醋和50% (相当于聚合物的比例）的滑石粉混悬液，揽拌均匀。然后缓慢倒入前述化化agitL30D-55 聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物浓度为7. 5%，缓慢揽拌40min，过80目筛网，滤液即 得肠衣液。
[0109] 表8膜酶肠溶微丸的处方
[0110]
[0111] 膜酶肠溶微丸的制备
[0112] 1、1 %HPMC-E15混悬液的制备
[011引称取lgHPMC-E15和3g滑石粉置于100血容量瓶中，加水溶解并定容至lOOmL，即 可。
[0114] 2、膜酶肠溶微丸的制备
[0115] 1)称取150g膜酶微丸置于包衣制粒机中37 °C预热，用含有滑石粉的1 % HPMC-E15混悬液包隔离衣，当隔离衣厚度为10%增重厚度时，停止包衣，37°C干燥20min。
[0116] 2)将上述包有隔离衣的膜酶微丸置于包衣制粒机中37°C预热，用肠衣液进行包 衣，当肠衣层厚度为30%增重厚度时，停止包衣，37°C干燥化，即得。
[0117] 所述包衣制粒机 的工艺参数如下：
[0118] 供液速度2~lOr/min，转盘速度140~224r/min，压力0. 1~0. 3Mpa，鼓风频率 25~50监，粒径在0.8~1. 2mm，肠衣层增重增重20 %~50 %。
[0119] 实施例7对实施例6的=批小试进行整体考察
[0120] 1、考察指标
[0121] a圆整度
[0122] 采用测定膜酶肠溶微丸的平面临界稳定性衡量其圆整度。
[0123] 测定方法为；将Ig膜酶肠溶微丸置于一平板上，将平板一侧抬起，测量膜酶肠溶 微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角（〇)，〇越小，表明圆整度越好。
[0124]b收率
[0125] 按2010年版中国药典（二部）采用筛析法，即收集通过18~24(0.8~1.2mm) 目筛孔的小丸，除W物料总的投入量，得小丸在目标粒径下的收率。
[0126]C综合评分
[0127] 综合评分用y=yi-y2表示，其中y1代表收率，y2代表圆整度，y值越高越好。
[0128] 表9S批小试的考察结果
[0129]
[0130] 实施例8对实施例6的S批小试进行体外释放度考察
[0131] 参考《中国药典》2010年版?二部（附录XD)肠溶制剂体外溶出度的第二法：量 取经过脱气的0.Imol/L盐酸溶液900mU注入每个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37°C ± 0. 5°C，依据标准曲线的良好线性范围及漏槽条件，精密称取适量的包衣微丸投入溶出杯 中，要求微丸表面无气泡，调节仪器转速为l(K)r/min，启动仪器，化后测定酸中膜酶的释放 量，在保证微丸无破损情况下，将上述溶出介质弃去，立即加入温度为37°C± 0. 5°C，P册.8 的磯酸盐缓冲液（制备方法；取0.Imol/L盐酸溶液按3 ;1比例与0. 2mol/L磯酸钢溶液混 合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氨氧化钢溶液调节pH值至6.8± 0. 05) 900mL， 按上述方法操作，分别于10、20、30、45min取样，分别用BCA蛋白浓度试剂盒和膜酶活力来 表示溶出含量，并计算累积释放百分率。
[0132] 表10=批小试体外释放度结果
[0133]
[0134] 如表10所示，结果表明；不同批次膜酶肠溶微丸的释药速度无显著性差异，说明 本发明的制备工艺重现性良好。
[0135] 本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快；本发明的制备方 法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
[0136] 本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在 不脱离本发明精神的情况下，可W对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不 应W本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
【主权项】
1. 一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述胰酶肠溶微丸配方以重量百分比计由下列成 分组成：胰酶微丸14%~18%、隔离剂35%~38%和肠衣液45%~50% ;其中： 所述胰酶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成： 活性胰酶粉54 %~66% ; 稀释剂13 %~21% ; 崩解剂13%~21% ; 黏合剂3%~4% ; 所述肠衣液配方以重量百分比计由下列成分组成： 肠溶包衣材料7. 5%~10% ; 抗黏剂3%~4% ; 增塑剂1%~2% ; 纯化水85 %~88%。2. 如权利要求1所述的一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇或者微 晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或两 种，所述黏合剂为3%羟丙基甲基纤维素或者5%聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。3. 如权利要求1所述的一种胰酶肠溶微丸，其特征在于，所述隔离剂为羟丙基甲基纤 维素或者乙基纤维素中的一种，所述肠溶包衣材料为EudragitL30D-55水分散体，所述抗 黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、甲基硅油或者二氧化硅中的一种或几种，所述增塑剂为聚乙二醇 或者梓檬酸三乙醋中的一种。4. 一种如权利要求1至3任一项所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，包括胰酶微丸 的制备、肠衣液的制备以及胰酶肠溶微丸的制备，其特征在于，具体包括如下步骤： 步骤1 :将配方量的活性胰酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀，加适 量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材； 步骤2 :将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料； 步骤3 :将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置好滚 圆机的参数，使得药物颗粒滚圆； 步骤4 :将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37°C干燥12~20h，即得胰酶微丸； 步骤5 :取质量浓度为30%的EudragitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚 合物质量浓度至15%，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为12~20% 的增塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为30~50 %的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入 所述EudragitL30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7~11%，缓慢 搅拌40min，过80目筛，滤液即得肠衣液； 步骤6 :称取配方量的步骤4中制得的胰酶微丸置于离心包衣机中，设置好离心包衣 机的参数，并用隔离剂对胰酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于35~ 40°C下干燥2h，即得胰酶肠溶微丸。5. 如权利要求4所述的的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤5为 取质量浓度为30%EudragitL30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物质量浓度 至15%，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为16%的增塑剂和以聚合 物为参考物质量浓度为50%的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入所述EudragitL30D-55 聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7. 5%，缓慢搅拌40min，过80目筛，滤液 即得肠衣液。6. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述隔离衣的厚 度为10%第一增重厚度。7. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述肠衣层的厚 度 为30%第二增重厚度。8. 如权利要求6至7任一项所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述第 一增重厚度是以0. 8~I. 2_的胰酶微丸为参照物，用包隔离衣后的胰酶微丸重量减去包 隔离衣前的胰酶微丸重量的总差除以包隔离衣前的胰酶微丸来计算；所述第二增重厚度是 以0. 8~I. 2_包有隔离衣的胰酶微丸为参照物，用包肠衣后的包有隔离衣的胰酶微丸重 量减去包肠衣前的包有隔离衣的胰酶微丸重量的总差除以包肠衣前的包有隔离衣的胰酶 微丸来计算。9. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述挤压机筛板 的孔径为I. 〇mm。10. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机的参 数为挤出转速700~924rpm，滚圆转速504~616rpm，滚圆时间2~8min。11. 如权利要求10所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述滚圆机的 参数为挤出转速924rpm，滚圆转速504rpm，滚圆时间8min。12. 如权利要求4所述的一种胰酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述离心包衣机 的参数为进风温度35~80°C，物料温度35~50°C，浆液速度2~10r/min，转盘速度140~ 2241'/111111，压力0.1~0.310^，鼓风频率25~50泡，粒径0.8~1.2111111，包衣增重20%~ 50%〇
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，具体公开了一种胰酶肠溶微丸。所述胰酶肠溶微丸由胰酶微丸、隔离剂和肠衣液制得。所述胰酶微丸配方包括活性胰酶粉、稀释剂、崩解剂和黏合剂；所述肠衣液配方包括肠溶包衣材料、抗黏剂、增塑剂和纯化水。本发明还提供一种如上所述胰酶肠溶微丸的制备方法。本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数高，释药性快；本发明的制备方法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
【IPC分类】A61K9/16, A61P1/18, A61K38/54, A61P1/14
【公开号】CN104906565
【申请号】CN201510242895
【发明人】陈章宝, 冯洋洋, 赵海霞, 邓琴, 何成, 陈禹恺
【申请人】西南大学, 四川省南充卫生学校
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月13日
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