当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用图
当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用图
【专利说明】寞房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在 治疗心力衰竭中的用途
[0001] 本申请为2011年6月15日提交的、发明名称为"窦房结If当前抑制剂和血管紧 张素转化酶抑制剂的组合在治疗屯、力衰竭中的用途"的申请号为201110160074. 8中国申请 的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的 物质（ACE抑制剂）的组合用于获得旨在治疗屯、力衰竭、更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭 的药物的用途。
[0003] 本发明更尤其设及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转 化酶的物质的组合的用途，其中选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂选自：
[0004]-伊伐布雷定（iv油radine)或式（I)的3- {3- [ {[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛-1, 3, 5-S締-7-基]甲基}(甲基）氨基]丙基} -7, 8-二甲氧基-1, 3, 4, 5-四 氨-2H-3-苯并氮杂革-2-酬，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形 式：
[0005]
[0006]-式（n)的N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-立締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙 胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：
[00071
[000引在药学上可接受的酸中，可W提及（但不限于）盐酸、氨漠酸、硫酸、磯酸、己酸、= 氣己酸、乳酸、丙酬酸、丙二酸、班巧酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、巧樣酸、抗坏血酸、 草酸、甲横酸、苯横酸、憧脑酸、扑酸和1，5-蒙二横酸。
【背景技术】
[0009] 选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂，并且更尤其是：
[0010] -伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐，它们的水 合物和晶体形式，
[0011] -N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐，它们的水合物 和晶体形式，
[0012] 具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是负性变时（屯、率降低）特性，使该些 化合物可用于治疗或者预防与屯、肌缺血例如屯、绞痛、屯、肌梗塞相关的及与节律素乱相关的 各种屯、血管疾病或者改善其预后，并还用于各种与节律素乱尤其是室上性节律素乱有关的 病症，并用于慢性屯、力衰竭。
[0013] 在欧洲专利说明书EP0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的 酸的加成盐，更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。
[0014] 在欧洲专利说明书EP2 036 892中已描述了N-{[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛-1，3, 5-;締-7-基]甲基} -3-化8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮 杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐 酸盐和其富马酸盐的制备和治疗用途。
[0015] 血管紧张素转化酶抑制剂是治疗动脉高血压的主要治疗类别之一。它们主要通过 抑制血管紧张素II的合成和通过阻断缓激肤的断裂而起作用。
[0016] 除了降低动脉血压，已表明它们改善高血压患者、糖尿病患者和已有冠屯、病的患 者的发病率（屯、肌梗塞、脑血管意外）和屯、血管死亡率。
[0017] 申请人发现选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂，更尤其是：
[001引-伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7巧-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-^ 締-7-基]甲基}(甲基）氨基]丙基}-7, 8-二甲氧基-1，3, 4, 5-四氨-2H-3-苯并氮杂 革.-2-酬，或者
[0019] -N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，
[0020] 和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合具有有价值的特性，使得其能够用于治疗 屯、力衰竭，更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭。
[0021] 左屯、室收缩功能障碍引起的屯、力衰竭不是屯、力衰竭的唯一形式。越来越经常地， 患有屯、力衰竭的患者具有大于40%的射血分数。称为"舒张性屯、力衰竭"（或者称为"收缩 功能保留的屯、力衰竭"）的屯、力衰竭的比率随年龄而增加。它目前占因屯、力衰竭入院人数 的30%~40%，并且80岁后，其频率超过收缩功能障碍引起的屯、力衰竭的频率。舒张性屯、 力衰竭通常W延长的屯、室舒张和降低的左屯、室腔扩张为特征。基本原因是缺血、高血压和 老年病人屯、脏病。倾向因素是年龄、性别（妇女）、糖尿病、肥胖和动脉高血压。在有或没 有肥大的情况下，左屯、室的向屯、性重构（Concentricremodelling) -贯引起舒张性功能破 坏。在大多数情况下，发现触发因素是充血性发作引起的。"舒张性"屯、力衰竭的频率随年 龄而增加。它的生理病理学是复杂的且值得临床医生进行更好的理解。
[0022] 迄今，没有治疗已显示在该病症中有效，其死亡率（在第4年是50%)相当于收缩 性屯、力衰竭的死亡率。
【发明内容】
[0023] 本申请人已发现选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化 酶的物质的组合的应用使获得比单独应用选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂或者单 独应用抑制血管紧张素转化酶的物质时观察到的药理学作用更好的药理学作用成为可能。 此外，选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的应 用使得观察到的生理学参数回归至非常接近于正常值成为可能。该些观察结果使得应用选 择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶物质的组合治疗屯、力衰竭 更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭成为可能。
[0024] 所用的选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂优选选自：
[0025]-盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式之一形式的伊伐布雷定，和
[0026]-盐酸盐或富马酸盐形式或者它们的水合物或晶体形式之一形式的 N-{[(7巧-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-l，3,5-S締-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧 基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙胺。
[0027] 抑制血管紧张素转化酶的物质优选选自下列化合物：培噪普利，任选W其活性代 谢物培噪普利拉的形式；雷米普利，任选W其活性代谢物雷米普利拉的形式；依那普利，任 选W其活性代谢物依那普利拉的形式；卡托普利；赖诺普利；地拉普利；福辛普利；嗟那普 利；螺普利；咪达普利；群多普利，任选W其活性代谢物群多普利拉的形式；贝那普利；西拉 普利；替莫普利；阿拉普利；西罗普利；莫维普利和莫昔普利；W及它们与药学上可接受的 酸或碱的加成盐、它们的水合物和它们的晶体形式。
[002引优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利、卡托普利、依那普利、雷米 普利、赖诺普利、贝那普利、嗟那普利和地拉普利，W及它们与药学上可接受的酸或碱的加 成盐、它们的水合物和晶体形式。
[0029] 甚至更优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利或其与药学上可接 受的酸或碱的加成盐中的一种，并更尤其是其叔了胺盐或精氨酸盐，它们的水合物和晶体 形式。
[0030] 本发明还设及用于治疗屯、力衰竭更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭的药物组合 物，其包含作为活性成分的：
[0031]-伊伐布雷定或其水合物、晶体形式和与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且 更尤其是其盐酸盐；或者N-{[(7巧-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基} -3-化8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且更尤其是其盐酸盐或其富马酸盐，它们的 水合物或晶体形式，和
[0032]-培噪普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种且更尤其是其叔了胺盐或 精氨酸盐，它们的水合物或晶体形式。
[0033] 可W使用的药物组合物是适合于口服给药、肠胃外给药或鼻腔给药的那些片剂、 糖衣剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等，并且还有程序式释放、 延迟释放、延长释放或延期释放的药物组合物。
[0034] 除了选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂及抑制血管紧张素转化酶的化合物 之外，所述药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色 剂、增甜剂等的赋形剂或载体。
[0035] 通过非限制性示例，可提及的是：
[0036] ?作为稀释剂；乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
[0037] ?作为润滑剂：二氧化娃、滑石、硬脂酸及其儀和巧盐、聚己二醇，
[003引 ?作为粘合剂：娃酸儀侣、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、駿甲基纤维素钢和聚 己締化咯烧酬，
[0039] ?作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钢盐、泡腾合剂。
[0040] 有用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、病症和任何相关治疗的性质 而变化，并且有用的剂量为每24小时2. 5~30mg伊伐布雷定，并更优选每天5~15mg，甚 至更优选每天10~15mg。N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基] 甲基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧 代-1-丙胺（在下文中称为化合物A)的剂量可在每天5~lOOmg范围内变化。抑制血管 紧张素转化酶的物质的剂量可W小于其单独给药时所用的剂量。
[004U当抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利时，其日剂量优选为1~lOmg并包含 1 和lOmg。
[004引本发明还设及N-{[(7巧-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革|-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙 胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与培噪普利或其 与药学上可接受碱的加成盐中的一种并更尤其是其叔了胺盐或精氨酸盐、它们的水合物或 晶体形式的组合产品。
【附图说明】
[0043]图1表明化合物A自己或者化合物A与培噪普利联合使得屯、力衰竭显著减轻成为 可能。
[0044]图2表明采用培噪普利和化合物A的联合治疗使左屯、室的短轴缩短率显著增加成 为可能，也就是说其收缩性改善。
[0045] 图3表明化合物A和培噪普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性 回归至接近于对照动物的水平。
[0046] 图4a表 明单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩 功能。
[0047] 图4b表明对于舒张功能障碍而言使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独 的培噪普利更有效。
【具体实施方式】
[0048] 下面的实施例阐明本发明。
[0049] 所用的简称列表
[0050] dP/化max:每秒压力的最大增加
[0051] dP/化min:每秒压力的最大减少 [0化引HF:屯、力衰竭
[0化3]LVEDP:左屯、室舒张末期压
[0化4] LV邸PVR:左屯、室舒张末期压力体积关系
[0化5]LVESP:左屯、室收缩末期压
[0化6]LVESPVR:左屯、室收缩末期压力体积关系
[0化7]LV:左屯、室
[005引药理学连輪：
[0化9] 在大鼠中通过结扎左冠状动脉（对照动物进行手术但不结扎）来诱导屯、力衰竭， 所述结扎引起部分左屯、室壁缺血。动物恢复7天，然后将3mg/kg化合物A或0. 4mg/kg培 噪普利提供给它们，或者将培噪普利和化合物A同时提供给它们，持续12周。
[0060] 手术后12周，发现进行冠状动脉结扎的动物形成收缩性（射血异常）和舒张性 (充盈异常）的屯、力衰竭。
[0061] 在该些动物中，化合物A自己或者化合物A与培噪普利联合使得屯、力衰竭显著减 轻成为可能（表1和图1)。
[0062]表 1
[0063]
[0064] tp<0. 05 相对于HF
[00化]采用培噪普利和化合物A的联合治疗使左屯、室的短轴缩短率（shodening化action)显著增加成为可能，也就是说其收缩性改善（表2和图2)。因此，与没有被治疗 的患有屯、力衰竭动物相比，屯、率得到改善。
[0066]表 2
[0067]
[0068]tp<0. 05相对于HF
[0069] 如表3所示（图3)，屯、力衰竭改变了各种收缩和舒张参数。左屯、室收缩不良（HF 动物中的dP/化",和LVESPVR比健康对照中的显著低），其表明收缩性损伤。舒张功能有一 显著恶化；舒张期末屯、室内的压力升高（LVEDP)，舒张时间（tau)延长，且顺应性（屯、室扩 张的能力）低（LVEDPVR增加）。
[0070]表3
[0071]
[007引*p<0. 05相对于对照；tp<0. 05相对于HF;tp<0. 05相对于HF+A和相对于HF+ 培噪普利
[0073] 发现患有屯、力衰竭的动物的治疗，无论单独用培噪普利还是单独用化合物A，改善 了收缩功能，该可从唯一负荷无关参数LVESPVR看出。
[0074] 单独的培噪普利或单独的化合物A明显改善了舒张末期压和舒张时间，并且当将 两种物质一起给药时，注意到所述两个参数的进一步降低趋势。培噪普利和化合物A非常 明显地改善了唯一负荷无关参数左屯、室顺应性（通过LVEDPVR测量的）。令人惊奇地，当将 该两种治疗同时提供给动物时，所述作用显著增强了。
[0075] 事实上，化合物A和培噪普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性 回归至接近于对照动物的水平。
[0076] 因此，培噪普利和N-{[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基] 甲基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧 代-1-丙胺的组合使改善舒张功能恶化成为可能。
[0077] 然后，采用培噪普利和不同If当前抑制剂（伊伐布雷定）的组合研究了对收缩功 能和舒张功能的作用。
[007引发现单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩功能 (表4a和图4a)。
[0079] 对于舒张功能障碍，使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独的培噪普利更 有效（单独的伊伐布雷定的作用与单独的培噪普利的作用是可比的，参见表4b和图4b)。 左屯、室顺应性回到与健康动物类似的水平。
[0080]表 4a
[0081]
[008引*p<0. 05相对于对照；t p<0. 05相对于HF ;$p<0. 05相对于HF+A及相对于HF+ 培噪普利[008引表4b
[0084]
[0085] * p<0. 05相对于对照；tp<〇. 05相对于HF
[0086] 该些实验表明在屯、力衰竭模型中选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制 血管紧张素转化酶的物质的组合使舒张功能的改善成为可能，所述改善比单独使用的该两 种治疗之一获得的改善更显著，所述改善使得能够恢复至正常舒张功能。
[0087] 药物紀合物:
[00能] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的7. 5mg伊伐巧雷定巧 2mg培噪普利叔T胺：
[0089]
[0090] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的lOmg化合物A巧2mg 培噪普利叔T胺：
[0091]
[0092] 在下面列出了根据本发明的药物组合物的其他示例，但不表示任何限制：
[0093]
【主权项】
1. 选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制血管紧张素转化酶的物质的组合产 品，其用于治疗心力衰竭。2. 根据权利要求1所述的组合产品，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的 心力衰竭。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是： -伊伐布雷定或3- {3- [{[ (7S) -3, 4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3, 5-三烯-7-基] 甲基}(甲基）氨基]丙基} -7, 8-二甲氧基-1，3, 4, 5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮或 者其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式，或者 4-{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲 氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或者其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式。4. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是伊伐布雷定，其以盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。5. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲 基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，其以盐酸盐或富马酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。6. 根据权利要求1至5之一所述的组合产品，其特征在于抑制血管紧张素转化酶的物 质是培哚普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式。7. 根据权利要求6所述的组合产品，其特征在于培哚普利以叔丁胺盐或精氨酸盐或它 们的水合物或晶体形式中的一种的形式存在。8. 根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，并且抑制血管紧 张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培 噪普利。9.根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦 房结If当前抑制剂是盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 ^{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧 基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，并且抑制血管 紧张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 培噪普利。10. 用于治疗心力衰竭的药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。12. 药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的N-{[(7S)-3,4-二 甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二甲氧基_1，2, 4, 5-四 氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭。14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。 15. N-{[(7S)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛 _1，3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二 甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与叔丁胺盐或精氨酸盐或它们 的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利的组合产品。16. 根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛 _1，3, 5_ 二條 _7_ 基]甲基} _3_ (7, 8_ 二甲氧基 _1，2, 4, 5_ 四氛-3H-3-苯并氣 杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺以盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式 中的一种形式存在。
【专利摘要】本发明涉及窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途。本发明尤其涉及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂更尤其是伊伐布雷定或N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。
【IPC分类】A61K31/55, A61K45/00, A61P9/04, A61K38/05
【公开号】CN104906579
【申请号】CN201510337337
【发明人】C·蒂耶, P·穆德, J-P·维兰, M-D·弗拉塔奇, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃, L·菲尔德曼, J·鲁塞尔
【申请人】法国施维雅药厂
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2011年6月15日
【公告号】CA2743527A1, CN102284060A, EP2404600A1, EP2404600B1, EP2921168A1, US20110306598, WO2011157908A1, WO2011157908A8
【专利说明】寞房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在 治疗心力衰竭中的用途
[0001] 本申请为2011年6月15日提交的、发明名称为"窦房结If当前抑制剂和血管紧 张素转化酶抑制剂的组合在治疗屯、力衰竭中的用途"的申请号为201110160074. 8中国申请 的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的 物质（ACE抑制剂）的组合用于获得旨在治疗屯、力衰竭、更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭 的药物的用途。
[0003] 本发明更尤其设及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转 化酶的物质的组合的用途，其中选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂选自：
[0004]-伊伐布雷定（iv油radine)或式（I)的3- {3- [ {[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛-1, 3, 5-S締-7-基]甲基}(甲基）氨基]丙基} -7, 8-二甲氧基-1, 3, 4, 5-四 氨-2H-3-苯并氮杂革-2-酬，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形 式：
[0005]
[0006]-式（n)的N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-立締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙 胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：
[00071
[000引在药学上可接受的酸中，可W提及（但不限于）盐酸、氨漠酸、硫酸、磯酸、己酸、= 氣己酸、乳酸、丙酬酸、丙二酸、班巧酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、巧樣酸、抗坏血酸、 草酸、甲横酸、苯横酸、憧脑酸、扑酸和1，5-蒙二横酸。
【背景技术】
[0009] 选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂，并且更尤其是：
[0010] -伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐，它们的水 合物和晶体形式，
[0011] -N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐，它们的水合物 和晶体形式，
[0012] 具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是负性变时（屯、率降低）特性，使该些 化合物可用于治疗或者预防与屯、肌缺血例如屯、绞痛、屯、肌梗塞相关的及与节律素乱相关的 各种屯、血管疾病或者改善其预后，并还用于各种与节律素乱尤其是室上性节律素乱有关的 病症，并用于慢性屯、力衰竭。
[0013] 在欧洲专利说明书EP0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的 酸的加成盐，更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。
[0014] 在欧洲专利说明书EP2 036 892中已描述了N-{[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛-1，3, 5-;締-7-基]甲基} -3-化8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮 杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐 酸盐和其富马酸盐的制备和治疗用途。
[0015] 血管紧张素转化酶抑制剂是治疗动脉高血压的主要治疗类别之一。它们主要通过 抑制血管紧张素II的合成和通过阻断缓激肤的断裂而起作用。
[0016] 除了降低动脉血压，已表明它们改善高血压患者、糖尿病患者和已有冠屯、病的患 者的发病率（屯、肌梗塞、脑血管意外）和屯、血管死亡率。
[0017] 申请人发现选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂，更尤其是：
[001引-伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7巧-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-^ 締-7-基]甲基}(甲基）氨基]丙基}-7, 8-二甲氧基-1，3, 4, 5-四氨-2H-3-苯并氮杂 革.-2-酬，或者
[0019] -N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，
[0020] 和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合具有有价值的特性，使得其能够用于治疗 屯、力衰竭，更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭。
[0021] 左屯、室收缩功能障碍引起的屯、力衰竭不是屯、力衰竭的唯一形式。越来越经常地， 患有屯、力衰竭的患者具有大于40%的射血分数。称为"舒张性屯、力衰竭"（或者称为"收缩 功能保留的屯、力衰竭"）的屯、力衰竭的比率随年龄而增加。它目前占因屯、力衰竭入院人数 的30%~40%，并且80岁后，其频率超过收缩功能障碍引起的屯、力衰竭的频率。舒张性屯、 力衰竭通常W延长的屯、室舒张和降低的左屯、室腔扩张为特征。基本原因是缺血、高血压和 老年病人屯、脏病。倾向因素是年龄、性别（妇女）、糖尿病、肥胖和动脉高血压。在有或没 有肥大的情况下，左屯、室的向屯、性重构（Concentricremodelling) -贯引起舒张性功能破 坏。在大多数情况下，发现触发因素是充血性发作引起的。"舒张性"屯、力衰竭的频率随年 龄而增加。它的生理病理学是复杂的且值得临床医生进行更好的理解。
[0022] 迄今，没有治疗已显示在该病症中有效，其死亡率（在第4年是50%)相当于收缩 性屯、力衰竭的死亡率。
【发明内容】
[0023] 本申请人已发现选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化 酶的物质的组合的应用使获得比单独应用选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂或者单 独应用抑制血管紧张素转化酶的物质时观察到的药理学作用更好的药理学作用成为可能。 此外，选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的应 用使得观察到的生理学参数回归至非常接近于正常值成为可能。该些观察结果使得应用选 择性和特异性的窦房结If当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶物质的组合治疗屯、力衰竭 更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭成为可能。
[0024] 所用的选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂优选选自：
[0025]-盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式之一形式的伊伐布雷定，和
[0026]-盐酸盐或富马酸盐形式或者它们的水合物或晶体形式之一形式的 N-{[(7巧-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-l，3,5-S締-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧 基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙胺。
[0027] 抑制血管紧张素转化酶的物质优选选自下列化合物：培噪普利，任选W其活性代 谢物培噪普利拉的形式；雷米普利，任选W其活性代谢物雷米普利拉的形式；依那普利，任 选W其活性代谢物依那普利拉的形式；卡托普利；赖诺普利；地拉普利；福辛普利；嗟那普 利；螺普利；咪达普利；群多普利，任选W其活性代谢物群多普利拉的形式；贝那普利；西拉 普利；替莫普利；阿拉普利；西罗普利；莫维普利和莫昔普利；W及它们与药学上可接受的 酸或碱的加成盐、它们的水合物和它们的晶体形式。
[002引优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利、卡托普利、依那普利、雷米 普利、赖诺普利、贝那普利、嗟那普利和地拉普利，W及它们与药学上可接受的酸或碱的加 成盐、它们的水合物和晶体形式。
[0029] 甚至更优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利或其与药学上可接 受的酸或碱的加成盐中的一种，并更尤其是其叔了胺盐或精氨酸盐，它们的水合物和晶体 形式。
[0030] 本发明还设及用于治疗屯、力衰竭更尤其是收缩功能保留的屯、力衰竭的药物组合 物，其包含作为活性成分的：
[0031]-伊伐布雷定或其水合物、晶体形式和与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且 更尤其是其盐酸盐；或者N-{[(7巧-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基} -3-化8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且更尤其是其盐酸盐或其富马酸盐，它们的 水合物或晶体形式，和
[0032]-培噪普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种且更尤其是其叔了胺盐或 精氨酸盐，它们的水合物或晶体形式。
[0033] 可W使用的药物组合物是适合于口服给药、肠胃外给药或鼻腔给药的那些片剂、 糖衣剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等，并且还有程序式释放、 延迟释放、延长释放或延期释放的药物组合物。
[0034] 除了选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂及抑制血管紧张素转化酶的化合物 之外，所述药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色 剂、增甜剂等的赋形剂或载体。
[0035] 通过非限制性示例，可提及的是：
[0036] ?作为稀释剂；乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
[0037] ?作为润滑剂：二氧化娃、滑石、硬脂酸及其儀和巧盐、聚己二醇，
[003引 ?作为粘合剂：娃酸儀侣、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、駿甲基纤维素钢和聚 己締化咯烧酬，
[0039] ?作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钢盐、泡腾合剂。
[0040] 有用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、病症和任何相关治疗的性质 而变化，并且有用的剂量为每24小时2. 5~30mg伊伐布雷定，并更优选每天5~15mg，甚 至更优选每天10~15mg。N-{[仍)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基] 甲基}-3-化8-二甲氧基-1, 2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧 代-1-丙胺（在下文中称为化合物A)的剂量可在每天5~lOOmg范围内变化。抑制血管 紧张素转化酶的物质的剂量可W小于其单独给药时所用的剂量。
[004U当抑制血管紧张素转化酶的物质是培噪普利时，其日剂量优选为1~lOmg并包含 1 和lOmg。
[004引本发明还设及N-{[(7巧-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基]甲 基}-3-化8-二甲氧基-l，2,4,5-四氨-3H-3-苯并氮杂革|-3-基）-N-甲基-3-氧代-l-丙 胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与培噪普利或其 与药学上可接受碱的加成盐中的一种并更尤其是其叔了胺盐或精氨酸盐、它们的水合物或 晶体形式的组合产品。
【附图说明】
[0043]图1表明化合物A自己或者化合物A与培噪普利联合使得屯、力衰竭显著减轻成为 可能。
[0044]图2表明采用培噪普利和化合物A的联合治疗使左屯、室的短轴缩短率显著增加成 为可能，也就是说其收缩性改善。
[0045] 图3表明化合物A和培噪普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性 回归至接近于对照动物的水平。
[0046] 图4a表 明单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩 功能。
[0047] 图4b表明对于舒张功能障碍而言使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独 的培噪普利更有效。
【具体实施方式】
[0048] 下面的实施例阐明本发明。
[0049] 所用的简称列表
[0050] dP/化max:每秒压力的最大增加
[0051] dP/化min:每秒压力的最大减少 [0化引HF:屯、力衰竭
[0化3]LVEDP:左屯、室舒张末期压
[0化4] LV邸PVR:左屯、室舒张末期压力体积关系
[0化5]LVESP:左屯、室收缩末期压
[0化6]LVESPVR:左屯、室收缩末期压力体积关系
[0化7]LV:左屯、室
[005引药理学连輪：
[0化9] 在大鼠中通过结扎左冠状动脉（对照动物进行手术但不结扎）来诱导屯、力衰竭， 所述结扎引起部分左屯、室壁缺血。动物恢复7天，然后将3mg/kg化合物A或0. 4mg/kg培 噪普利提供给它们，或者将培噪普利和化合物A同时提供给它们，持续12周。
[0060] 手术后12周，发现进行冠状动脉结扎的动物形成收缩性（射血异常）和舒张性 (充盈异常）的屯、力衰竭。
[0061] 在该些动物中，化合物A自己或者化合物A与培噪普利联合使得屯、力衰竭显著减 轻成为可能（表1和图1)。
[0062]表 1
[0063]
[0064] tp<0. 05 相对于HF
[00化]采用培噪普利和化合物A的联合治疗使左屯、室的短轴缩短率（shodening化action)显著增加成为可能，也就是说其收缩性改善（表2和图2)。因此，与没有被治疗 的患有屯、力衰竭动物相比，屯、率得到改善。
[0066]表 2
[0067]
[0068]tp<0. 05相对于HF
[0069] 如表3所示（图3)，屯、力衰竭改变了各种收缩和舒张参数。左屯、室收缩不良（HF 动物中的dP/化",和LVESPVR比健康对照中的显著低），其表明收缩性损伤。舒张功能有一 显著恶化；舒张期末屯、室内的压力升高（LVEDP)，舒张时间（tau)延长，且顺应性（屯、室扩 张的能力）低（LVEDPVR增加）。
[0070]表3
[0071]
[007引*p<0. 05相对于对照；tp<0. 05相对于HF;tp<0. 05相对于HF+A和相对于HF+ 培噪普利
[0073] 发现患有屯、力衰竭的动物的治疗，无论单独用培噪普利还是单独用化合物A，改善 了收缩功能，该可从唯一负荷无关参数LVESPVR看出。
[0074] 单独的培噪普利或单独的化合物A明显改善了舒张末期压和舒张时间，并且当将 两种物质一起给药时，注意到所述两个参数的进一步降低趋势。培噪普利和化合物A非常 明显地改善了唯一负荷无关参数左屯、室顺应性（通过LVEDPVR测量的）。令人惊奇地，当将 该两种治疗同时提供给动物时，所述作用显著增强了。
[0075] 事实上，化合物A和培噪普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性 回归至接近于对照动物的水平。
[0076] 因此，培噪普利和N-{[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基] 甲基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧 代-1-丙胺的组合使改善舒张功能恶化成为可能。
[0077] 然后，采用培噪普利和不同If当前抑制剂（伊伐布雷定）的组合研究了对收缩功 能和舒张功能的作用。
[007引发现单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩功能 (表4a和图4a)。
[0079] 对于舒张功能障碍，使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独的培噪普利更 有效（单独的伊伐布雷定的作用与单独的培噪普利的作用是可比的，参见表4b和图4b)。 左屯、室顺应性回到与健康动物类似的水平。
[0080]表 4a
[0081]
[008引*p<0. 05相对于对照；t p<0. 05相对于HF ;$p<0. 05相对于HF+A及相对于HF+ 培噪普利[008引表4b
[0084]
[0085] * p<0. 05相对于对照；tp<〇. 05相对于HF
[0086] 该些实验表明在屯、力衰竭模型中选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制 血管紧张素转化酶的物质的组合使舒张功能的改善成为可能，所述改善比单独使用的该两 种治疗之一获得的改善更显著，所述改善使得能够恢复至正常舒张功能。
[0087] 药物紀合物:
[00能] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的7. 5mg伊伐巧雷定巧 2mg培噪普利叔T胺：
[0089]
[0090] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的lOmg化合物A巧2mg 培噪普利叔T胺：
[0091]
[0092] 在下面列出了根据本发明的药物组合物的其他示例，但不表示任何限制：
[0093]
【主权项】
1. 选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制血管紧张素转化酶的物质的组合产 品，其用于治疗心力衰竭。2. 根据权利要求1所述的组合产品，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的 心力衰竭。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是： -伊伐布雷定或3- {3- [{[ (7S) -3, 4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3, 5-三烯-7-基] 甲基}(甲基）氨基]丙基} -7, 8-二甲氧基-1，3, 4, 5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮或 者其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式，或者 4-{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲 氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或者其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式。4. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是伊伐布雷定，其以盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。5. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲 基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，其以盐酸盐或富马酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。6. 根据权利要求1至5之一所述的组合产品，其特征在于抑制血管紧张素转化酶的物 质是培哚普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式。7. 根据权利要求6所述的组合产品，其特征在于培哚普利以叔丁胺盐或精氨酸盐或它 们的水合物或晶体形式中的一种的形式存在。8. 根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，并且抑制血管紧 张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培 噪普利。9.根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦 房结If当前抑制剂是盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 ^{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧 基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，并且抑制血管 紧张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 培噪普利。10. 用于治疗心力衰竭的药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。12. 药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的N-{[(7S)-3,4-二 甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二甲氧基_1，2, 4, 5-四 氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭。14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。 15. N-{[(7S)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛 _1，3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二 甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与叔丁胺盐或精氨酸盐或它们 的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利的组合产品。16. 根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛 _1，3, 5_ 二條 _7_ 基]甲基} _3_ (7, 8_ 二甲氧基 _1，2, 4, 5_ 四氛-3H-3-苯并氣 杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺以盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式 中的一种形式存在。
【专利摘要】本发明涉及窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途。本发明尤其涉及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂更尤其是伊伐布雷定或N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。
【IPC分类】A61K31/55, A61K45/00, A61P9/04, A61K38/05
【公开号】CN104906579
【申请号】CN201510337337
【发明人】C·蒂耶, P·穆德, J-P·维兰, M-D·弗拉塔奇, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃, L·菲尔德曼, J·鲁塞尔
【申请人】法国施维雅药厂
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2011年6月15日
【公告号】CA2743527A1, CN102284060A, EP2404600A1, EP2404600B1, EP2921168A1, US20110306598, WO2011157908A1, WO2011157908A8
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