包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用图
包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用图
【专利说明】包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和任选的另一种抗糖尿 病药的药物组合物及其用途
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称；包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和 任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途；申请号；201080007025.4 ;申请日； 2010.02. 11)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及选自下文所述的G3组的第S种抗 糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种尤其选自I型糖尿病、II型糖尿病、 葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。
[0003] 此外，本发明设及在有需要的患者中实现W下目的的方法：
[0004] -预防代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;
[0006] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜岛素抗性和/或代谢 综合征进展成II型糖尿病；
[0007] -预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病 症或障碍；
[0008] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；
[0009] -预防或治疗膜腺0细胞退化、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞的功能、和/ 或恢复膜岛素分泌功能；
[0010] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
[0011] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[001引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0013] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0014] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0015] -治疗或预防肾结石；
[0016] -治疗低钢血症；
[0017] 该些方法的特征在于下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药组合或交替给药。
[001引此外，本发明设及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0019] 此外，本发明设及DDPIV抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0020] 此外，本发明设及下文所定义的第=种抗糖尿病药在制备用于上下文所述方法中 的药物中的用途。
[0021] 本发明还设及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用 途。 现有技术
[0022] II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与屯、血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0023] 在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成膜岛 素依赖性，必须每天注射膜岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
[0024]英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDi油etesStudy,UKPDS) 证明W二甲双脈、横酷脈或膜岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善化bAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，该归因于0细 胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症（即屯、血管事件）的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。
[00巧]疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始或追加（add-on))组合疗 法）中常用的口服抗糖尿病药物包括（但不限于）二甲双脈、横酷脈、唾挫烧二酬、列奈 (glinides)及a-葡萄糖巧酶抑制剂。
[0026] 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或屯、血管并发症）的主要原因。
[0027] 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低屯、血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。
[0028]S化T2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。化喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开 于W0 01/27128、W0 03/099836、W0 2005/092877、W0 2006/0：M489、W0 2006/064033、W0 2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出化喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
[0029] 在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此 可用作抗糖尿病祀点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 化rush-bordermembrane)中的钢依赖性葡萄糖共转运载体（S化T)沿钢梯度进行。存在至 少S种表达模式W及物理化学特性不同的SGLT亚型。S化T2仅表达于肾脏中，而SGLT1还 表现于如肠、结肠、骨骼及屯、肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应 器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸 收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力 在葡萄糖浓度大于lOmM时饱和，从而导致糖尿（"糖尿病"）。此阔浓度可能因S化T2受抑 制而降低。在SGLT抑制剂根皮巧（phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡 萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
[0030]DPPIV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。
[0031]例如，DPPIV抑制剂及其用途公开在W0 2002/068420、W0 2004/018467、W0 2004/018468、W0 2004/018469、W0 2004/041820、W0 2004/046148、W0 2005/051950、 W0 2005/082906、W0 2005/063750、W0 2005/085246、W0 2006/027204、W0 2006/029769、 W02007/014886、W0 2004/050658、W0 2004/111051、W0 2005/058901、W0 2005/097798、W0 2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/054201、WO2007/128721 或WO 2007/128761 中。
[0032] 发明目的
[0033] 本发明的目的在于提供预防代谢障碍（尤其II型糖尿病）、减缓该代谢障碍进展、 延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。
[0034] 本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控 制的药物组合物及方法。
[0035] 本发明的另一目的在于提供改善尽管已进行抗糖尿病药物（例如二甲双脈）单一 疗法或尽管已进行两种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的 药物组合物及方法。
[0036]本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异 常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
[0037] 本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或 障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。
[0038] 本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物 组合物及方法。
[0039] 本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的新的药物组合物，该些代 谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)和/或高血糖症，该药物 组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
[0040] 由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
[00川发明概述
[0042] 在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及选自 下文所述的G3组的第=种抗糖尿病药的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、 减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及 预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能性。
[0043] 因此，在第一方面中，本发明提供包含W下的药物组合物：
[0044] (a)S化T2抑制剂，和
[0045] 化)DPPIV抑制剂，和
[0046] (C)选自W下的G3组的第S种抗糖尿病药：双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[0047]根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的代谢障碍、减缓 该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法；I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降 低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠 期糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药（例如）W组合或交替（alternation)给予患者。
[0048] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/或降低空腹血 浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，该方法的特征在于上下文 定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给 予患者。
[0049] 本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素 抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
[0050] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐 量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0051] 通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与 血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
[0052] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的病症或障碍、减 缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障及微血 管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗 塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、 肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。尤其可治疗糖 尿病性肾病的一个或多个方面（例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿）、减缓其进展、或延迟 或预防其发作。术语"组织缺血"尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤 口愈合异常及糖尿病性溃瘍。术语"微血管及大血管疾病"及"微血管及大血管并发症"在 本申请中可互换使用。
[0053] 通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会 转化成不溶的储存形式（如脂肪），而是经患者的尿排泄。在使用SGLT2抑制剂的动物模型 中，可见脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到身体水份或蛋白质含量的 显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
[0054] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供降低体重和/或身体脂肪、或预 防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，该方法的特征在于上 下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交 替给予患者。
[00巧]本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与膜岛素无关。因此，有可 能在不对膜腺0细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合 物，可延迟或预防0细胞退化及0细胞功能降低，例如膜腺0细胞的细胞调亡或坏死。此 夕F，可改善或恢复膜腺细胞的功能，且增加膜腺0细胞的数量及大小。其显示可通过用本 发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的膜腺0细胞的分化状态及增生正常化。
[0056] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或治疗膜腺e 细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢 复膜岛素分泌功能的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0057] 通过给药本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制异位脂肪（ectopicfat)(尤 其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预 防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪（尤其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积引起的疾病或病症 的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖 尿病药（例如）W组合或交替给予患者。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选 自；一般脂肪肝（general化ttyliver)、非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎 (non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精 诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
[0058] 由此，本发明的另一方面在有需要的患者中提供保持和/或改善膜岛素敏感性和 /或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗性的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0059] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTM巧、减缓该些病症进展、延迟或治疗该些病症的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0060] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、延迟或减少N0DAT和/或 PTMS相关并发症（包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡）的方法，该方 法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例 如）W组合或交替给予患者。
[0061] 本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明 的另一方面，在有需要的患者中提供治疗局尿酸血症及局尿酸血症相关病症（例如痛风、 高血压及肾衰竭）的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。患者可为糖尿病患者或非糖尿 病患者。
[0062] 给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量 的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，在有需要的患者中 提供治疗或预防肾结石的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0063] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供治疗的低钢血症、水滞留（water retention)及水中毒（waterintoxication)的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。 通过给予本发明的药物组合物，有可能通过对肾脏起作用逆转水滞留及与该些疾病及病症 相关的电解质不平衡，来逆转低钢血症、水滞留及水中毒的作用。
[0064] 根据本发明的另一方面，提供SGLT2抑制剂的用途，其用于制备在有需要的患者 中实现W下目的的药物：
[0065] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；I型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或
[0066] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0067] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0068] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0069] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0070] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0071] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0072] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[007引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 其进展、延迟或治疗该些病症；
[0074]-预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[00巧]-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0076] -治疗或预防肾结石；
[0077] -治疗低钢血症；
[0078] 该用途的特征在于该SGLT2抑制剂与上下文定义的DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0079] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的DPPIV抑制剂的用途，其用于制备在 有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0080] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症及代谢综合征；或
[0081] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0082] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0083] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0084] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0085]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0086]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0087] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0088] 该用途的特征在于该DPPIV抑制剂与上下文定义的SGLT2抑制剂及任选的第S 种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0089] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的第=种抗糖尿病药的用途，其用于制 备在有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0090] -预防W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超 重、肥胖症及代谢综合征；或
[0091] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0092]-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0093]-预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0094]-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0095]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0096]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异 常蓄积引起的疾病或病症；或
[0097] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0098] 该用途的特征在于该第S种抗糖尿病药与上下文定义的SGLT2抑制剂及DPPIV抑 制剂（例如）W组合或交替给予。
[0099] 根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物的用途，其用于制备用于上下 文所述的治疗性及预防性方法的药物。
[0100] 定义
[0101] 本发明的药物组合物的术语"活性成份"是指本发明的SGLT2抑制剂和/或DPP IV抑制剂。
[0102] 人类患者的术语"体重指数"或"BMI"定义为W千克计的体重除米计的身高 的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
[010引术语"超重"定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语"超重" 及"肥胖前期"可互换使用。
[0104] 术语"肥胖症"定义为个体的MI等于或大于30kg/m2的病症。根据W册定义，术 语肥胖症可如下分类：术语"I级肥胖症"为MI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病 症；术语"II级肥胖症"为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语"III级肥 胖症"为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
[0105] 术语"内脏肥胖症"定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于 或等于0. 8的病症。其定义膜岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。
[0106] 术语"腹部肥胖症"一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或 94cm的病症。就日本种族（Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男 性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会（investiga tingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。
[0107] 术语"血糖正常"定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/ 化(3. 89mmol/L)且小于lOOmg/化巧.6mmol/L)的情况。"空腹"一词具有医学术语的一般 含义。
[0108] 术语"高血糖症"定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于lOOmg/ 化巧.6mmol/L)的病症。"空腹"一词具有医学术语的一般含义。
[0109] 术语"低血糖症"定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/ dL(3. 89mmol/L)的病症。
[0110] 术语"餐后高血糖症"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/ 化(11.llmmol/L)的病症。
[0111] 术语"空腹血糖异常"或"IFG"定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓 度在100至125mg/dl(即5. 6至6. 9mmol/l)范围内，尤其大于llOmgML且小于126mg/ dl(7.00mmol/L)的病症。"正常空腹葡萄糖"个体的空腹葡萄糖浓度小于lOOmg/dl，即小于 5. 6mmol/l〇
[011引术语"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度 大于140mg/dl(7. 78mmol/L)且小于200mg/化(11.llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量 (即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度）可WW空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升 血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。"正常葡萄糖耐受性"个体的餐后2小时血糖或血 清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7. 78mmol/L)。
[0113] 术语"高膜岛素血症"定义为具有膜岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空 腹或餐后血清或血浆膜岛素浓度高于无膜岛素抗性且腰臀比<1. 0 (男性）或<0. 8 (女性） 的正常瘦个体的病症。
[0114] 术语"膜岛素敏感"、"膜岛素抗性改善"或"膜岛素抗性降低"同义且可互换使用。
[0115] 术语"膜岛素抗性"定义为其中需要循环膜岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反 应W保持正常血糖状态的状态（FordES等人，JAMA. (2002)287:356-9)。测定膜岛素抗性 的方法为正常血糖-高膜岛素血症性错夹试验（euglycaemic-hyperinsulinaemicclamp test)。在组合膜岛素-葡萄糖输注技术范围内测定膜岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸 收低于所研究背景群体的25%，则认为具有膜岛素抗性（WK)定义）。比错夹试验简易得多 的是所谓的迷你模型（minimalmodel),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间 隔下测量血液中的膜岛素及葡萄糖浓度，且由此计算膜岛素抗性。W此方法不可能区别肝 膜岛素抗性与外周膜岛素抗性。
[0116] 此外，可通过评定"膜岛素抗性的稳态模型评定（HOMA-IR)"得分（膜岛素抗性的 可靠指示）来定量膜岛素抗性（即具膜岛素抗性患者对疗法的反应）、膜岛素敏感性及高膜 岛素血症化atsuklA等人，Di油etesCare2001 ;24:362-5)。还参考了测定膜岛素敏感性 的H0MA指数的方法（Matthews等人，Di油etologia1985, 28:412-19)、测定完整膜岛素原 与膜岛素的比率的方法（Forst等人，Di油etes2003, 52(增刊1) :A459)及正常血糖错夹 研究。此外，可W膜岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白（adiponectin)含量。用 下式计算稳态评定模型（HOMA)-IR得分对膜岛素抗性的估算（GalvinP等人，Di油etMed 1992 ；9:921-8)；
[0117]H0MA-IR=[空腹血清膜岛素（yU/mL) ]X[空腹血浆葡萄糖（mmol/L) /22.引
[0118] 通常，在每日临床实践中使用其它参数评定膜岛素抗性。优选地，使用例如患者的 甘油S醋浓度，因为甘油S醋含量的增加与膜岛素抗性的存在具显著相关性。
[0119] 具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高膜岛素血症且定义为 膜岛素抵抗的血糖正常者。具有膜岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到膜岛 素抗性，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要 健康个体2-3倍的膜岛素，否则将导致任何临床症状。
[0120] 研究膜腺0细胞功能的方法与上文关于膜岛素敏感性、高膜岛素血症或膜岛素 抗性的方法类似：可例如通过测定0细胞功能的H0MA指数（Matthews等人，Di油etologia 1985, 28:412-19)、完整膜岛素原与膜岛素的比率（Forst等人，Di油etes2003, 52 (增 刊1) :A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后膜岛素/C-肤分泌，或通过采用高血 糖症错夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型（Stumvoll等 人，EurJClinInvest2001,31:380-81)来测量0细胞功能的改善。
[0121] 术语"前期糖尿病"为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡 萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围（^lOOmg/化）内（J.B.Meigs 等人，Di油etes2003;52:1475-1484)且具有空腹高膜岛素血症（高血浆膜岛素浓度）的 个体。美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)及美国国立糖尿病和消化与肾 病石开究戶片（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在 共同发布的题为"化6PreventionorDelayofType2Di油etes"的状况报告中阐述鉴别 前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础值i油etesCare2002;25:742-749)。
[0122] 可能具有膜岛素抗性的个体为具有两种或多种W下特征的个体；1)超重或肥胖、 2)高血压、3)高脂血症、4) 一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通 过计算H0MA-IR得分确定该些个体的膜岛素抗性。出于本发明的目的，膜岛素抗性定义为 个体的H0MA-IR得分>4. 0或H0MA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及膜岛素分析所定义的 正常上限的临床病症。
[0123] 术语"II型糖尿病"定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/ 化化.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量 试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg 葡萄糖（11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g 葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健 康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至llOmg，摄取葡萄糖后1小 时，将小于200mg/化，且摄取后2小时，将小于140mg/化。若摄取后2小时，值为140mg至 200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
[0124]术语"晚期II型糖尿病"包括继发性药物失效、具膜岛素疗法适应症且进展成微 血管及大血管并发症（例如糖尿病性肾病或冠屯、病（C皿）的患者。
[01巧]术语"化Ale"是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其 测定。在监测糖尿病的治疗时，化Ale值尤其重要。因为化Ale的产生基本上取决于血糖 含量及红细胞的寿命，所W化Ale在"血糖记忆"意义上反映前4-6周的平均血糖含量。 化Ale值由糖尿病强化治疗始终良好调节（即小于样品的总血红蛋白的6. 5%)的糖尿病 患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双脈本身对糖尿病患者的 化Ale值达到的平均改善为约1.0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此化Ale值降低不足W达 到化Alx<6. 5%且优选<6%的所需目标范围。
[0126] 在本发明范围中，术语"不充分的血糖控制"或"不足的血糖控制"是指患者显示 化Ale值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情况。
[0127]"代谢综合征"，还称为"X综合征"（在代谢障碍情况下使用），还称为"代 谢不良综合征"，其主要特征为膜岛素抗性的综合征（LaaksonenDE等人，AmJ Epidemiol2002 ;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP指导方针巧xecutiveSummary oftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP) ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterol inAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedical Association(2001)285:2486-2497)，当存在S个或多个W下风险因素时，诊断为代谢综合 征：
[0128] 1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围〉40英寸或102cm，和女性腰围〉35英寸或 94cm;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm;
[0129] 2.甘油S醋；> 150mg/化
[0130] 3.男性皿k胆固醇<40mgML
[013U4.血压 > 130/85mmHg(SBP> 130 或DBP> 85)
[013引 5.空腹血糖>lOOmg/化
[0133]已验证NCEP定义（LaaksonenDE等人，AmJ化idemiol. (2002) 156:1070-7)。 还可由医学分析中及例如ThomasL(编）；"L油orundDia即ose",TH-Books VerlagsgesellschaftmbH,Rrankfu;rt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油S 醋及皿L胆固醇。
[0134] 根据常用定义，若收缩压（SB巧超过140mm化且舒张压值B巧超过90mmHg，则诊 断为高血压。若患者患有显性糖尿病（manifestdi油etes)，则目前推荐收缩压降至低于 130mm化且舒张压降至低于80mm化的程度。
[0135]N0DAT(移植后新发作的糖尿病）及PTMS(移植后的代谢综合征）的定义密切遵循 美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)关于II型糖尿病诊断标准的定义及 国际糖尿病联合会（InternationalDi油etesFederation, 10巧及美国屯、脏协会/美国国 家屯、脏、肺及血液研究所（AmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBlood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移 植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因 子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫 抑制。
[0136] 术语"妊娠期糖尿病"（怀孕期糖尿病）表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即 停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其一 般为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高 于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验（例如使用75g葡萄糖）最 终确认。
[0137] 术语"高尿酸血症"表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学 会（AmericanMedicalAssociation)认为 3. 6mg/化（约 214umol/L)至 8. 3mg/化（约 494ymol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。 例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高 浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腫及周围组织上形成尿酸单钢或尿酸晶体所 产生的病症。在该些组织上形成尿酸盐或尿酸激发该些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐 在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通 常与所谓的代谢综合征（包括屯、血管疾病及高血压）相关。
[013引术语"低钢血症"表示缺乏钢或不缺乏钢的水正平衡的病症，当血浆钢降至 135mml/L含量W下时，视为低钢血症。低钢血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病 症；然而，低钢血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并 发症。低钢血症可导致因过量水滞留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力（tonicity) 降至安全限度W下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶 屯、、呕吐、头痛及不适。
[0139] 本发明范围内的术语"S化T2抑制剂"是指对钢-葡萄糖转运载体2 (S化T2)，尤 其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指化喃葡萄糖基衍生物，即具有化喃葡萄糖 基部分的化合物。WICs。量度的对hS化T2的抑制作用优选低于lOOOnM，甚至更优选低 于lOOnM，最优选低于50nM。S化T2抑制剂的ICg。值一般大于0.OlnM，或甚至等于或大于 0.InM。可由文献中已知的方法测定对hS化T2的抑制作用，尤其如申请W0 2005/092877或 W0 2007/093610(第23/24页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。术语"SGLT2 抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
[0140] 本发明范围内的术语"DPPIV抑制剂"是指对酶二肤基肤酶IV显示抑制活性的化 合物。该抑制活性可由吗。值表征。DPPIV抑制剂所显示的ICg。值优选低于lOOOOnM，优 选低于lOOOnM。具体DPPIV抑制剂所显示的ICg。值低于lOOnM，或甚至《50nM。DPPIV抑 制剂的ICw值一般大于0.OlnM，或甚至大于0.InM。DPPIV抑制剂可包括生物及非生物化 合物，尤其非肤化合物。可由文献中已知的方法测定对DPPIV的抑制作用，尤其如申请W0 02/068420或W0 2004/018468 (第34页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。 术语"DPPIV抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶 形式。
[0141] 术语"治疗"包含治疗性处理已出现该病症（尤其显性形式）的患者。治疗性处 理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓 疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理w及 长期疗法。
[0142] 术语"预防性处理"及"预防"可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的 风险中的患者，从而降低该风险。
【附图说明】
[014引图1显示Zucker大鼠的葡萄糖AUC的葡萄糖波动，其中向该些大鼠给予SGLT2抑 制剂（A)、DPPIV抑制剂炬）、二甲双脈（Met)及其组合（A+Met、B+Met、A+B、A+B+Met)。
[0144] 发明详述
[0145] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药。在本发明方法及用途中，任选给予第S种抗糖尿病药， 即SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂组合第=种抗糖尿病药给予或不组合第=种抗糖尿病药给 予。在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂优选组合第S种抗糖尿病药给 予。
[0146]S化T2抑制剂优选选自W下的G1组；达格列净（dapagliflozin)、坎格列净 (canagliflozin)、阿格列净（atigliflozin)、瑞格列净（remogliflozin)、舍格列净 (sergliflozin)及式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0147]
[0148] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基；或上述一种 S化T2抑制剂的前药。
[0149] 式（I)化合物及其合成方法描述于例如W下专利申请中；W0 2005/092877、W0 2006/117360.W0 2006/117359.W0 2006/120208.W0 2006/064033.W0 2007/031548.W0 2007/093610、W0 2008/020011、W0 2008/055870。
[0150] 在上文式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选W下的取代基定义。
[0151]Ri优选表示氯或氯基，尤其氯。
[0152] R2优选表示H。
[0153]R3优选表示己基、环丙基、己诀基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快 喃-3-基氧基。R3甚至更优选表示环丙基、己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨 快喃-3-基氧基。R3最优选表不己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基 氧基。
[0154] 优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物化1)至江11):
[0155]
[0156]
[0157]
[0158] 甚至更优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物（1.6)、（1.7)、 (1.8) 、（1.9)及（I. 11)。
[0159] 因此，G1组优选由达格列净、瑞格列净、化合物（1.6)、化合物（1.7)、化合物 江8)、化合物（I. 9)及化合物江11)组成。
[0160]G1组甚至更优选由达格列净及化合物（I. 9)组成。
[0161] 根据本发明，应当理解，上文所列的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义 还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物（1.7)，有利的结晶形 式描述于国际专利申请W0 2007/028814中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物 (1.8) ，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117360中，将其全文引入本文作为 参考。关于优选化合物（I. 9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117359中，将 其全文引入本文作为参考。关于优选化合物化11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请 W0 2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。该些结晶形式具有良好的溶解度特性，其 赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物 组合物良好的存放期稳定性。
[0162] 如本文所用的术语"达格列净"是指达格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 03/099836中。优选水合物、溶剂合物及结晶 形式描述于例如专利申请W0 2008/116179及W0 2008/002824中。
[0163] 如本文所用的术语"坎格列净"是指坎格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式，且具有W下结构：
[0164]
[0165] 化合物及其合成方法描述于例如W0 2005/012326及W0 2009/035969中。优选水 合物、溶剂合物及结晶形式描述于例如专利申请W0 2008/069327中。
[0166] 如本文所用的术语"阿格列净"是指阿格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 2004/007517中。
[0167] 如本文所用的术语"瑞格列净"是指瑞格列净及瑞格列净前药（尤其依碳酸瑞格 列净（remogliflozinet油onate))，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其合成方法 描述于例如专利申请EP1213296及EP1354888中。
[016引如本文所用的术语"舍格列净"是指舍格列净及舍格列净前药（尤其依碳酸舍 格列净），包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法描述于例如专利申请EP 1：344780 及EP1489089 中。
[0169] 为避免任何疑问，上文引用的与特定SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0170] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的DPPIV抑制剂或 其前药，或其药学上可接受的盐。
[0171]DPPIV抑制剂优选选自W下的G2组：利拉列汀（linagliptin)、西他列 汀（sitagliptin)、维格列汀（vildagliptin)、阿格列汀（alogliptin)、萨格列 汀（saxagliptin)、地那列汀（denagliptin)、卡格列汀（carmegliptin)、美格列汀 (melogliptin)及度格列汀（化togliptin)或上述DPPIV抑制剂中任一者的药学上可接受 的盐，或其前药。
[0172] 如本文所用的术语"利拉列汀"是指利拉列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。结晶形式描述于W0 2007/128721中。制备利拉列汀的方 法描述于例如专利申请W0 2004/018468及W0 2006/048427中。利拉列汀与结构上相当的 DPPIV抑制剂不同，因为当其与本发明的SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药组合使用时， 其合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生 出乎意料的治疗优势或改善。
[0173] 如本文所用的术语"西他列汀"是指西他列汀（或MK-0431)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，西他列汀呈其磯酸二氨 盐形式，即磯酸西他列汀。在另一实施方式中，磯酸西他列汀呈结晶无水物或单水合物形 式。一类此实施方式是指磯酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐 公开在美国专利6, 699, 871及W0 03/004498的实施例7中。结晶磯酸西他列汀单水合物 公开在W0 2005/003135及W0 2007/050485中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其 盐的方法的详情，参考该些文献。西他列汀的片剂制剂可W商标名JanuviaW购得。
[0174] 如本文所用的术语"维格列汀"是指维格列汀（或LAF-237)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。维格列汀的具体盐公开在W0 2007/019255 中。维格列汀的结晶形式W及维格列汀片剂制剂公开在W0 2006/078593中。维格列汀可 如W0 00/34241或W0 2005/067976中所述进行配方。改良释放的维格列汀制剂描述于W0 2006/135723中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献 及US6，166,063。预期维格列汀的片剂制剂可W商标名Galvus"'贿得。
[01巧]如本文所用的术语"萨格列汀"是指萨格列汀（或BMS-477118)及其药学上可接受 的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱或 盐酸盐（例如单盐酸盐或二盐酸盐，包括其水合物）或单苯甲酸盐形式，如W0 2004/052850 及W0 2008/131149中所公开。在另一实施方式中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一实施 方式中，萨格列汀呈游离碱单水合物形式，如wo2004/052850中所公开。制备萨格列汀 的方法还公开在W0 2005/106011及W0 2005/115982中。萨格列汀可配方成片剂，如W0 2005/117841中所述。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考 该些文献及美国专利6, 395, 767及W0 01/68603。
[0176] 如本文所用的术语"地那列汀"是指地那列汀（或GSK-823093)及其药学上可 接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，地那列汀呈 W0 03/002531的实施例2中所公开的盐酸盐形式或W0 2005/009956中所公开的甲横 酸盐形式。一类此实施方式是指甲横酸地那列汀。结晶无水甲横酸地那列汀公开在W0 2005/009956中。因此，关于制备此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献及美国专利 7, 132,443。
[0177] 如本文所用的术语"阿格列汀"是指阿格列汀（或SYR-322)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，阿格列汀呈苯甲酸盐、盐 酸盐或甲横酸盐形式，各如W0 2007/035629中所公开。一类此实施方式是指苯甲酸阿格列 汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在W0 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在W0 2007/112368中，且尤其公开在W0 2007/035629中。阿格列汀（即其苯甲酸盐）可如W0 2007/033266中所述配方成片剂并给药。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐 的方法的详情，参考该些文献及US2005/26127UEP1586571和W0 2005/095381。
[0178] 如本文所用的术语"卡格列汀"是指卡格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水 合物及溶剂合物，及其结晶形式。制备此化合物（尤其其二盐酸盐）的方法还公开在W0 2008/031749、W0 2008/031750 及W0 2008/055814 中。此化合物可如W0 2007/017423 中 所述配方成药物组合物。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情， 参考该些文献及W0 2005/000848。
[0179] 如本文所用的术语"美格列汀"是指美格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2006/040625及W02008/001195 中。特别要求保护的盐包括甲烧横酸盐及对甲苯横酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用 此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0180] 如本文所用的术语"度格列汀"是指度格列汀（或PHX-1149、PHX-1149T)及其 药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2005/047297中。药学上可接受的盐包括酒石酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用此化 合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0181] 为避免任何疑问，上文引用的与具体DPPIV抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0182] 第S种抗糖尿病药选自W下的G3组；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、a-葡萄糖 巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。下文中描述关于第=种抗糖尿病药的 优选实施方式。
[0183]G3组包含双脈。双脈的实例为二甲双脈、苯己双脈（地en化rmin)及了福明 (bu化rmin)。优选的双脈为二甲双脈。与双脈（尤其二甲双脈）组合的SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂可提供更有效的血糖控制，且可与双脈协同作用W例如降低体重，此对通常与 II型糖尿病相关的代谢综合征产生全面的有益作用。
[0184] 如本文所用的术语"二甲双脈"是指二甲双脈或其药学上可接受的盐，例如盐酸 盐、二甲双脈（2:1)富马酸盐及二甲双脈（2:1)班巧酸盐、氨漠酸盐、对氯苯氧基己酸盐或 双哲蒙酸盐（embonate)，及其它已知一元或二元駿酸的二甲双脈盐。本文所用的二甲双脈 优选二甲双脈盐酸盐。
[0185]G3组包含唾挫烧二酬。唾挫烧二酬（TZD)的实例为化格列酬（pioglitazone)及 罗格列酬（rosiglitazone)。TZD疗法与大幅体重增加及脂肪再分布相关。此外，TZD引起 体液滞留且禁用于充血性屯、力衰竭患者。WTZD长期治疗还与骨折风险增加相关。SGLT2 抑制剂及DPPIV抑制剂的有利特性（如降低体重的能力）可使TZD治疗的副作用降至最小。
[0186] 如本文所用的术语"化格列酬"是指化格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
[0187] 如本文所用的术语"罗格列酬"是指罗格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如马来酸盐。
[0188]G3组包含横酷脈。横酷脈的实例为格列本脈（glibenclamide)、甲苯横 了脈（to化utamide)、格列美脈（glimepiride)、格列化嗦（glipizide)、格列嗟 酬（gliquidone)、格列波脈（glibornuride)、格列本脈（glyburide)、格列派特 (glisox巧ide)及格列齐特（gliclazide)。优选的横酷脈为甲苯横了脈、格列嗟酬、格列 本脈及格列美脈，尤其格列本脈及格列美脈。因为横酷脈的功效随治疗过程而耗尽，所W S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂与横酷脈的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外 的益处。同样，W横酷脈治疗通常与体重随治疗过程而逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂降低体重的能力可使横酷脈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。 此组合还可降低横酷脈剂量，其中横酷脈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为横 酷脈的不需要的副作用。
[0189] 如本文所用的群"格列本脈"、"格列美脈"、"格列嗟酬"、"格列波脈"、"格列齐特"、 "格列派特"、"甲苯横了脈"及"格列化嗦"的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的 盐。
[0190]G3组包含列奈。列奈的实例为那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈（r巧aglinide) 及米格列奈（mitiglinide)。因为其功效随治疗过程而耗尽，所WSGLT2抑制剂与美格列 奈（meglitinide)的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。同样，W美格 列奈治疗通常与体重随治疗过程逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂降低体重的能力可使美格 列奈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。此组合还可降低美格列奈的剂量，其 中美格列奈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为美格列奈的不需要的副作用。
[0191] 如本文所用的术语"那格列奈"是指那格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0192] 如本文所用的术语"瑞格列奈"是指瑞格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0193]G3组包含a-葡萄糖巧酶抑制剂。a-葡萄糖巧酶抑制剂的实例为阿卡波糖 (acarbose)、伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglitol)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制 剂及a-葡萄糖巧酶抑制剂的组合的额外益处可能与在较低剂量的个别药物下更有效的 血糖控制有关，此尤其将降低a-葡萄糖巧酶抑制剂的不需要的肠胃副作用。额外益处为； 组合可产生全身GLP-1的全身含量高于各别单一疗法，且组合对膜腺a细胞及P细胞具 有预期的长期益处。此外，将抑制肠中的葡萄糖摄取与增加血糖的尿排泄相组合可比各别 单一疗法更有效地降低血糖，尤其餐后葡萄糖峰值。a-葡萄糖巧酶抑制剂不被吸收或全身 吸收极低，且因此预期不干扰DPPIV及SGLT2抑制剂的清除。
[0194] 如本文所用的组"阿卡波糖"、"伏格列波糖"及"米格列醇"的各术语是指各别活 性药物或其药学上可接受的盐。
[0195]G3组包含GLP-1类似物的抑制剂。GLP-1类似物的实例为艾塞那肤（exenatide) 及利拉鲁肤（liraglutide)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及GLP-1类似物的组合可在个别 药物的较低剂量下实现良好的血糖控制。此外，预期DPPIV抑制剂及SGLT2抑制剂的体重 控制潜力可进一步提高GLP-1类似物降低体重的能力。另一方面，当组合DPPIV及SGLT2 抑制剂施用低剂量的GLP-1类似物时，可减小副作用（例如恶屯、、呕吐）。
[0196] 如本文所用的组"艾塞那肤"及"利拉鲁肤"的各术语是指各别活性药物或其药学 上可接受的盐。
[0197] 在第一实施方式E1中，本发明的药物组合物、方法及用途优选设及其中SGLT2抑 制剂选自式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合，
[019引
[019引其中Ri、R2及R喷上文所定义。撕LT2抑制剂甚至更优选选自上文所定义的化合 物化1)至江11)。根据第一实施方式，S化T2抑制剂最优选化合物江9)。
[0200] 根据第一实施例，DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药优选表1的条目进行选择。
[0201] 表 1
[0202]
[0204]
[0205]
[020引在V抑制剂为
利拉列汀的晤表2的条 目选择。
[0207]表[020引
[0209]
[0210]
[0211] 在表1及表2中所列的本发明组合中，甚至更优选组合El. 1至El. 18及E2. 1至 E2. 18,尤其E1. 10 至E1. 18 及E2. 10 至E2. 18,尤其E1. 11 至E2. 11。
[0212] 与使用单独SGLT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病药的单一疗法（例 如二甲双脈单一疗法）相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 组合显著改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。此外，与使用SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂，或使用SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药，或使用DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药的组合疗法相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合改 善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。血糖控制改善定义为血糖降低增加及化Ale 减少增加。对于患者（尤其下文所述的患者）中的单一疗法，通过给予高于特定最高剂量 的药物一般不能进一步显著地改善血糖控制。此外，鉴于潜在的副作用，可能不期望长期使 用最高剂量治疗。因此，通过使用单独SLGT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病 药的单一疗法不能在所有患者中达到令人满意的血糖控制。甚至仅使用两种选自SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的药物的组合疗法还不能在所有患者中产生完全 血糖控制和/或长期产生完全血糖控制。在该些患者中，糖尿病可能继续进展且可能出现 与糖尿病有关的并发症，例如大血管并发症。与相应单一疗法或仅使用两种组合搭配物的 疗法相比，本发明的药物组合物W及本发明方法使更多患者的化Ale值降低至所需目标范 围，例如<7%且优选<6. 5%，且治疗性处理时间更长。
[0213] 此外，本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂的组合允许降低SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂或第=种抗糖尿病药或甚至两种或=种活性成份的剂量。剂量降低对 患者有益，否则其可能遭受使用较高剂量的一种或多种活性成份的疗法的副作用、尤其第 =种抗糖尿病药引起的副作用。因此，本发明的药物组合物W及本发明方法显示较少副作 用，因此使疗法更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
[0214] 使用DPPIV抑制剂的单一疗法或使用本发明DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 的组合疗法与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性有关。另一方面，给予本发明SGLT2 抑制剂治疗与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性无关。因此，任何患者均可在与高膜 岛素含量或膜岛素抗性和/或高膜岛素血症无关的情况下受益于使用本发明SGLT2抑制剂 与DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合的疗法。因为组合或交替给予SGLT2抑制剂，所 W该些患者仍可在与高膜岛素含量或膜岛素抗性或高膜岛素血症无关的情况下用DPPIV 抑制剂及第=种抗糖尿病药的组合治疗。
[0215] 经提高活性GLP-1含量，本发明的DPPIV抑制剂能够降低患者的膜高血糖素分 泌。因此，此将限制肝葡萄糖产生。此外，DPPIV抑制剂产生的高活性GLP-1含量将对0 细胞再生及新生产生有益作用。DPPIV抑制剂的所有该些特征使与SGLT2抑制剂的组合相 当适用且在治疗上具重大意义。
[0216] 当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合 物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选年龄为18岁或W上 的人。同样在本发明范围中，患者为青少年，即年龄为10至17岁、优选年龄为13至17岁 的人。认为在青少年群体中，给予本发明的药物组合物，可发现极佳的化Ale降低及极佳的 空腹血浆葡萄糖降低。此外，认为在青少年群体中，尤其在超重和/或肥胖患者中，可观察 到显著体重降低。
[0217]如上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其由于其中S化T2抑制剂的高 S化T2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此， 本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，该些患者经诊断具有一种或多 种选自W下的病症；超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖 症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。例如由于 给予第=种抗糖尿病药，疗法的任何增加体重的效应可能因此而减弱或甚至消除。
[021引本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳的血糖控制功效，尤其 在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化bAlc)方面。通过给予本 发明的药物组合物，可达到的化Ale降低等于或大于优选1. 0 %，更优选等于或大于2. 0 %， 甚至更优选等于或大于3. 0%，且降低尤其在1. 0%至3. 0%的范围内。
[0219] 此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0220] (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于lOOmg/化或1lOmg/化，尤其大于125mg/化； [022。 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[022引 （C化bAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %，尤其等于或大于7. 5 %，甚 至更尤其等于或大于8.0%。
[0223] 本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病 征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期 糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型 糖尿病发作。
[0224] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有膜岛素依赖性的患者，即经膜岛素 或膜岛素衍生物或膜岛素替代物或包含膜岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其 治疗或需要其治疗的患者。该些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
[0225] 因此，根据本发明的一个优选实施方式，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/ 或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素化Ale的方法，该患者经诊断 患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性、代谢综合征和/或II型或 I型糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0226] 根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型 糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
[0227] 可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其 在尽管经抗糖尿病药治疗、例如尽管经最大推荐或耐受剂量的二甲双脈、S化T2抑制剂或 DPPIV抑制剂口服单一疗法、或二甲双脈与SGLT2抑制剂的组合、或二甲双脈与DPPIV抑制 剂的组合、尤其本发明SGLT2抑制剂或本发明DPPIV抑制剂治疗但血糖控制仍不充分的患 者中，也可达到血糖控制的改善。二甲双脈的最大推荐或耐受剂量为例如每天2000mg，或每 天1500mg(例如在亚洲国家）或每天S次850mg或其任何等效量。本发明S化T2抑制剂、尤 其化合物化9)的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或50mg或甚至25mg或lOmg 或其任何等效量。利拉列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOmg，优选5mg或其任 何等效量。西他列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或其任何等效量。
[022引因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0229] (a)使用单独饮食及运动而血糖控制不充分；
[0230] 化）尽管已进行二甲双脈的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量 的二甲双脈的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0231] (C)尽管已进行第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或 耐受剂量的第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0232] (d)尽管已进行SGLT2抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的SGLT2抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0233] (e)尽管已进行DPPIV抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的DPPIV抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0234] (f)尽管已进行两种选自SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组的 药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分；
[0235] (g)尽管已进行SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合药物（combinationpartner) 的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0236] 化）尽管已进行DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合搭配物的口服单一疗法，但血 糖控制仍不充分。
[0237] 通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与膜岛素无关。因此，本发明 的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患者：
[023引-膜岛素抗性，
[0239]-高膜岛素血症，
[0240]-前期糖尿病，
[0241] -II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
[0242] -I型糖尿病。
[0243] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患 者：
[0244] (a)肥胖症（包括I级、n级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖 症，
[024引 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0246] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化和男性患者巧Omg/化，
[0247] (d)收缩压 > 130mmHg且舒张压 > 85mmHg，
[024引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0249] 认为经诊断患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或 代谢综合征的患者发展屯、血管疾病（例如屯、肌梗塞、冠屯、病、屯、脏功能不全、血栓栓塞事 件）的风险增加。本发明的血糖控制可使得屯、血管风险降低。
[0250] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具 有一种或多种W下病症的患者：
[0巧1] (a)年龄较高，尤其高于50岁，
[0巧2] 化）男性性别，
[025引 （C)超重、肥胖症（包括I级、II级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹 部肥胖症，
[0巧4] (d)移植前糖尿病，
[0巧5] (e)免疫抑制疗法。
[0巧6] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[0巧7] (a)低钢血症，尤其慢性低钢血症；
[0巧引 化）水中毒；
[0259] (C)水滞留；
[0260] (d)血浆钢浓度低于135mmol/L。
[0261] 患者可为糖尿病哺乳动物或非糖尿病哺乳动物，尤其人。
[0262] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[026引 （a)高血清尿酸含量，尤其大于6.Omg/化(357ymol/L);
[0264] (b)痛风关节炎病史，尤其复发性痛风关节炎；
[0265] (C)肾结石，尤其复发性肾结石；
[0266] (d)形成肾结石的高趋势。
[0267] 本发明的药物组合物，尤其归因于其中的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂，显示良好 的安全性性质。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药（例如二甲双脈）的 单一疗法和/或对治疗剂量的该些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其 对显示一种或多种W下病症或具有风险增加的一种或多种W下病症的患者可能有利；肾功 能不全或肾病、屯、脏病、屯、力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态（catabolytiC state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
[026引此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本 发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
[0269] 本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述 的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
[0270] 如上下文所用的术语"长期"表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周， 优选长于25周，甚至更优选长于1年。
[0271] 因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善（尤其长期改善）II型糖尿病患 者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症（包括I级、II级和/或 III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法（优选口服疗 法）。
[0272] 当SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药W组合给予（例如W单个制 剂或W两个或S个分别的制剂同时给予）时及当其交替给予（例如W两个或S个分别的制 剂依次给予）时，均观察到上述作用。
[0273] 应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合 物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状 况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生（attendantphysician)决定。然而，一般而言， 药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 量足W在其组合和/或交替给予时改善待治疗患者的血糖控制。
[0274] 为了治疗高尿酸血症或高尿酸血症相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发 明SGLT2抑制剂的量足W治疗高尿酸血症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低 血糖症。
[0275] 为了治疗或预防肾结石，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量 足W治疗或预防肾结石而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
[0276] 为了治疗低钢血症及相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制 剂的量足W治疗低钢血症或相关病症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖 症。
[0277] 下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的量的优选范围。该些范围是指就成人患者（尤其例如 体重为约70kg的人）而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次W上及其它给 药途径及患者年龄相应加W调整。剂量及量的范围针对个别活性部分计算。本发明的组合 疗法中所使用的个别SGLT2抑制剂、个别DPPIV抑制剂和/或个别第S种抗糖尿病药的剂 量宜低于单一疗法或熟知疗法中所使用的剂量，从而避免那些药物用作单一疗法时引起的 可能的毒性及不良副作用。
[027引在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文 中。一种或多种包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和/或第S种抗糖尿病药的剂型优选为 口服剂型或一般熟知的剂型。
[0279] -般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用 该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[0280]S化T2抑制剂的优选剂量范围为每天0. 5mg至200mg，甚至更优选每天1至lOOmg， 最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至 50mg或1至25mg。具体剂量规格（例如每片剂或胶囊）为例如1、2. 5、5、7. 5、10、12. 5、15、 20、25或50mg式（I)化合物，尤其化合物（1.9)或达格列净。活性成份的施用可每天进行 多达3次，优选每天1或2次。
[0281] 一般而言，本发明的药物组合物及方法的DPPIV抑制剂的量优选在一般针对使用 该DPPIV抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[028引口服给予时，利拉列汀的优选剂量范围为每天0. 5mg至lOmg，优选每天2. 5mg至 lOmg，最优选每天Img至5mg。药物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至5mg。 具体剂量规格的实例为1、2. 5、5或lOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天 1或2次。适合的利拉列汀制剂可为申请wo2007/128724中所公开的那些制剂，该申请的 公开内容将其全文引入本文作为参考。
[028引 口服给予时，西他列汀的优选剂量范围为每天10至200mg，尤其每天25至150mg。 西他列汀的推荐剂量W活性部分（游离碱无水物）计算为每天一次lOOmg或每天两次 50mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其为25至lOOmg。实例为25、50、 75或lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。可相应计算西他 列汀的盐、尤其磯酸盐单水合物的等效量。肾衰竭患者优选使用调整剂量的西他列汀，例如 25 及 50mg。
[0284] 口服给予时，维格列汀的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其每天25至150mg、 25至lOOmg、或25至50mg、或50至lOOmg。例如，维格列汀的每日给药为50或lOOmg。药 物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其25至lOOmg。实例为25、50、75或lOOmg。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[02财 口服给予时，阿格列汀的优选剂量范围为每天5至250mg，尤其每天10至150mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至150mg，尤其10至lOOmg。实例为10、12. 5、20、25、50、 75及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0286] 口服给予时，萨格列汀的优选剂量范围为每天2. 5至lOOmg，尤其每天2. 5至 50mg。药物组合物中的量的优选范围为2. 5至lOOmg，尤其2. 5至50mg。实例为2. 5、5、10、 15、20、30、40、50及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0287] 口服给予时，度格列汀的优选剂量范围为每天50至400mg，尤其每天100至 400mg。药物组合物中的量的优选范围为50至400mg。实例为50、100、200、300及400111径。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[028引一般而言，本发明的药物组合物及方法的第=种抗糖尿病药的量优选在一般针对 使用该抗糖尿病药的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。使用低于单一疗法的剂量的 个别第=种抗糖尿病药可避免或最小化当那些药物用作单一疗法时引起的可能毒性及不 良副作用。
[0289] 口服给予时，二甲双脈的优选剂量范围为每天250至3000mg，尤其每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围相应为250至lOOOmg，尤其500至lOOOmg或250至 850mg。实例为500、750、850或lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S 次。例如，500、750及850mg的量优选需要每天一次、每天两次或每天S次给药，且lOOOmg的 量优选需要每天一次或每天两次给药。某些控释或持续释放制剂允许每天一次给药。二甲 双脈可例如呈W商标GLUC0PHAGE?、GLUC0PHAGE-护M或GLUC0PHAGE-XR?的销售形式给予。
[0290] 口服给予时，化格列酬的优选剂量范围为每天5至50mg。药物组合物中的量的优 选范围相应分别为5至50mg、10至45mg及15至45mg。实例为15、30或45mg。该些量的 给予优选为每天一次或每天两次，尤其为每天一次。化格列酬可呈W例如商标ACT0S?的销 售形式给予。
[0291] 口服给予时，罗格列酬的优选剂量范围为每天Img至lOmg。药物组合物中的量的 优选范围为1至l〇mg、2至8mg、4至8mg及1至4mg。实例为1、2、4或8mg。该些量的给 予优选为每天一次或每天两次。剂量优选应每天不超过8mg。罗格列酬可呈W例如商标 AVANDIA?的销售形式给予。
[0292] 口服给予时，唾挫烧二酬（除如上文所述的化格列酬或罗格列酬W外）的优选剂 量范围为每天2至lOOmg。每天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为 2 至lOOmg、1 至 50mg及 1 至 33mg。
[029引 口服给予时，格列本脈的优选剂量范围为每天0. 5至15mg，尤其每天1至lOmg。药 物组合物中的量的优选范围为0.5至5mg，尤其1至4mg。实例为1.0、1.75及3. 5mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。格列本脈可呈W例如商标EUGLUC0N?的 销售形式给予。
[0294] 口服给予时，格列美脈的优选剂量范围为每天0. 5至lOmg，尤其每天1至6mg。药 物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至6mg。实例为1、2、3、4及6mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次，优选每天一次。格列美脈可呈W例如商标 AMRYL?的销售形式给予。
[029引 口服给予时，格列嗟酬的优选剂量范围为每天5至150mg，尤其每天15至120mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至120mg，尤其5至30mg。实例为10、20、30111肖。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。格列嗟酬可呈W例如商标 GLUREN0RM?的销售形式给予。
[0296] 口服给予时，格列波脈的优选剂量范围为每天5至75mg。药物组合物中的量的优 选范围为5至75mg，尤其10至50mg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。
[0297] 口服给予时，格列齐特的优选剂量范围为每天20至300mg，尤其每天40至240mg。 药物组合物中的量的优选范围为20至240mg，尤其20至80mg。实例为20、30、40及50mg。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次。
[029引 口服给予时，格列派特的优选剂量范围为每天1至20mg，尤其每天1至16mg。药 物组合物中的量的优选范围为1至8mg，尤其1至4mg。该些量的给予优选为每天一次、每 天两次、每天=次或每天四次。
[0299] 口服给予时，甲苯横了脈的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围为100至lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次或 每天两次。
[0300] 口服给予时，格列化嗦的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其每天2. 5至40mg。每 天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为1至50mg、0. 5至25mg及0. 3 至 17mg。
[0301] 口服给予时，那格列奈的优选剂量范围为每天30至500mg，尤其每天60至360mg。 药物组合物中的量的优选范围为30至120mg。实例为30、60及120mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次或每天S次。那格列奈可呈W例如商标STA化IX?的销售形式给予。
[0302] 口服给予时，瑞格列奈的优选剂量范围为每天0. 1至16mg，尤其每天0. 5至6mg。 药物组合物中的量的优选范围为0.5至4mg。实例为0.5、1、2或4mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。瑞格列奈可呈W例如商标N0V0N0RM?的销售 形式给予。
[030引 口服给予时，阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至lOOOmg，尤其每天50至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至150mg。实例为50及lOOmg。该些量的给予 优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。阿卡波糖可呈W例如商标Glucobay?的 销售形式给予。
[0304] 口服给予时，伏格列波糖的优选剂量范围为每天100至lOOOmg，尤其每天200至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至300mg。实例为50、100、150、200及300111径。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。伏格列波糖可呈W例如商 标Basen?或Voglisan?的销售形式给予。
[0305] 口服给予时，米格列醇的优选剂量范围为每天25至500mg，尤其每天25至300mg。 药物组合物中的量的优选范围为25至lOOmg。实例为25、50及lOOmg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。米格列醇可呈W例如商标Glyset?的销售形 式给予。
[0306] GLP-1类似物（尤其艾塞那肤）的优选剂量范围为每天5至30yg，尤其每天5至 20yg。药物组合物中的量的优选范围为5至10yg。实例为5及10yg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天S次或每天四次皮下注射。艾塞那肤可呈W例如商标Byetta? 的销售形式给予。长效制剂（优选用于每周一次皮下注射）包含0. 1至3.Omg、优选0. 5至 2.Omg的量的艾塞那肤。实例为0. 8mg及2.Omg。艾塞那肤长效制剂的实例为ByettaLAR?。
[0307] 利拉鲁肤的优选剂量范围为每天0. 5至3mg，尤其每天0. 5至2mg。药物组合物中 的量的优选范围为0.5至2mg。实例为0.6、1.2及1.8mg。该些量的给予优选为每天一次 或每天两次皮下注射。
[030引本发明的药物组合物及本发明方法及用途中的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第 =治疗剂的量对应于上文提供的各别剂量范围。例如，本发明的药物组合物及本发明方法 及用途中的优选剂量范围为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的SGLT2抑制剂，尤 其化合物（I. 9) ;0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250至lOOOmg(尤其250 至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0309] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;0. 5至lOmg(尤 其1至5mg)的量的利拉列汀及5至50mg(尤其10至45mg)的量的化格列酬。优选每天口 服给予一次。
[0310] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的达格列净；0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250 至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0311] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;10至150mg(尤其 25至lOOmg)的量的维格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0312] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;5至150mg(尤其 10至lOOmg)的量的阿格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0313] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;2. 5至lOOmg(尤 其2. 5至50mg)的量的萨格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优 选每天口服给予一次或两次。
[0314] 在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S治疗剂W组合给予 或交替给予。术语"组合给予"是指活性成份在同一时间（即同时）或基本上同一时间给 予。术语"交替给予"是指首先给予一种或两种活性成份，且一段时间后，给予另外两种或 一种活性成份，即依次给予=种活性成份中的至少两种。该一段时间可在30分钟至12小 时范围内。组合或交替给予可为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次，优选每天一次 或两次。
[0315] 关于SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的给予，所有S种活性成 份可存在于单个剂型中，例如一个片剂或胶囊中，或一或两种活性成份可存在于分别的剂 型中，例如两个不同或相同剂型中。
[0316] 关于交替给予，一或两种活性成份存在于分别的剂型中，例如两个不同或相同剂 型中。
[0317] 因此，本发明的药物组合物可呈包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药的单个剂型。或者，本发明的药物组合物可呈两个分别的剂型，其中一个剂型包含 S化T2抑制剂且另一剂型包含DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药，或一个剂型包含SGLT2 抑制剂加第S种抗糖尿病药且另一剂型包含DPPIV抑制剂。或者，本发明的药物组合物可 呈S个分别的剂型，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂且第二剂型包含DPPIV抑制剂且第S 剂型包含第=种抗糖尿病药。
[031引因此，根据一个实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂存在于单个剂型中且第=种抗糖尿病药存在于分别的剂型中。
[0319] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及第=种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且DPPIV抑制剂存在于分别的剂型中。
[0320] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且SGLT2抑制剂存在于分别的剂型中。
[0321] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药存在于单个剂型中。
[0322] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药各存在于分别的剂型中。
[0323] 当一种活性成份必须比另一活性成份（例如需要每天一次给予）较频繁给予（例 如每天两次）时可能出现此状况。因此，术语"组合或交替给予"还包括首先组合或交替给 予所有活性成份，且一段时间后再仅给予一种活性成份的给药时程，反之亦然。
[0324] 因此，本发明还包括呈分别的剂型的药物组合物，其中一个剂型包含SGLT2抑制 剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂，且另一剂型仅包含第S治疗剂。
[0325] 呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，W灵活地满 足患者的个别治疗需要。
[0326] 根据第一实施方式，优选的试剂盒包含：
[0327] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型， 及
[032引 （b)第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂 型，及
[0329] (C)第=容器，其含有包含第=种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的 剂型。
[0330] 根据第二实施方式，优选的试剂盒包含：
[0331] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及第=种抗糖尿病药及至少一种药学上 可接受的载体的剂型，及
[0332] 化）第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂 型。
[0333] 根据第=实施方式，优选的试剂盒包含：
[0334] (a)第一容器，其含有包含S化T2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型， 及
[0335] 化）第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药及至少一种药学上 可接受的载体的剂型。
[0336] 根据第四实施方式，优选的试剂盒包含：
[0337] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受 的载体的剂型，及
[033引 化）第二容器，其含有包含第=种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的 剂型。
[0339] 本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈分别的剂型的药物组合物及标 签或药品说明书，该标签或药品说明书包含分别的剂型W组合或交替给予的说明。
[0340] 根据第一实施方式，制品包含（a)包含本发明SGLT2抑制剂的药物组合物；及化） 标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPPIV抑制剂的药物及包含本发明第 =种抗糖尿病药的药物或包含本发明DPPIV抑制剂及第=种抗糖尿病药的药物W组合或 交替给予或与其组合或交替给予的说明。
[0341] 根据第二实施方式，制品包含（a)包含本发明DPPIV抑制剂的药物组合物及化） 标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的药物及包含本发明第 =种抗糖尿病药的药物或包含本发明SGLT2抑制剂及第=种抗糖尿病药的药物W组合或 交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0342] 根据第S实施方式，制品包含（a)包含本发明DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 的药物组合物及化）标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的 药物W组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0343] 根据第四实施方式，制品包含（a)包含本发明SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药 的药物组合物及化）标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPPIV抑制剂的 药物W组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0344] 本发明的药物组合物的所需剂量方便地W每天一次提供或W适当间隔给予的分 次剂量（例如每天两次、=次或=次W上剂量）提供。
[0345] 药物组合物可经配方W用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的 形式口服、经直肠、经鼻、局部（包括含服及舌下）、经皮、经阴道或肠胃外（包括肌肉内、皮 下及静脉内）给予。优选口服给予。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域 中熟知的任何方法制备。所有方法均包括W下步骤：使活性成份与一种或多种药学上可接 受的载体（如液体载体或细粉状固体载体或两者）结合，且接着在适当时使产品成形为所 需制剂。
[0346] 药物组合物可经配方呈W下形式；片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软 胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、巧嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快 速分散片等。
[0347] 药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选载体必须"可 接受"，意思是指与制剂的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为 本领域技术人员所知。
[034引适于口服给予的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量 的活性成份的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、 馳剂或自乳化传递系统（S邸DS)。活性成份还可呈大丸剂化olus)、药糖剂（electuary)或 糊剂形式。用于口服给予的片剂及胶囊可含有熟知赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩 解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈W下形式，例 如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或馳剂；或可呈在使用前W水或其它适合媒剂复原 的干燥产品。该些液体制剂可含有熟知添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒剂（其可包 括食用油）或防腐剂。
[0349] 本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药（例如通过注射，例如快速静脉注 射或连续输注），且可呈添加防腐剂的安肅、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的 单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有 例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或 通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前W适合媒剂（例如无菌无热原水）重构。 [0巧0] 载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。适合载 体包括可可脂及本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或烙 融载体，随后冷却且在模具中成形形成。
[0巧1] 与仅包含=种活性成份中的一种或两种的药物组合物及方法相比，本发明的药物 组合物及方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功 效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的 有利作用。
[0巧2] 本领域技术人员已知制备本发明SGLT2抑制剂及其前药的方法。有利地，本发明 化合物使用包括上文引用的专利申请文献中所述的合成方法制备。优选制备方法描述于 W02006/120208及W0 2007/031548中。关于优选化合物（1.9)，有利的结晶形式描述于国 际专利申请W0 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。
[0巧3] 关于利拉列汀，合成方法为技术人员所知且如文献中所述，尤其如W0 2002/068420、W0 2004/018468或W0 2006/048427中所述，将该些文献的公开内容并入 本文中。具体DPPIV抑制剂的多晶型晶体变形及制剂分别公开在W0 2007/128721及W0 2007/128724中，将该些文献的公开内容引入本文作为参考。
[0巧4] 其它DPPIV抑制剂的合成方法描述于科学文献和/或公开的专利文献中，尤其上 文引用的文献中。
[0355] 活性成份、尤其DPPIV抑制剂和/或第S种抗糖尿病药，可呈药学上可接受的盐 形式。药学上可接受的盐包括（但不限于）例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磯酸； 有机駿酸的盐，该有机駿酸如草酸、己酸、巧樣酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 班巧酸及谷氨酸，及有机横酸的盐，该有机横酸如甲烧横酸及对甲苯横酸。可通过在溶剂及 分解剂中混合适当量及比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或 阴离子交换获得。
[0巧6] 活性成份或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物（alcoholacMuct) 的溶剂合物形式。
[0357] 可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合及方法。在下文 中，描述适于评估本发明的药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验： 防35引 在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zuckerflatty(fa/"fa)大鼠或ZuckerDi油etic 化tty狂D巧大鼠的遗传高膜岛素血症性或糖尿病性动物中测试本发明的药物组合物及方 法。此外，其可在如经链脈霉素（streptozotocin)预处理的HanWistar或SpragueDawley 大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。
[0巧9] 可在单次给予单独及组合的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 后，在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中测试本发明组合对血糖控制的作用。 在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激（glucosechallenge)之后，跟踪调查血糖的时程。 如峰值葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，与各单一疗法或使用S种活性成份中仅 两种的组合的双重组合疗法相比，本发明组合显著改善葡萄糖波动。此外，在上文所述动物 模型中多次给予单独或组合的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药之后，可 通过测量血液中的化Ale值测定对血糖控制的作用。与各单一疗法或双重组合疗法（即使 用S种活性成份中仅两种的组合，例如采用SGLT2抑制剂加第S种抗糖尿病药或DPPIV抑 制剂及第S治疗剂）相比，本发明组合显著降低化Ale。
[0360] 可由上文所述动物模型中较低剂量的组合及单一疗法或双重组合疗法对血糖控 制的作用，测试SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药中的一种或多种的可能的 剂量降低。与安慰剂治疗相比，较低剂量的本发明组合显著改善血糖控制，而较低剂量的单 一疗法或双重组合疗法则无效。
[0361] 在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中单次给药后，可显示本发明的治 疗对膜岛素改善的非依赖性。在禁食过夜动物中进行葡萄糖刺激之后，跟踪调查血浆膜岛 素的时程。与单独DPPIV抑制剂相比，S化T2抑制剂组合DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药将在较低血糖波动下显示较低的膜岛素峰值浓度或膜岛素AUC。
[0362] 可通过在空腹或餐后状态下测量上文所述动物模型的血浆中的活性GLP-1含量 来确定单次或多次给药后本发明的治疗导致的该些含量的增加。同样，可在相同条件下测 量血浆中膜高血糖素含量的降低。与单独SGLT2抑制剂相比，S化T2抑制剂组合DPPIV抑 制剂及第S种抗糖尿病药将显示较高的活性化P-1浓度及较低的膜高血糖素浓度。
[0363] 可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量膜岛素含量增加、或通过在膜腺 部分免疫组织化学染色后通过形态分析测量增加的0细胞质量、或通过测量经分离膜岛 中增加的葡萄糖刺激的膜岛素分泌来确定本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗 糖尿病药的组合对e细胞再生及新生的优异的作用。
[0364] 药理学实施例
[0365] W下实施例显示本发明组合对血糖控制的有益作用。
[0366] 实施例1;
[0367] 根据第一个实施例，在禁食过夜的雄性Zucker大鼠（化1:ZUC(化l)Lep/a)或 ZuckerDi油etic化tty(ZD巧大鼠狂DF/&^Leprfa/化1)中进行口服葡萄糖耐量试验。 通过尾部取血获得给药前血液样品。W血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试 (每组n= 5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒剂（含有0.015%化lysorbat80 的0. 5%哲己基纤维素水溶液），或含有SGLT2抑制剂、或DPPIV抑制剂、或第S种抗糖尿病 药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多 次给予分别的药物之后进行测试，W证实需要较长时间才能产生明显的抗糖尿病作用，如 同唾挫烧二酬的情况。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷（2g/kg)。葡 萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡 萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据W平均值+SEM表示。使用双侧非配对学生t检验法 (S化dent'sttest)来统计比较对照组与活性组。由学生t检验法进行统计比较。
[036引 W下具体实施例显示，与分别的单一疗法及双重组合相比，S化T2抑制剂化9)与 DPPIV抑制剂利拉列汀及与作为第=种抗糖尿病药的二甲双脈的组合对血糖控制具有优异 的作用。与使用实验室动物有关的所有实验方案均经过联邦伦理委员会（federal化hies Committee)评议且经政府部口批准。对上文所述的禁食过夜雄性Zucker大鼠进行单次口 服给药后，进行口服葡萄糖耐量试验。对照动物仅接受媒剂。化合物A为经化喃葡萄糖基 取代的苯衍生物江9)，剂量为每千克体重0.5mg。化合物B为利拉列汀，剂量为每千克体 重0.5mg。Met为二甲双脈，剂量为每千克体重50mg。在该组合中，各化合物W与分别的单 一疗法相同的剂量给予。结果显示于图1中。
[0369] 与对照组比较的P值由条形物上方的符号表示。用于比较经化喃葡萄糖基取代的 苯衍生物、利拉列汀及二甲双脈的S重组合与分别的双重组合及单一疗法的P值表示于图 下方炸，P<〇. 1 ;*，P<〇. 05 ;林，p<0. 01 ;***，p<0. 001)。认为小于0. 05的P值具统计显著 性，且认为0. 1至0. 05的P值显示趋势。在下表3中给出所有组的比较的一组完整P值。
[0370]
防37。 本文用作单一疗法的化合物在低剂量下均不对葡萄糖耐受性产生作用。令人惊奇 地发现，不仅在与各单一疗法比较时，而且还在与各双重组合比较时，化喃葡萄糖基取代的 苯衍生物加利拉列汀加二甲双脈的=重组合使葡萄糖波动相对于对照组显著降低了16%， 且总葡萄糖AUC的此降低在统计学上具有显著性。
[0372] 实施例2 ;
[0373] 根据第二个实施例，在体重为约200g的禁食过夜雄性SpragueDawley大鼠 Krl:CD(SD))中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。W血糖仪 测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试（每组n= 5)。随后，各组接受单次口服给予的 单独媒剂（含有0.015%化173〇&3*80的0.5%哲己基纤维素水溶液）或含有561；12抑 制剂、或DPPIV抑制剂、或第S种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂加第S种抗 糖尿病药的组合的媒剂。或者，各组接受单次口服给予的单独媒剂或含有SGLT2抑制剂、或 DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药、或第S种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂 加第=种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多次给药分别的药物之后进行测试，W解 释需要较长时间才能出现与唾挫烧二酬情形中一样明显的抗糖尿病作用。在给药化合物之 后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷（2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟 及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据W平 均值+S.E.M表示。由学生t检验法进行统计比较。
[0374] 实施例3 ;治疗前期糖尿病
[0375] 可使用临床研究测试本发明的药物组合物在治疗W病理性空腹葡萄糖和/或葡 萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的功效。在较短时期（例如2-4周）的研究中，通过 在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试（在既定进餐后的口 服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试）后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的该些值 和/或安慰剂组的该些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺 (化uctosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降 低证实治疗功效。在较长时期（12周或12周W上）的研究中，通过测定化Ale值、与初始 值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，化Ale值的 显著改变证明了本发明组合用于治疗前期糖尿病的功效。
[0；37引实施例4;预防显性II型糖尿病
[0377] 治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低（前期糖尿病）患者还追求预防转 变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗功效，其中W本发明的药物 组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时期（例如1-5年）的治疗前期糖尿病患 者。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试（例如oGTT)进行检 验，W确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量〉125mg/dl和/或根据oGTT 的2小时值〉199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，W本发明医药组合治疗时，显示显性 II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。
[037引实施例5 ;治疗II型糖尿病
[0379] W本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速 改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在W本发明的药物组合物治疗较长时期（例如3个 月至1年或甚至1至6年）W及与W其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此 结果。若观察到空腹葡萄糖和/或化Ale值未增加或仅略有增加，则证据表明与W其它抗 糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与W其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比 的W本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化（例如化Ale值增至>6. 5%或 八％)至指示需要W额外的口服抗糖尿病药物或膜岛素或膜岛素类似物治疗的程度，则进 一步获得证据表明治疗成功。
[0380] 实施例6 ;治疗膜岛素抗性
[0381] 在不同时间长度（例如2周至12个月）的临床研究中，使用高膜岛素血症性-正 常血糖错夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研 究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗膜岛素抗性的功效。 [038引实施例7 ;治疗高血糖症
[0383] 在不同时间长度（例如1天至24个月）的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非 空腹葡萄糖（例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后）检验在高血糖症患者中的治疗 成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时该些葡 萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。
[0384] 实施例8 ;预防微血管或大血管并发症
[0385]W本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血 管并发症（例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿 病性溃瘍）或大血管并发症（例如屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定 型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失常、血管再狭窄）或降低 了发展该些并发症的风险。W本发明的药物组合物或本发明的活性成份的组合长期（例如 1-6年）治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经W其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗 的患者比较。与W其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的 数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃瘍的情形中，通过既 往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑 控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除 了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性 肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究W下参数：白蛋白分泌、肌酸酢清除 率、血清肌酸酢值、血清肌酸酢值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。
[038引实施例9 ;治疗代谢综合征
[0387] 可在不同时间长度（例如12周至6年）的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非 空腹葡萄糖（例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后）或化Ale值来测试本发明的药 物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束 时该些葡萄糖值或化Ale值显著降低，证明了活性成份或活性成份的组合治疗代谢综合征 的功效。其实例为与研究开始时的初始值或W安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩 压和/或舒张压降低、血浆甘油S醋降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、皿L胆固醇升高或 体重降低。
[038引 实施例10a;预防N0DAT和/或PTMS及N0DAT/PTMS相关并发症
[0389] W本发明的药物组合物治疗器官移植后的患者，预防了NODAT和/或PTMS及相关 并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中W本发明的药物组合物或安 慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-5年）治疗移植前患者或刚移植完的患 者。在疗法期间及疗法结束时，将评定N0DAT、PTMS、微血管及大血管并发症、移植排斥、感 染及死亡的发病率。经历该些并发症的患者的数量显著减少，证实预防N0DAT、PTMS及相关 并发症发展的功效。
[0390] 实施例10b;N0DAT和/或PTMS的治疗预防、延迟或减少相关的并发症
[03W] 使用本发明的药物组合物治疗N0DAT和/或PTMS患者，预防、延迟或减少了 N0DAT/PTMS相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中W本发明的 药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-5年）治疗N0DAT和/ 或PTMS患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及 死亡的发病率。经历该些并发症的患者的数量显著减少，证明了预防、延迟或减少N0DAT和 /或PTMS相关并发症发展的功效。
[0392] 实施例11a;治疗妊娠期糖尿病
[0393] 在较短时间（例如2-4周）的临床研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空 腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试（在限定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐量试 验）后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的该些值和/或安慰剂组的该些值比较来检验 治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺值，且与初始值和/或安慰剂值比较。 空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了本发明的药物组合物的功效。
[0394] 在较长期研究（12周或12周W上）中，通过测定化Ale值（与初始值及安慰剂组 比较）检验治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，化Ale值的显著改变证明了本发 明的药物组合物治疗妊娠期糖尿病的功效。
[039引实施例Ub;治疗患妊娠期糖尿病的女性
[0396] 妊娠期糖尿病患者在怀孕后，患显性II型糖尿病的风险显著增加。可W提供目的 在于预防转变成显性II型糖尿病的治疗。为此目的，W本发明的药物组合物或安慰剂或非 药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-4年）治疗具有妊娠期糖尿病病史的女性。在治 疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或由负荷测试（例如oGTT)进行检查，W了 解有多少患者已发展显性II型糖尿病（空腹葡萄糖含量〉125mg/dl和/或oGTT后的2小 时值〉199mg/dl)。与不同类型的疗法相比，当W本发明的药物组合物治疗时，发展显性II 型糖尿病的患者的数量显著减少，该证 明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女 性中预防显性糖尿病的功效。
[0397] 实施例12 ;治疗高尿酸血症
[039引尿酸含量升高至正常值W上（大于8. 3mgAlL或494ymol/L)的患者或具有痛风 或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于6.Omg/化或357ymol/L的患者未来发作痛风或痛风 性关节炎的风险高，且患屯、血管疾病的风险增加。可W提供目的在于降低血清尿酸含量的 治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降 低患屯、血管疾病的风险。为此目的，W本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它 药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关 节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关 节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当w本发明的药物组合物治疗时，尿酸 降低至6.Omg/化W下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有 预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。
[0399] 实施例13 ;治疗低钢血症
[0400] 低钢血症及水中毒（不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起）患者处 于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可W提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的 游离水的量而不干扰钢平衡，从而达到增加间质液的总钢浓度的治疗。为此目的，W本发明 的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期（例如3个月至6个月）治疗具有 低钢血症病史的患者，定期评定血清钢含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的钢含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钢 血症的功效。
[040。 实施例14 ;治疗/预防肾结石
[0402] 具有肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者通常具有高尿酸血症病史。 该些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它 结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。该些结石与一些肾感染引起的肾结石（例如鹿角 形结石）无关。可W提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质（例如葡萄糖）及游离水的 含量的治疗，W致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难W形成尿酸盐病灶。该些 中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石W外的结石形成。为此目的，W本发明的药物组合 物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有肾结石 (尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的数量减少，证明了 药物组合物具有预防肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的功效。
[040引制剂实施例
[0404] 可类似于本领域中已知方法获得的W下制剂的实施例用于更详细地说明本发明， 而非将本发明局限于该些实施例的内容中。术语"活性成份"表示一种或多种本发明化合 物，即表示本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂或第S抗糖尿病化合物或两种或S种该 些活性成份的组合，例如选自如表1或2中所列的组合。DPPIV抑制剂利拉列汀的其它适合 制剂可如申请W02007/128724中所公开的制剂，将该申请的公开内容引入本文作为参考。 其它DPPIV抑制剂的其它适合制剂为可市售购得的制剂，或上文"现有技术"段落中引用 的专利申请中所述的制济I，或文献中所述的那些制济I，例如现刊"RoteListe"' " (Germany) 或"Physician'sDeskReference"中所公开的制剂。
[040引实施例1 ;每10ml含有75mg活性成份的干燥安肅
[0406] 组成；
[0407] 活性成份75.0mg [040引甘露糖醇50.0mg [040引注射用水补足10. 0ml
[0410] 制备；
[0411] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例2;每2ml含有35mg活性成份的干燥安肅[041引组成；
[0414] 活性成份35.0mg
[04巧]甘露糖醇100.Omg[041引注射用水补足2. 0ml
[0417]制备；
[0418] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例3;含有50mg活性成份的片剂
[0420]组成；
[0421]
[042引制备；
[0423] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
[0424] 片剂直径；9mm。
[042引实施例4 ;含有350mg活性成份的片剂
[0426]制剂；
[0427]
[0428]
[0429] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
[0430] 片剂直径；12mm。
[043。 实施例5 ;含有850mg活性成份的片剂
[043引制剂；
[0433]
[0434] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。 [0 4巧]片剂直径；12臟。
[043引实施例6 ;含有50mg活性成份的胶囊
[0437]组成；
[0438]
[043引制备；
[0440]W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
[044。 实施例7 ;含有350mg活性成份的胶囊
[0442]组成；
[0443]
[0444]制备；
[044引W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。
[0446] 综上所述，本发明设及W下技术项：
[0447] 1.药物组合物，其包含，
[0448] (a)S化T2抑制剂，和
[0449] 化)DPPIV抑制剂，和
[0450] (C)选自W下的G3组的第立种抗糖尿病药；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[045。 2.技术项1的药物组合物，其中该S化T2抑制剂选自W下的G1组趣格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的化喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药
[0452]
[0453] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基。
[0454] 3.技术项1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自W下的G2组；利拉列 汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀， 或上述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。
[0455] 4.技术项1、2或3的药物组合物，其中该第=种抗糖尿病药选自；二甲双脈、化格 列酬、罗格列酬、曲格列酬、环格列酬、格列本脈、甲苯横了脈、格列美脈、格列化嗦、格列嗟 酬、格列波脈、格列本脈、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏 格列波糖、米格列醇、艾塞那肤及利拉鲁肤，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。
[0456] 5.上述技术项中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依 次使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S种抗糖尿病药。
[0457] 6.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障 碍的方法，该代谢障碍选自；1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTM巧及与其相关的并发症，其特 征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术 项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0458] 7.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖 和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术 项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给 予该患者。
[0459] 8.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜 岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2 抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W 组合或交替给予该患者。
[0460] 9.在有需要的患者中预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟 或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾 病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合 征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失 常和血管再狭窄，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0461] 10.在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增 加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、 如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或 交替给予该患者。
[0462] 11.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细 胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢复膜岛素分泌功能的方法， 其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0463] 12.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或 病症的药物，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制 剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0464] 13.在有需要的患者中保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素 血症和/或膜岛素抗性的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或 3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给予该患 者。
[0465] 14.在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及 低钢血症的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0466] 15.技术项1或2的SGLT2抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或14 的方法的药物中的用途。
[0467] 16.技术项1或3的DPPIV抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或 14的方法的药物中的用途。
[0468] 17.技术项1或4的第S种抗糖尿病药在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13 或14的方法的药物中的用途。
[0469] 18.技术项1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现W下 目的的药物中的用途：
[0470] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖 症、代谢综合征、妊娠期糖尿病；或
[0471] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[047引-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0473] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型 屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄；或
[0474] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0475] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞的功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0476] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0477] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[047引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0479] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0480] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0481] -治疗或预防肾结石；
[048引-治疗低钢血症。
[0483] 19.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
[0484] 20.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为显示一种、两种或多种W下病症的个体：
[04财 （a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于llOmg/化，尤其大于125mg/化；
[0486] 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[0487] (C)化Ale值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。
[048引 21.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为存在一种、两种、=种或多种W下病症的个体：
[0489] (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0490] 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0491] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化且男性患者巧Omg/化，
[0492] (d)收缩压>ISOmmHg且舒张压>SSmmHg，
[049引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0494] 22.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者尽管已进行饮食及运动治疗或尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第S种 抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S 种抗糖尿病药的药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含， (a)SGLT2抑制剂，和 (b)DPPIV抑制剂，和 (c) 选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a-葡萄 糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂选自以下的G1组：达格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药其中R1表示C1、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、（R)-四氢呋喃-3-基氧基或（S)-四氢呋喃-3-基氧基。3. 权利要求1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自以下的G2组：利拉列汀、 西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀，或上 述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。4. 权利要求1、2或3的药物组合物，其中该第三种抗糖尿病药选自：二甲双胍、吡格列 酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、 格列波脲、格列本脲、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格 列波糖、米格列醇、艾塞那肽及利拉鲁肽，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。5. 上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次 使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药。6. 在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍 的方法，该代谢障碍选自型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (NODAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTMS)及与其相关的并发症，其特 征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。7. 权利要求1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现以下目的 的药物中的用途： _预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、 代谢综合征、妊娠期糖尿病；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或 -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型 糖尿病；或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖 尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺 血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、 中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或 -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或 身体脂肪；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺13细胞退化和/或胰腺13细胞功能降低，和/或改善和 /或恢复胰腺0细胞的功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或 _保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性； -预防移植后新发作的糖尿病（NODAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓这些 病症进展、延迟或治疗这些病症； -预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、 移植排斥、感染及死亡； -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症； _治疗或预防肾结石； -治疗低钠血症。8. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病 症的个体： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL; (b) 餐后血衆葡萄糖等于或大于140mg/dL; (c) HbAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。9. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种 以下病症的个体： (a) 肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL， (c) 女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL且男性患者<50mg/dL， (d) 收缩压多130mmHg且舒张压多85mmHg， (e) 空腹血糖含量彡100mg/dL。10. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者尽管已进行饮食及运动治疗或 尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第三种抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已 进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法， 但血糖控制仍不充分。
【专利摘要】本发明涉及权利要求1的包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和第三种抗糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。
【IPC分类】A61K31/155, A61P3/12, A61P3/10, A61P3/08, A61K31/198, A61K31/445, A61P9/00, A61K31/513, A61P13/04, A61K31/40, A61K31/4439, A61K38/22, A61K31/7036, A61P19/06, A61P3/00, A61P3/04, A61K45/06, A61K31/451
【公开号】CN104906582
【申请号】CN201510280410
【发明人】P.艾克尔曼, M.马克, L.J.西曼, L.托马斯, U.布罗德尔, R.格雷姆普勒
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年2月11日
【公告号】CA2751834A1, CN102307577A, EP2395983A1, US20110046076, US20140038911, WO2010092125A1
【专利说明】包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和任选的另一种抗糖尿 病药的药物组合物及其用途
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称；包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和 任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途；申请号；201080007025.4 ;申请日； 2010.02. 11)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及选自下文所述的G3组的第S种抗 糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种尤其选自I型糖尿病、II型糖尿病、 葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。
[0003] 此外，本发明设及在有需要的患者中实现W下目的的方法：
[0004] -预防代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;
[0006] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜岛素抗性和/或代谢 综合征进展成II型糖尿病；
[0007] -预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病 症或障碍；
[0008] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；
[0009] -预防或治疗膜腺0细胞退化、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞的功能、和/ 或恢复膜岛素分泌功能；
[0010] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
[0011] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[001引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0013] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0014] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0015] -治疗或预防肾结石；
[0016] -治疗低钢血症；
[0017] 该些方法的特征在于下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药组合或交替给药。
[001引此外，本发明设及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0019] 此外，本发明设及DDPIV抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0020] 此外，本发明设及下文所定义的第=种抗糖尿病药在制备用于上下文所述方法中 的药物中的用途。
[0021] 本发明还设及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用 途。 现有技术
[0022] II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与屯、血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0023] 在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成膜岛 素依赖性，必须每天注射膜岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
[0024]英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDi油etesStudy,UKPDS) 证明W二甲双脈、横酷脈或膜岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善化bAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，该归因于0细 胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症（即屯、血管事件）的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。
[00巧]疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始或追加（add-on))组合疗 法）中常用的口服抗糖尿病药物包括（但不限于）二甲双脈、横酷脈、唾挫烧二酬、列奈 (glinides)及a-葡萄糖巧酶抑制剂。
[0026] 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或屯、血管并发症）的主要原因。
[0027] 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低屯、血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。
[0028]S化T2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。化喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开 于W0 01/27128、W0 03/099836、W0 2005/092877、W0 2006/0：M489、W0 2006/064033、W0 2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出化喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
[0029] 在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此 可用作抗糖尿病祀点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 化rush-bordermembrane)中的钢依赖性葡萄糖共转运载体（S化T)沿钢梯度进行。存在至 少S种表达模式W及物理化学特性不同的SGLT亚型。S化T2仅表达于肾脏中，而SGLT1还 表现于如肠、结肠、骨骼及屯、肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应 器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸 收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力 在葡萄糖浓度大于lOmM时饱和，从而导致糖尿（"糖尿病"）。此阔浓度可能因S化T2受抑 制而降低。在SGLT抑制剂根皮巧（phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡 萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
[0030]DPPIV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。
[0031]例如，DPPIV抑制剂及其用途公开在W0 2002/068420、W0 2004/018467、W0 2004/018468、W0 2004/018469、W0 2004/041820、W0 2004/046148、W0 2005/051950、 W0 2005/082906、W0 2005/063750、W0 2005/085246、W0 2006/027204、W0 2006/029769、 W02007/014886、W0 2004/050658、W0 2004/111051、W0 2005/058901、W0 2005/097798、W0 2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/054201、WO2007/128721 或WO 2007/128761 中。
[0032] 发明目的
[0033] 本发明的目的在于提供预防代谢障碍（尤其II型糖尿病）、减缓该代谢障碍进展、 延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。
[0034] 本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控 制的药物组合物及方法。
[0035] 本发明的另一目的在于提供改善尽管已进行抗糖尿病药物（例如二甲双脈）单一 疗法或尽管已进行两种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的 药物组合物及方法。
[0036]本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异 常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
[0037] 本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或 障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。
[0038] 本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物 组合物及方法。
[0039] 本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的新的药物组合物，该些代 谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)和/或高血糖症，该药物 组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
[0040] 由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
[00川发明概述
[0042] 在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及选自 下文所述的G3组的第=种抗糖尿病药的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、 减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及 预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能性。
[0043] 因此，在第一方面中，本发明提供包含W下的药物组合物：
[0044] (a)S化T2抑制剂，和
[0045] 化)DPPIV抑制剂，和
[0046] (C)选自W下的G3组的第S种抗糖尿病药：双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[0047]根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的代谢障碍、减缓 该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法；I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降 低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠 期糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗 糖尿病药（例如）W组合或交替（alternation)给予患者。
[0048] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/或降低空腹血 浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，该方法的特征在于上下文 定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给 予患者。
[0049] 本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素 抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
[0050] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐 量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0051] 通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与 血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
[0052] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自W下的病症或障碍、减 缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障及微血 管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗 塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、 肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。尤其可治疗糖 尿病性肾病的一个或多个方面（例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿）、减缓其进展、或延迟 或预防其发作。术语"组织缺血"尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤 口愈合异常及糖尿病性溃瘍。术语"微血管及大血管疾病"及"微血管及大血管并发症"在 本申请中可互换使用。
[0053] 通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会 转化成不溶的储存形式（如脂肪），而是经患者的尿排泄。在使用SGLT2抑制剂的动物模型 中，可见脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到身体水份或蛋白质含量的 显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
[0054] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供降低体重和/或身体脂肪、或预 防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，该方法的特征在于上 下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交 替给予患者。
[00巧]本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与膜岛素无关。因此，有可 能在不对膜腺0细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合 物，可延迟或预防0细胞退化及0细胞功能降低，例如膜腺0细胞的细胞调亡或坏死。此 夕F，可改善或恢复膜腺细胞的功能，且增加膜腺0细胞的数量及大小。其显示可通过用本 发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的膜腺0细胞的分化状态及增生正常化。
[0056] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或治疗膜腺e 细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢 复膜岛素分泌功能的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0057] 通过给药本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制异位脂肪（ectopicfat)(尤 其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预 防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪（尤其肝脏的异位脂肪）的异常蓄积引起的疾病或病症 的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖 尿病药（例如）W组合或交替给予患者。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选 自；一般脂肪肝（general化ttyliver)、非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎 (non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精 诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
[0058] 由此，本发明的另一方面在有需要的患者中提供保持和/或改善膜岛素敏感性和 /或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗性的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0059] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTM巧、减缓该些病症进展、延迟或治疗该些病症的方 法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病 药（例如）W组合或交替给予患者。
[0060] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、延迟或减少N0DAT和/或 PTMS相关并发症（包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡）的方法，该方 法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例 如）W组合或交替给予患者。
[0061] 本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明 的另一方面，在有需要的患者中提供治疗局尿酸血症及局尿酸血症相关病症（例如痛风、 高血压及肾衰竭）的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及 任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。患者可为糖尿病患者或非糖尿 病患者。
[0062] 给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量 的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，在有需要的患者中 提供治疗或预防肾结石的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及任选的第=种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0063] 根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供治疗的低钢血症、水滞留（water retention)及水中毒（waterintoxication)的方法，该方法的特征在于上下文定义的 S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予患者。 通过给予本发明的药物组合物，有可能通过对肾脏起作用逆转水滞留及与该些疾病及病症 相关的电解质不平衡，来逆转低钢血症、水滞留及水中毒的作用。
[0064] 根据本发明的另一方面，提供SGLT2抑制剂的用途，其用于制备在有需要的患者 中实现W下目的的药物：
[0065] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；I型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或
[0066] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0067] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0068] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0069] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0070] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0071] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0072] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[007引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 其进展、延迟或治疗该些病症；
[0074]-预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[00巧]-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0076] -治疗或预防肾结石；
[0077] -治疗低钢血症；
[0078] 该用途的特征在于该SGLT2抑制剂与上下文定义的DPPIV抑制剂及任选的第S种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0079] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的DPPIV抑制剂的用途，其用于制备在 有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0080] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖 症、超重、肥胖症及代谢综合征；或
[0081] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0082] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0083] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0084] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0085]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0086]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0087] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0088] 该用途的特征在于该DPPIV抑制剂与上下文定义的SGLT2抑制剂及任选的第S 种抗糖尿病药（例如）W组合或交替给予。
[0089] 根据本发明的另一方面，提供上下文定义的第=种抗糖尿病药的用途，其用于制 备在有需要的患者中实现W下目的的药物：
[0090] -预防W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超 重、肥胖症及代谢综合征；或
[0091] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[0092]-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0093]-预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、动脉硬化、屯、肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
[0094]-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0095]-预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0096]-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异 常蓄积引起的疾病或病症；或
[0097] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[0098] 该用途的特征在于该第S种抗糖尿病药与上下文定义的SGLT2抑制剂及DPPIV抑 制剂（例如）W组合或交替给予。
[0099] 根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物的用途，其用于制备用于上下 文所述的治疗性及预防性方法的药物。
[0100] 定义
[0101] 本发明的药物组合物的术语"活性成份"是指本发明的SGLT2抑制剂和/或DPP IV抑制剂。
[0102] 人类患者的术语"体重指数"或"BMI"定义为W千克计的体重除米计的身高 的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
[010引术语"超重"定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语"超重" 及"肥胖前期"可互换使用。
[0104] 术语"肥胖症"定义为个体的MI等于或大于30kg/m2的病症。根据W册定义，术 语肥胖症可如下分类：术语"I级肥胖症"为MI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病 症；术语"II级肥胖症"为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语"III级肥 胖症"为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
[0105] 术语"内脏肥胖症"定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于 或等于0. 8的病症。其定义膜岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。
[0106] 术语"腹部肥胖症"一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或 94cm的病症。就日本种族（Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男 性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会（investiga tingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。
[0107] 术语"血糖正常"定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/ 化(3. 89mmol/L)且小于lOOmg/化巧.6mmol/L)的情况。"空腹"一词具有医学术语的一般 含义。
[0108] 术语"高血糖症"定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于lOOmg/ 化巧.6mmol/L)的病症。"空腹"一词具有医学术语的一般含义。
[0109] 术语"低血糖症"定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/ dL(3. 89mmol/L)的病症。
[0110] 术语"餐后高血糖症"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/ 化(11.llmmol/L)的病症。
[0111] 术语"空腹血糖异常"或"IFG"定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓 度在100至125mg/dl(即5. 6至6. 9mmol/l)范围内，尤其大于llOmgML且小于126mg/ dl(7.00mmol/L)的病症。"正常空腹葡萄糖"个体的空腹葡萄糖浓度小于lOOmg/dl，即小于 5. 6mmol/l〇
[011引术语"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度 大于140mg/dl(7. 78mmol/L)且小于200mg/化(11.llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量 (即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度）可WW空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升 血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。"正常葡萄糖耐受性"个体的餐后2小时血糖或血 清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7. 78mmol/L)。
[0113] 术语"高膜岛素血症"定义为具有膜岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空 腹或餐后血清或血浆膜岛素浓度高于无膜岛素抗性且腰臀比<1. 0 (男性）或<0. 8 (女性） 的正常瘦个体的病症。
[0114] 术语"膜岛素敏感"、"膜岛素抗性改善"或"膜岛素抗性降低"同义且可互换使用。
[0115] 术语"膜岛素抗性"定义为其中需要循环膜岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反 应W保持正常血糖状态的状态（FordES等人，JAMA. (2002)287:356-9)。测定膜岛素抗性 的方法为正常血糖-高膜岛素血症性错夹试验（euglycaemic-hyperinsulinaemicclamp test)。在组合膜岛素-葡萄糖输注技术范围内测定膜岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸 收低于所研究背景群体的25%，则认为具有膜岛素抗性（WK)定义）。比错夹试验简易得多 的是所谓的迷你模型（minimalmodel),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间 隔下测量血液中的膜岛素及葡萄糖浓度，且由此计算膜岛素抗性。W此方法不可能区别肝 膜岛素抗性与外周膜岛素抗性。
[0116] 此外，可通过评定"膜岛素抗性的稳态模型评定（HOMA-IR)"得分（膜岛素抗性的 可靠指示）来定量膜岛素抗性（即具膜岛素抗性患者对疗法的反应）、膜岛素敏感性及高膜 岛素血症化atsuklA等人，Di油etesCare2001 ;24:362-5)。还参考了测定膜岛素敏感性 的H0MA指数的方法（Matthews等人，Di油etologia1985, 28:412-19)、测定完整膜岛素原 与膜岛素的比率的方法（Forst等人，Di油etes2003, 52(增刊1) :A459)及正常血糖错夹 研究。此外，可W膜岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白（adiponectin)含量。用 下式计算稳态评定模型（HOMA)-IR得分对膜岛素抗性的估算（GalvinP等人，Di油etMed 1992 ；9:921-8)；
[0117]H0MA-IR=[空腹血清膜岛素（yU/mL) ]X[空腹血浆葡萄糖（mmol/L) /22.引
[0118] 通常，在每日临床实践中使用其它参数评定膜岛素抗性。优选地，使用例如患者的 甘油S醋浓度，因为甘油S醋含量的增加与膜岛素抗性的存在具显著相关性。
[0119] 具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高膜岛素血症且定义为 膜岛素抵抗的血糖正常者。具有膜岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到膜岛 素抗性，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要 健康个体2-3倍的膜岛素，否则将导致任何临床症状。
[0120] 研究膜腺0细胞功能的方法与上文关于膜岛素敏感性、高膜岛素血症或膜岛素 抗性的方法类似：可例如通过测定0细胞功能的H0MA指数（Matthews等人，Di油etologia 1985, 28:412-19)、完整膜岛素原与膜岛素的比率（Forst等人，Di油etes2003, 52 (增 刊1) :A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后膜岛素/C-肤分泌，或通过采用高血 糖症错夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型（Stumvoll等 人，EurJClinInvest2001,31:380-81)来测量0细胞功能的改善。
[0121] 术语"前期糖尿病"为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡 萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围（^lOOmg/化）内（J.B.Meigs 等人，Di油etes2003;52:1475-1484)且具有空腹高膜岛素血症（高血浆膜岛素浓度）的 个体。美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)及美国国立糖尿病和消化与肾 病石开究戶片（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在 共同发布的题为"化6PreventionorDelayofType2Di油etes"的状况报告中阐述鉴别 前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础值i油etesCare2002;25:742-749)。
[0122] 可能具有膜岛素抗性的个体为具有两种或多种W下特征的个体；1)超重或肥胖、 2)高血压、3)高脂血症、4) 一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通 过计算H0MA-IR得分确定该些个体的膜岛素抗性。出于本发明的目的，膜岛素抗性定义为 个体的H0MA-IR得分>4. 0或H0MA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及膜岛素分析所定义的 正常上限的临床病症。
[0123] 术语"II型糖尿病"定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/ 化化.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量 试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg 葡萄糖（11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g 葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健 康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至llOmg，摄取葡萄糖后1小 时，将小于200mg/化，且摄取后2小时，将小于140mg/化。若摄取后2小时，值为140mg至 200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
[0124]术语"晚期II型糖尿病"包括继发性药物失效、具膜岛素疗法适应症且进展成微 血管及大血管并发症（例如糖尿病性肾病或冠屯、病（C皿）的患者。
[01巧]术语"化Ale"是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其 测定。在监测糖尿病的治疗时，化Ale值尤其重要。因为化Ale的产生基本上取决于血糖 含量及红细胞的寿命，所W化Ale在"血糖记忆"意义上反映前4-6周的平均血糖含量。 化Ale值由糖尿病强化治疗始终良好调节（即小于样品的总血红蛋白的6. 5%)的糖尿病 患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双脈本身对糖尿病患者的 化Ale值达到的平均改善为约1.0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此化Ale值降低不足W达 到化Alx<6. 5%且优选<6%的所需目标范围。
[0126] 在本发明范围中，术语"不充分的血糖控制"或"不足的血糖控制"是指患者显示 化Ale值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情况。
[0127]"代谢综合征"，还称为"X综合征"（在代谢障碍情况下使用），还称为"代 谢不良综合征"，其主要特征为膜岛素抗性的综合征（LaaksonenDE等人，AmJ Epidemiol2002 ;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP指导方针巧xecutiveSummary oftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP) ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterol inAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedical Association(2001)285:2486-2497)，当存在S个或多个W下风险因素时，诊断为代谢综合 征：
[0128] 1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围〉40英寸或102cm，和女性腰围〉35英寸或 94cm;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm;
[0129] 2.甘油S醋；> 150mg/化
[0130] 3.男性皿k胆固醇<40mgML
[013U4.血压 > 130/85mmHg(SBP> 130 或DBP> 85)
[013引 5.空腹血糖>lOOmg/化
[0133]已验证NCEP定义（LaaksonenDE等人，AmJ化idemiol. (2002) 156:1070-7)。 还可由医学分析中及例如ThomasL(编）；"L油orundDia即ose",TH-Books VerlagsgesellschaftmbH,Rrankfu;rt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油S 醋及皿L胆固醇。
[0134] 根据常用定义，若收缩压（SB巧超过140mm化且舒张压值B巧超过90mmHg，则诊 断为高血压。若患者患有显性糖尿病（manifestdi油etes)，则目前推荐收缩压降至低于 130mm化且舒张压降至低于80mm化的程度。
[0135]N0DAT(移植后新发作的糖尿病）及PTMS(移植后的代谢综合征）的定义密切遵循 美国糖尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)关于II型糖尿病诊断标准的定义及 国际糖尿病联合会（InternationalDi油etesFederation, 10巧及美国屯、脏协会/美国国 家屯、脏、肺及血液研究所（AmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBlood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移 植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因 子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫 抑制。
[0136] 术语"妊娠期糖尿病"（怀孕期糖尿病）表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即 停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其一 般为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高 于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验（例如使用75g葡萄糖）最 终确认。
[0137] 术语"高尿酸血症"表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学 会（AmericanMedicalAssociation)认为 3. 6mg/化（约 214umol/L)至 8. 3mg/化（约 494ymol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。 例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高 浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腫及周围组织上形成尿酸单钢或尿酸晶体所 产生的病症。在该些组织上形成尿酸盐或尿酸激发该些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐 在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通 常与所谓的代谢综合征（包括屯、血管疾病及高血压）相关。
[013引术语"低钢血症"表示缺乏钢或不缺乏钢的水正平衡的病症，当血浆钢降至 135mml/L含量W下时，视为低钢血症。低钢血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病 症；然而，低钢血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并 发症。低钢血症可导致因过量水滞留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力（tonicity) 降至安全限度W下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶 屯、、呕吐、头痛及不适。
[0139] 本发明范围内的术语"S化T2抑制剂"是指对钢-葡萄糖转运载体2 (S化T2)，尤 其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指化喃葡萄糖基衍生物，即具有化喃葡萄糖 基部分的化合物。WICs。量度的对hS化T2的抑制作用优选低于lOOOnM，甚至更优选低 于lOOnM，最优选低于50nM。S化T2抑制剂的ICg。值一般大于0.OlnM，或甚至等于或大于 0.InM。可由文献中已知的方法测定对hS化T2的抑制作用，尤其如申请W0 2005/092877或 W0 2007/093610(第23/24页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。术语"SGLT2 抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
[0140] 本发明范围内的术语"DPPIV抑制剂"是指对酶二肤基肤酶IV显示抑制活性的化 合物。该抑制活性可由吗。值表征。DPPIV抑制剂所显示的ICg。值优选低于lOOOOnM，优 选低于lOOOnM。具体DPPIV抑制剂所显示的ICg。值低于lOOnM，或甚至《50nM。DPPIV抑 制剂的ICw值一般大于0.OlnM，或甚至大于0.InM。DPPIV抑制剂可包括生物及非生物化 合物，尤其非肤化合物。可由文献中已知的方法测定对DPPIV的抑制作用，尤其如申请W0 02/068420或W0 2004/018468 (第34页）（将其全文引入本文作为参考）中所述的方法。 术语"DPPIV抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶 形式。
[0141] 术语"治疗"包含治疗性处理已出现该病症（尤其显性形式）的患者。治疗性处 理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓 疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理w及 长期疗法。
[0142] 术语"预防性处理"及"预防"可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的 风险中的患者，从而降低该风险。
【附图说明】
[014引图1显示Zucker大鼠的葡萄糖AUC的葡萄糖波动，其中向该些大鼠给予SGLT2抑 制剂（A)、DPPIV抑制剂炬）、二甲双脈（Met)及其组合（A+Met、B+Met、A+B、A+B+Met)。
[0144] 发明详述
[0145] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药。在本发明方法及用途中，任选给予第S种抗糖尿病药， 即SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂组合第=种抗糖尿病药给予或不组合第=种抗糖尿病药给 予。在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂优选组合第S种抗糖尿病药给 予。
[0146]S化T2抑制剂优选选自W下的G1组；达格列净（dapagliflozin)、坎格列净 (canagliflozin)、阿格列净（atigliflozin)、瑞格列净（remogliflozin)、舍格列净 (sergliflozin)及式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0147]
[0148] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基；或上述一种 S化T2抑制剂的前药。
[0149] 式（I)化合物及其合成方法描述于例如W下专利申请中；W0 2005/092877、W0 2006/117360.W0 2006/117359.W0 2006/120208.W0 2006/064033.W0 2007/031548.W0 2007/093610、W0 2008/020011、W0 2008/055870。
[0150] 在上文式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选W下的取代基定义。
[0151]Ri优选表示氯或氯基，尤其氯。
[0152] R2优选表示H。
[0153]R3优选表示己基、环丙基、己诀基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快 喃-3-基氧基。R3甚至更优选表示环丙基、己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨 快喃-3-基氧基。R3最优选表不己诀基、（R)-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基 氧基。
[0154] 优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物化1)至江11):
[0155]
[0156]
[0157]
[0158] 甚至更优选的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物（1.6)、（1.7)、 (1.8) 、（1.9)及（I. 11)。
[0159] 因此，G1组优选由达格列净、瑞格列净、化合物（1.6)、化合物（1.7)、化合物 江8)、化合物（I. 9)及化合物江11)组成。
[0160]G1组甚至更优选由达格列净及化合物（I. 9)组成。
[0161] 根据本发明，应当理解，上文所列的式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义 还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物（1.7)，有利的结晶形 式描述于国际专利申请W0 2007/028814中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物 (1.8) ，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117360中，将其全文引入本文作为 参考。关于优选化合物（I. 9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请W0 2006/117359中，将 其全文引入本文作为参考。关于优选化合物化11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请 W0 2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。该些结晶形式具有良好的溶解度特性，其 赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物 组合物良好的存放期稳定性。
[0162] 如本文所用的术语"达格列净"是指达格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 03/099836中。优选水合物、溶剂合物及结晶 形式描述于例如专利申请W0 2008/116179及W0 2008/002824中。
[0163] 如本文所用的术语"坎格列净"是指坎格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式，且具有W下结构：
[0164]
[0165] 化合物及其合成方法描述于例如W0 2005/012326及W0 2009/035969中。优选水 合物、溶剂合物及结晶形式描述于例如专利申请W0 2008/069327中。
[0166] 如本文所用的术语"阿格列净"是指阿格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结 晶形式。化合物及其合成方法描述于例如W0 2004/007517中。
[0167] 如本文所用的术语"瑞格列净"是指瑞格列净及瑞格列净前药（尤其依碳酸瑞格 列净（remogliflozinet油onate))，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其合成方法 描述于例如专利申请EP1213296及EP1354888中。
[016引如本文所用的术语"舍格列净"是指舍格列净及舍格列净前药（尤其依碳酸舍 格列净），包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法描述于例如专利申请EP 1：344780 及EP1489089 中。
[0169] 为避免任何疑问，上文引用的与特定SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0170] 本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的DPPIV抑制剂或 其前药，或其药学上可接受的盐。
[0171]DPPIV抑制剂优选选自W下的G2组：利拉列汀（linagliptin)、西他列 汀（sitagliptin)、维格列汀（vildagliptin)、阿格列汀（alogliptin)、萨格列 汀（saxagliptin)、地那列汀（denagliptin)、卡格列汀（carmegliptin)、美格列汀 (melogliptin)及度格列汀（化togliptin)或上述DPPIV抑制剂中任一者的药学上可接受 的盐，或其前药。
[0172] 如本文所用的术语"利拉列汀"是指利拉列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。结晶形式描述于W0 2007/128721中。制备利拉列汀的方 法描述于例如专利申请W0 2004/018468及W0 2006/048427中。利拉列汀与结构上相当的 DPPIV抑制剂不同，因为当其与本发明的SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药组合使用时， 其合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生 出乎意料的治疗优势或改善。
[0173] 如本文所用的术语"西他列汀"是指西他列汀（或MK-0431)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，西他列汀呈其磯酸二氨 盐形式，即磯酸西他列汀。在另一实施方式中，磯酸西他列汀呈结晶无水物或单水合物形 式。一类此实施方式是指磯酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐 公开在美国专利6, 699, 871及W0 03/004498的实施例7中。结晶磯酸西他列汀单水合物 公开在W0 2005/003135及W0 2007/050485中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其 盐的方法的详情，参考该些文献。西他列汀的片剂制剂可W商标名JanuviaW购得。
[0174] 如本文所用的术语"维格列汀"是指维格列汀（或LAF-237)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。维格列汀的具体盐公开在W0 2007/019255 中。维格列汀的结晶形式W及维格列汀片剂制剂公开在W0 2006/078593中。维格列汀可 如W0 00/34241或W0 2005/067976中所述进行配方。改良释放的维格列汀制剂描述于W0 2006/135723中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献 及US6，166,063。预期维格列汀的片剂制剂可W商标名Galvus"'贿得。
[01巧]如本文所用的术语"萨格列汀"是指萨格列汀（或BMS-477118)及其药学上可接受 的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱或 盐酸盐（例如单盐酸盐或二盐酸盐，包括其水合物）或单苯甲酸盐形式，如W0 2004/052850 及W0 2008/131149中所公开。在另一实施方式中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一实施 方式中，萨格列汀呈游离碱单水合物形式，如wo2004/052850中所公开。制备萨格列汀 的方法还公开在W0 2005/106011及W0 2005/115982中。萨格列汀可配方成片剂，如W0 2005/117841中所述。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考 该些文献及美国专利6, 395, 767及W0 01/68603。
[0176] 如本文所用的术语"地那列汀"是指地那列汀（或GSK-823093)及其药学上可 接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，地那列汀呈 W0 03/002531的实施例2中所公开的盐酸盐形式或W0 2005/009956中所公开的甲横 酸盐形式。一类此实施方式是指甲横酸地那列汀。结晶无水甲横酸地那列汀公开在W0 2005/009956中。因此，关于制备此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献及美国专利 7, 132,443。
[0177] 如本文所用的术语"阿格列汀"是指阿格列汀（或SYR-322)及其药学上可接受的 盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，阿格列汀呈苯甲酸盐、盐 酸盐或甲横酸盐形式，各如W0 2007/035629中所公开。一类此实施方式是指苯甲酸阿格列 汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在W0 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在W0 2007/112368中，且尤其公开在W0 2007/035629中。阿格列汀（即其苯甲酸盐）可如W0 2007/033266中所述配方成片剂并给药。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐 的方法的详情，参考该些文献及US2005/26127UEP1586571和W0 2005/095381。
[0178] 如本文所用的术语"卡格列汀"是指卡格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水 合物及溶剂合物，及其结晶形式。制备此化合物（尤其其二盐酸盐）的方法还公开在W0 2008/031749、W0 2008/031750 及W0 2008/055814 中。此化合物可如W0 2007/017423 中 所述配方成药物组合物。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情， 参考该些文献及W0 2005/000848。
[0179] 如本文所用的术语"美格列汀"是指美格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合 物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2006/040625及W02008/001195 中。特别要求保护的盐包括甲烧横酸盐及对甲苯横酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用 此化合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0180] 如本文所用的术语"度格列汀"是指度格列汀（或PHX-1149、PHX-1149T)及其 药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在W0 2005/047297中。药学上可接受的盐包括酒石酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用此化 合物或其盐的方法的详情，参考该些文献。
[0181] 为避免任何疑问，上文引用的与具体DPPIV抑制剂相关的前述各文献的公开内容 W其全文引入本文作为参考。
[0182] 第S种抗糖尿病药选自W下的G3组；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、a-葡萄糖 巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。下文中描述关于第=种抗糖尿病药的 优选实施方式。
[0183]G3组包含双脈。双脈的实例为二甲双脈、苯己双脈（地en化rmin)及了福明 (bu化rmin)。优选的双脈为二甲双脈。与双脈（尤其二甲双脈）组合的SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂可提供更有效的血糖控制，且可与双脈协同作用W例如降低体重，此对通常与 II型糖尿病相关的代谢综合征产生全面的有益作用。
[0184] 如本文所用的术语"二甲双脈"是指二甲双脈或其药学上可接受的盐，例如盐酸 盐、二甲双脈（2:1)富马酸盐及二甲双脈（2:1)班巧酸盐、氨漠酸盐、对氯苯氧基己酸盐或 双哲蒙酸盐（embonate)，及其它已知一元或二元駿酸的二甲双脈盐。本文所用的二甲双脈 优选二甲双脈盐酸盐。
[0185]G3组包含唾挫烧二酬。唾挫烧二酬（TZD)的实例为化格列酬（pioglitazone)及 罗格列酬（rosiglitazone)。TZD疗法与大幅体重增加及脂肪再分布相关。此外，TZD引起 体液滞留且禁用于充血性屯、力衰竭患者。WTZD长期治疗还与骨折风险增加相关。SGLT2 抑制剂及DPPIV抑制剂的有利特性（如降低体重的能力）可使TZD治疗的副作用降至最小。
[0186] 如本文所用的术语"化格列酬"是指化格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
[0187] 如本文所用的术语"罗格列酬"是指罗格列酬，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如马来酸盐。
[0188]G3组包含横酷脈。横酷脈的实例为格列本脈（glibenclamide)、甲苯横 了脈（to化utamide)、格列美脈（glimepiride)、格列化嗦（glipizide)、格列嗟 酬（gliquidone)、格列波脈（glibornuride)、格列本脈（glyburide)、格列派特 (glisox巧ide)及格列齐特（gliclazide)。优选的横酷脈为甲苯横了脈、格列嗟酬、格列 本脈及格列美脈，尤其格列本脈及格列美脈。因为横酷脈的功效随治疗过程而耗尽，所W S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂与横酷脈的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外 的益处。同样，W横酷脈治疗通常与体重随治疗过程而逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂及 DPPIV抑制剂降低体重的能力可使横酷脈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。 此组合还可降低横酷脈剂量，其中横酷脈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为横 酷脈的不需要的副作用。
[0189] 如本文所用的群"格列本脈"、"格列美脈"、"格列嗟酬"、"格列波脈"、"格列齐特"、 "格列派特"、"甲苯横了脈"及"格列化嗦"的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的 盐。
[0190]G3组包含列奈。列奈的实例为那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈（r巧aglinide) 及米格列奈（mitiglinide)。因为其功效随治疗过程而耗尽，所WSGLT2抑制剂与美格列 奈（meglitinide)的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。同样，W美格 列奈治疗通常与体重随治疗过程逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂降低体重的能力可使美格 列奈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。此组合还可降低美格列奈的剂量，其 中美格列奈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为美格列奈的不需要的副作用。
[0191] 如本文所用的术语"那格列奈"是指那格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0192] 如本文所用的术语"瑞格列奈"是指瑞格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其 外消旋体，或其药学上可接受的盐及醋。
[0193]G3组包含a-葡萄糖巧酶抑制剂。a-葡萄糖巧酶抑制剂的实例为阿卡波糖 (acarbose)、伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglitol)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制 剂及a-葡萄糖巧酶抑制剂的组合的额外益处可能与在较低剂量的个别药物下更有效的 血糖控制有关，此尤其将降低a-葡萄糖巧酶抑制剂的不需要的肠胃副作用。额外益处为； 组合可产生全身GLP-1的全身含量高于各别单一疗法，且组合对膜腺a细胞及P细胞具 有预期的长期益处。此外，将抑制肠中的葡萄糖摄取与增加血糖的尿排泄相组合可比各别 单一疗法更有效地降低血糖，尤其餐后葡萄糖峰值。a-葡萄糖巧酶抑制剂不被吸收或全身 吸收极低，且因此预期不干扰DPPIV及SGLT2抑制剂的清除。
[0194] 如本文所用的组"阿卡波糖"、"伏格列波糖"及"米格列醇"的各术语是指各别活 性药物或其药学上可接受的盐。
[0195]G3组包含GLP-1类似物的抑制剂。GLP-1类似物的实例为艾塞那肤（exenatide) 及利拉鲁肤（liraglutide)。S化T2抑制剂、DPPIV抑制剂及GLP-1类似物的组合可在个别 药物的较低剂量下实现良好的血糖控制。此外，预期DPPIV抑制剂及SGLT2抑制剂的体重 控制潜力可进一步提高GLP-1类似物降低体重的能力。另一方面，当组合DPPIV及SGLT2 抑制剂施用低剂量的GLP-1类似物时，可减小副作用（例如恶屯、、呕吐）。
[0196] 如本文所用的组"艾塞那肤"及"利拉鲁肤"的各术语是指各别活性药物或其药学 上可接受的盐。
[0197] 在第一实施方式E1中，本发明的药物组合物、方法及用途优选设及其中SGLT2抑 制剂选自式（I)化喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合，
[019引
[019引其中Ri、R2及R喷上文所定义。撕LT2抑制剂甚至更优选选自上文所定义的化合 物化1)至江11)。根据第一实施方式，S化T2抑制剂最优选化合物江9)。
[0200] 根据第一实施例，DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药优选表1的条目进行选择。
[0201] 表 1
[0202]
[0204]
[0205]
[020引在V抑制剂为
利拉列汀的晤表2的条 目选择。
[0207]表[020引
[0209]
[0210]
[0211] 在表1及表2中所列的本发明组合中，甚至更优选组合El. 1至El. 18及E2. 1至 E2. 18,尤其E1. 10 至E1. 18 及E2. 10 至E2. 18,尤其E1. 11 至E2. 11。
[0212] 与使用单独SGLT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病药的单一疗法（例 如二甲双脈单一疗法）相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 组合显著改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。此外，与使用SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂，或使用SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药，或使用DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药的组合疗法相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合改 善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。血糖控制改善定义为血糖降低增加及化Ale 减少增加。对于患者（尤其下文所述的患者）中的单一疗法，通过给予高于特定最高剂量 的药物一般不能进一步显著地改善血糖控制。此外，鉴于潜在的副作用，可能不期望长期使 用最高剂量治疗。因此，通过使用单独SLGT2抑制剂或DPPIV抑制剂或第S种抗糖尿病 药的单一疗法不能在所有患者中达到令人满意的血糖控制。甚至仅使用两种选自SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的药物的组合疗法还不能在所有患者中产生完全 血糖控制和/或长期产生完全血糖控制。在该些患者中，糖尿病可能继续进展且可能出现 与糖尿病有关的并发症，例如大血管并发症。与相应单一疗法或仅使用两种组合搭配物的 疗法相比，本发明的药物组合物W及本发明方法使更多患者的化Ale值降低至所需目标范 围，例如<7%且优选<6. 5%，且治疗性处理时间更长。
[0213] 此外，本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂的组合允许降低SGLT2抑 制剂、DPPIV抑制剂或第=种抗糖尿病药或甚至两种或=种活性成份的剂量。剂量降低对 患者有益，否则其可能遭受使用较高剂量的一种或多种活性成份的疗法的副作用、尤其第 =种抗糖尿病药引起的副作用。因此，本发明的药物组合物W及本发明方法显示较少副作 用，因此使疗法更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
[0214] 使用DPPIV抑制剂的单一疗法或使用本发明DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 的组合疗法与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性有关。另一方面，给予本发明SGLT2 抑制剂治疗与患者的膜岛素分泌能力或膜岛素敏感性无关。因此，任何患者均可在与高膜 岛素含量或膜岛素抗性和/或高膜岛素血症无关的情况下受益于使用本发明SGLT2抑制剂 与DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组合的疗法。因为组合或交替给予SGLT2抑制剂，所 W该些患者仍可在与高膜岛素含量或膜岛素抗性或高膜岛素血症无关的情况下用DPPIV 抑制剂及第=种抗糖尿病药的组合治疗。
[0215] 经提高活性GLP-1含量，本发明的DPPIV抑制剂能够降低患者的膜高血糖素分 泌。因此，此将限制肝葡萄糖产生。此外，DPPIV抑制剂产生的高活性GLP-1含量将对0 细胞再生及新生产生有益作用。DPPIV抑制剂的所有该些特征使与SGLT2抑制剂的组合相 当适用且在治疗上具重大意义。
[0216] 当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合 物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选年龄为18岁或W上 的人。同样在本发明范围中，患者为青少年，即年龄为10至17岁、优选年龄为13至17岁 的人。认为在青少年群体中，给予本发明的药物组合物，可发现极佳的化Ale降低及极佳的 空腹血浆葡萄糖降低。此外，认为在青少年群体中，尤其在超重和/或肥胖患者中，可观察 到显著体重降低。
[0217]如上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其由于其中S化T2抑制剂的高 S化T2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此， 本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，该些患者经诊断具有一种或多 种选自W下的病症；超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖 症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。例如由于 给予第=种抗糖尿病药，疗法的任何增加体重的效应可能因此而减弱或甚至消除。
[021引本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳的血糖控制功效，尤其 在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白化bAlc)方面。通过给予本 发明的药物组合物，可达到的化Ale降低等于或大于优选1. 0 %，更优选等于或大于2. 0 %， 甚至更优选等于或大于3. 0%，且降低尤其在1. 0%至3. 0%的范围内。
[0219] 此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0220] (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于lOOmg/化或1lOmg/化，尤其大于125mg/化； [022。 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[022引 （C化bAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %，尤其等于或大于7. 5 %，甚 至更尤其等于或大于8.0%。
[0223] 本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病 征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期 糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型 糖尿病发作。
[0224] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有膜岛素依赖性的患者，即经膜岛素 或膜岛素衍生物或膜岛素替代物或包含膜岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其 治疗或需要其治疗的患者。该些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
[0225] 因此，根据本发明的一个优选实施方式，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/ 或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素化Ale的方法，该患者经诊断 患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性、代谢综合征和/或II型或 I型糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药（例如）W组合或交替给予患者。
[0226] 根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型 糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
[0227] 可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其 在尽管经抗糖尿病药治疗、例如尽管经最大推荐或耐受剂量的二甲双脈、S化T2抑制剂或 DPPIV抑制剂口服单一疗法、或二甲双脈与SGLT2抑制剂的组合、或二甲双脈与DPPIV抑制 剂的组合、尤其本发明SGLT2抑制剂或本发明DPPIV抑制剂治疗但血糖控制仍不充分的患 者中，也可达到血糖控制的改善。二甲双脈的最大推荐或耐受剂量为例如每天2000mg，或每 天1500mg(例如在亚洲国家）或每天S次850mg或其任何等效量。本发明S化T2抑制剂、尤 其化合物化9)的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或50mg或甚至25mg或lOmg 或其任何等效量。利拉列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOmg，优选5mg或其任 何等效量。西他列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次lOOmg或其任何等效量。
[022引因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种W下病症的患 者：
[0229] (a)使用单独饮食及运动而血糖控制不充分；
[0230] 化）尽管已进行二甲双脈的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量 的二甲双脈的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0231] (C)尽管已进行第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或 耐受剂量的第=种抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0232] (d)尽管已进行SGLT2抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的SGLT2抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0233] (e)尽管已进行DPPIV抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受 剂量的DPPIV抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0234] (f)尽管已进行两种选自SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的组的 药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分；
[0235] (g)尽管已进行SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合药物（combinationpartner) 的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
[0236] 化）尽管已进行DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药（例如二甲双脈）的口服组合 疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合搭配物的口服单一疗法，但血 糖控制仍不充分。
[0237] 通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与膜岛素无关。因此，本发明 的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患者：
[023引-膜岛素抗性，
[0239]-高膜岛素血症，
[0240]-前期糖尿病，
[0241] -II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
[0242] -I型糖尿病。
[0243] 此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症的患 者：
[0244] (a)肥胖症（包括I级、n级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖 症，
[024引 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0246] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化和男性患者巧Omg/化，
[0247] (d)收缩压 > 130mmHg且舒张压 > 85mmHg，
[024引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0249] 认为经诊断患有葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、膜岛素抗性和/或 代谢综合征的患者发展屯、血管疾病（例如屯、肌梗塞、冠屯、病、屯、脏功能不全、血栓栓塞事 件）的风险增加。本发明的血糖控制可使得屯、血管风险降低。
[0250] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具 有一种或多种W下病症的患者：
[0巧1] (a)年龄较高，尤其高于50岁，
[0巧2] 化）男性性别，
[025引 （C)超重、肥胖症（包括I级、II级和/或III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹 部肥胖症，
[0巧4] (d)移植前糖尿病，
[0巧5] (e)免疫抑制疗法。
[0巧6] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[0巧7] (a)低钢血症，尤其慢性低钢血症；
[0巧引 化）水中毒；
[0259] (C)水滞留；
[0260] (d)血浆钢浓度低于135mmol/L。
[0261] 患者可为糖尿病哺乳动物或非糖尿病哺乳动物，尤其人。
[0262] 此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种W下病症 的患者：
[026引 （a)高血清尿酸含量，尤其大于6.Omg/化(357ymol/L);
[0264] (b)痛风关节炎病史，尤其复发性痛风关节炎；
[0265] (C)肾结石，尤其复发性肾结石；
[0266] (d)形成肾结石的高趋势。
[0267] 本发明的药物组合物，尤其归因于其中的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂，显示良好 的安全性性质。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药（例如二甲双脈）的 单一疗法和/或对治疗剂量的该些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其 对显示一种或多种W下病症或具有风险增加的一种或多种W下病症的患者可能有利；肾功 能不全或肾病、屯、脏病、屯、力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态（catabolytiC state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
[026引此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本 发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
[0269] 本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述 的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
[0270] 如上下文所用的术语"长期"表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周， 优选长于25周，甚至更优选长于1年。
[0271] 因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善（尤其长期改善）II型糖尿病患 者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症（包括I级、II级和/或 III级肥胖症）、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法（优选口服疗 法）。
[0272] 当SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药W组合给予（例如W单个制 剂或W两个或S个分别的制剂同时给予）时及当其交替给予（例如W两个或S个分别的制 剂依次给予）时，均观察到上述作用。
[0273] 应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合 物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状 况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生（attendantphysician)决定。然而，一般而言， 药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的 量足W在其组合和/或交替给予时改善待治疗患者的血糖控制。
[0274] 为了治疗高尿酸血症或高尿酸血症相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发 明SGLT2抑制剂的量足W治疗高尿酸血症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低 血糖症。
[0275] 为了治疗或预防肾结石，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量 足W治疗或预防肾结石而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
[0276] 为了治疗低钢血症及相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制 剂的量足W治疗低钢血症或相关病症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖 症。
[0277] 下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂、 DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的量的优选范围。该些范围是指就成人患者（尤其例如 体重为约70kg的人）而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次W上及其它给 药途径及患者年龄相应加W调整。剂量及量的范围针对个别活性部分计算。本发明的组合 疗法中所使用的个别SGLT2抑制剂、个别DPPIV抑制剂和/或个别第S种抗糖尿病药的剂 量宜低于单一疗法或熟知疗法中所使用的剂量，从而避免那些药物用作单一疗法时引起的 可能的毒性及不良副作用。
[027引在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文 中。一种或多种包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和/或第S种抗糖尿病药的剂型优选为 口服剂型或一般熟知的剂型。
[0279] -般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用 该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[0280]S化T2抑制剂的优选剂量范围为每天0. 5mg至200mg，甚至更优选每天1至lOOmg， 最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至 50mg或1至25mg。具体剂量规格（例如每片剂或胶囊）为例如1、2. 5、5、7. 5、10、12. 5、15、 20、25或50mg式（I)化合物，尤其化合物（1.9)或达格列净。活性成份的施用可每天进行 多达3次，优选每天1或2次。
[0281] 一般而言，本发明的药物组合物及方法的DPPIV抑制剂的量优选在一般针对使用 该DPPIV抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
[028引口服给予时，利拉列汀的优选剂量范围为每天0. 5mg至lOmg，优选每天2. 5mg至 lOmg，最优选每天Img至5mg。药物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至5mg。 具体剂量规格的实例为1、2. 5、5或lOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天 1或2次。适合的利拉列汀制剂可为申请wo2007/128724中所公开的那些制剂，该申请的 公开内容将其全文引入本文作为参考。
[028引 口服给予时，西他列汀的优选剂量范围为每天10至200mg，尤其每天25至150mg。 西他列汀的推荐剂量W活性部分（游离碱无水物）计算为每天一次lOOmg或每天两次 50mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其为25至lOOmg。实例为25、50、 75或lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。可相应计算西他 列汀的盐、尤其磯酸盐单水合物的等效量。肾衰竭患者优选使用调整剂量的西他列汀，例如 25 及 50mg。
[0284] 口服给予时，维格列汀的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其每天25至150mg、 25至lOOmg、或25至50mg、或50至lOOmg。例如，维格列汀的每日给药为50或lOOmg。药 物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其25至lOOmg。实例为25、50、75或lOOmg。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[02财 口服给予时，阿格列汀的优选剂量范围为每天5至250mg，尤其每天10至150mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至150mg，尤其10至lOOmg。实例为10、12. 5、20、25、50、 75及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0286] 口服给予时，萨格列汀的优选剂量范围为每天2. 5至lOOmg，尤其每天2. 5至 50mg。药物组合物中的量的优选范围为2. 5至lOOmg，尤其2. 5至50mg。实例为2. 5、5、10、 15、20、30、40、50及lOOmg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[0287] 口服给予时，度格列汀的优选剂量范围为每天50至400mg，尤其每天100至 400mg。药物组合物中的量的优选范围为50至400mg。实例为50、100、200、300及400111径。 活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
[028引一般而言，本发明的药物组合物及方法的第=种抗糖尿病药的量优选在一般针对 使用该抗糖尿病药的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。使用低于单一疗法的剂量的 个别第=种抗糖尿病药可避免或最小化当那些药物用作单一疗法时引起的可能毒性及不 良副作用。
[0289] 口服给予时，二甲双脈的优选剂量范围为每天250至3000mg，尤其每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围相应为250至lOOOmg，尤其500至lOOOmg或250至 850mg。实例为500、750、850或lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S 次。例如，500、750及850mg的量优选需要每天一次、每天两次或每天S次给药，且lOOOmg的 量优选需要每天一次或每天两次给药。某些控释或持续释放制剂允许每天一次给药。二甲 双脈可例如呈W商标GLUC0PHAGE?、GLUC0PHAGE-护M或GLUC0PHAGE-XR?的销售形式给予。
[0290] 口服给予时，化格列酬的优选剂量范围为每天5至50mg。药物组合物中的量的优 选范围相应分别为5至50mg、10至45mg及15至45mg。实例为15、30或45mg。该些量的 给予优选为每天一次或每天两次，尤其为每天一次。化格列酬可呈W例如商标ACT0S?的销 售形式给予。
[0291] 口服给予时，罗格列酬的优选剂量范围为每天Img至lOmg。药物组合物中的量的 优选范围为1至l〇mg、2至8mg、4至8mg及1至4mg。实例为1、2、4或8mg。该些量的给 予优选为每天一次或每天两次。剂量优选应每天不超过8mg。罗格列酬可呈W例如商标 AVANDIA?的销售形式给予。
[0292] 口服给予时，唾挫烧二酬（除如上文所述的化格列酬或罗格列酬W外）的优选剂 量范围为每天2至lOOmg。每天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为 2 至lOOmg、1 至 50mg及 1 至 33mg。
[029引 口服给予时，格列本脈的优选剂量范围为每天0. 5至15mg，尤其每天1至lOmg。药 物组合物中的量的优选范围为0.5至5mg，尤其1至4mg。实例为1.0、1.75及3. 5mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。格列本脈可呈W例如商标EUGLUC0N?的 销售形式给予。
[0294] 口服给予时，格列美脈的优选剂量范围为每天0. 5至lOmg，尤其每天1至6mg。药 物组合物中的量的优选范围为0. 5至lOmg，尤其1至6mg。实例为1、2、3、4及6mg。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次，优选每天一次。格列美脈可呈W例如商标 AMRYL?的销售形式给予。
[029引 口服给予时，格列嗟酬的优选剂量范围为每天5至150mg，尤其每天15至120mg。 药物组合物中的量的优选范围为5至120mg，尤其5至30mg。实例为10、20、30111肖。该些 量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。格列嗟酬可呈W例如商标 GLUREN0RM?的销售形式给予。
[0296] 口服给予时，格列波脈的优选剂量范围为每天5至75mg。药物组合物中的量的优 选范围为5至75mg，尤其10至50mg。该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天S次。
[0297] 口服给予时，格列齐特的优选剂量范围为每天20至300mg，尤其每天40至240mg。 药物组合物中的量的优选范围为20至240mg，尤其20至80mg。实例为20、30、40及50mg。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天=次。
[029引 口服给予时，格列派特的优选剂量范围为每天1至20mg，尤其每天1至16mg。药 物组合物中的量的优选范围为1至8mg，尤其1至4mg。该些量的给予优选为每天一次、每 天两次、每天=次或每天四次。
[0299] 口服给予时，甲苯横了脈的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至 2000mg。药物组合物中的量的优选范围为100至lOOOmg。该些量的给予优选为每天一次或 每天两次。
[0300] 口服给予时，格列化嗦的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其每天2. 5至40mg。每 天给予一次、两次或S次的药物组合物的量的优选范围分别为1至50mg、0. 5至25mg及0. 3 至 17mg。
[0301] 口服给予时，那格列奈的优选剂量范围为每天30至500mg，尤其每天60至360mg。 药物组合物中的量的优选范围为30至120mg。实例为30、60及120mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次或每天S次。那格列奈可呈W例如商标STA化IX?的销售形式给予。
[0302] 口服给予时，瑞格列奈的优选剂量范围为每天0. 1至16mg，尤其每天0. 5至6mg。 药物组合物中的量的优选范围为0.5至4mg。实例为0.5、1、2或4mg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。瑞格列奈可呈W例如商标N0V0N0RM?的销售 形式给予。
[030引 口服给予时，阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至lOOOmg，尤其每天50至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至150mg。实例为50及lOOmg。该些量的给予 优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。阿卡波糖可呈W例如商标Glucobay?的 销售形式给予。
[0304] 口服给予时，伏格列波糖的优选剂量范围为每天100至lOOOmg，尤其每天200至 600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至300mg。实例为50、100、150、200及300111径。 该些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。伏格列波糖可呈W例如商 标Basen?或Voglisan?的销售形式给予。
[0305] 口服给予时，米格列醇的优选剂量范围为每天25至500mg，尤其每天25至300mg。 药物组合物中的量的优选范围为25至lOOmg。实例为25、50及lOOmg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次。米格列醇可呈W例如商标Glyset?的销售形 式给予。
[0306] GLP-1类似物（尤其艾塞那肤）的优选剂量范围为每天5至30yg，尤其每天5至 20yg。药物组合物中的量的优选范围为5至10yg。实例为5及10yg。该些量的给予优选 为每天一次、每天两次、每天S次或每天四次皮下注射。艾塞那肤可呈W例如商标Byetta? 的销售形式给予。长效制剂（优选用于每周一次皮下注射）包含0. 1至3.Omg、优选0. 5至 2.Omg的量的艾塞那肤。实例为0. 8mg及2.Omg。艾塞那肤长效制剂的实例为ByettaLAR?。
[0307] 利拉鲁肤的优选剂量范围为每天0. 5至3mg，尤其每天0. 5至2mg。药物组合物中 的量的优选范围为0.5至2mg。实例为0.6、1.2及1.8mg。该些量的给予优选为每天一次 或每天两次皮下注射。
[030引本发明的药物组合物及本发明方法及用途中的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第 =治疗剂的量对应于上文提供的各别剂量范围。例如，本发明的药物组合物及本发明方法 及用途中的优选剂量范围为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的SGLT2抑制剂，尤 其化合物（I. 9) ;0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250至lOOOmg(尤其250 至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0309] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;0. 5至lOmg(尤 其1至5mg)的量的利拉列汀及5至50mg(尤其10至45mg)的量的化格列酬。优选每天口 服给予一次。
[0310] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的达格列净；0. 5至lOmg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250 至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选每天口服给予一次或两次。
[0311] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;10至150mg(尤其 25至lOOmg)的量的维格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0312] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;5至150mg(尤其 10至lOOmg)的量的阿格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优选 每天口服给予一次或两次。
[0313] 本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至 50mg(尤其1至25mg)的量的式（I)的S化T2抑制剂，尤其化合物化9) ;2. 5至lOOmg(尤 其2. 5至50mg)的量的萨格列汀及250至lOOOmg(尤其250至850mg)的量的二甲双脈。优 选每天口服给予一次或两次。
[0314] 在本发明方法及用途中，S化T2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S治疗剂W组合给予 或交替给予。术语"组合给予"是指活性成份在同一时间（即同时）或基本上同一时间给 予。术语"交替给予"是指首先给予一种或两种活性成份，且一段时间后，给予另外两种或 一种活性成份，即依次给予=种活性成份中的至少两种。该一段时间可在30分钟至12小 时范围内。组合或交替给予可为每天一次、每天两次、每天=次或每天四次，优选每天一次 或两次。
[0315] 关于SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药的给予，所有S种活性成 份可存在于单个剂型中，例如一个片剂或胶囊中，或一或两种活性成份可存在于分别的剂 型中，例如两个不同或相同剂型中。
[0316] 关于交替给予，一或两种活性成份存在于分别的剂型中，例如两个不同或相同剂 型中。
[0317] 因此，本发明的药物组合物可呈包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药的单个剂型。或者，本发明的药物组合物可呈两个分别的剂型，其中一个剂型包含 S化T2抑制剂且另一剂型包含DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药，或一个剂型包含SGLT2 抑制剂加第S种抗糖尿病药且另一剂型包含DPPIV抑制剂。或者，本发明的药物组合物可 呈S个分别的剂型，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂且第二剂型包含DPPIV抑制剂且第S 剂型包含第=种抗糖尿病药。
[031引因此，根据一个实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂存在于单个剂型中且第=种抗糖尿病药存在于分别的剂型中。
[0319] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及第=种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且DPPIV抑制剂存在于分别的剂型中。
[0320] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于DPPIV抑制剂及第S种抗糖 尿病药存在于单个剂型中且SGLT2抑制剂存在于分别的剂型中。
[0321] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药存在于单个剂型中。
[0322] 根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPPIV抑制 剂及第=种抗糖尿病药各存在于分别的剂型中。
[0323] 当一种活性成份必须比另一活性成份（例如需要每天一次给予）较频繁给予（例 如每天两次）时可能出现此状况。因此，术语"组合或交替给予"还包括首先组合或交替给 予所有活性成份，且一段时间后再仅给予一种活性成份的给药时程，反之亦然。
[0324] 因此，本发明还包括呈分别的剂型的药物组合物，其中一个剂型包含SGLT2抑制 剂、DPPIV抑制剂及第S治疗剂，且另一剂型仅包含第S治疗剂。
[0325] 呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，W灵活地满 足患者的个别治疗需要。
[0326] 根据第一实施方式，优选的试剂盒包含：
[0327] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型， 及
[032引 （b)第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂 型，及
[0329] (C)第=容器，其含有包含第=种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的 剂型。
[0330] 根据第二实施方式，优选的试剂盒包含：
[0331] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及第=种抗糖尿病药及至少一种药学上 可接受的载体的剂型，及
[0332] 化）第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂 型。
[0333] 根据第=实施方式，优选的试剂盒包含：
[0334] (a)第一容器，其含有包含S化T2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型， 及
[0335] 化）第二容器，其含有包含DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药及至少一种药学上 可接受的载体的剂型。
[0336] 根据第四实施方式，优选的试剂盒包含：
[0337] (a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受 的载体的剂型，及
[033引 化）第二容器，其含有包含第=种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的 剂型。
[0339] 本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈分别的剂型的药物组合物及标 签或药品说明书，该标签或药品说明书包含分别的剂型W组合或交替给予的说明。
[0340] 根据第一实施方式，制品包含（a)包含本发明SGLT2抑制剂的药物组合物；及化） 标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPPIV抑制剂的药物及包含本发明第 =种抗糖尿病药的药物或包含本发明DPPIV抑制剂及第=种抗糖尿病药的药物W组合或 交替给予或与其组合或交替给予的说明。
[0341] 根据第二实施方式，制品包含（a)包含本发明DPPIV抑制剂的药物组合物及化） 标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的药物及包含本发明第 =种抗糖尿病药的药物或包含本发明SGLT2抑制剂及第=种抗糖尿病药的药物W组合或 交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0342] 根据第S实施方式，制品包含（a)包含本发明DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 的药物组合物及化）标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的 药物W组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0343] 根据第四实施方式，制品包含（a)包含本发明SGLT2抑制剂及第S种抗糖尿病药 的药物组合物及化）标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPPIV抑制剂的 药物W组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
[0344] 本发明的药物组合物的所需剂量方便地W每天一次提供或W适当间隔给予的分 次剂量（例如每天两次、=次或=次W上剂量）提供。
[0345] 药物组合物可经配方W用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的 形式口服、经直肠、经鼻、局部（包括含服及舌下）、经皮、经阴道或肠胃外（包括肌肉内、皮 下及静脉内）给予。优选口服给予。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域 中熟知的任何方法制备。所有方法均包括W下步骤：使活性成份与一种或多种药学上可接 受的载体（如液体载体或细粉状固体载体或两者）结合，且接着在适当时使产品成形为所 需制剂。
[0346] 药物组合物可经配方呈W下形式；片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软 胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、巧嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快 速分散片等。
[0347] 药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选载体必须"可 接受"，意思是指与制剂的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为 本领域技术人员所知。
[034引适于口服给予的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量 的活性成份的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、 馳剂或自乳化传递系统（S邸DS)。活性成份还可呈大丸剂化olus)、药糖剂（electuary)或 糊剂形式。用于口服给予的片剂及胶囊可含有熟知赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩 解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈W下形式，例 如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或馳剂；或可呈在使用前W水或其它适合媒剂复原 的干燥产品。该些液体制剂可含有熟知添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒剂（其可包 括食用油）或防腐剂。
[0349] 本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药（例如通过注射，例如快速静脉注 射或连续输注），且可呈添加防腐剂的安肅、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的 单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有 例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或 通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前W适合媒剂（例如无菌无热原水）重构。 [0巧0] 载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。适合载 体包括可可脂及本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或烙 融载体，随后冷却且在模具中成形形成。
[0巧1] 与仅包含=种活性成份中的一种或两种的药物组合物及方法相比，本发明的药物 组合物及方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功 效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的 有利作用。
[0巧2] 本领域技术人员已知制备本发明SGLT2抑制剂及其前药的方法。有利地，本发明 化合物使用包括上文引用的专利申请文献中所述的合成方法制备。优选制备方法描述于 W02006/120208及W0 2007/031548中。关于优选化合物（1.9)，有利的结晶形式描述于国 际专利申请W0 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。
[0巧3] 关于利拉列汀，合成方法为技术人员所知且如文献中所述，尤其如W0 2002/068420、W0 2004/018468或W0 2006/048427中所述，将该些文献的公开内容并入 本文中。具体DPPIV抑制剂的多晶型晶体变形及制剂分别公开在W0 2007/128721及W0 2007/128724中，将该些文献的公开内容引入本文作为参考。
[0巧4] 其它DPPIV抑制剂的合成方法描述于科学文献和/或公开的专利文献中，尤其上 文引用的文献中。
[0355] 活性成份、尤其DPPIV抑制剂和/或第S种抗糖尿病药，可呈药学上可接受的盐 形式。药学上可接受的盐包括（但不限于）例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磯酸； 有机駿酸的盐，该有机駿酸如草酸、己酸、巧樣酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 班巧酸及谷氨酸，及有机横酸的盐，该有机横酸如甲烧横酸及对甲苯横酸。可通过在溶剂及 分解剂中混合适当量及比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或 阴离子交换获得。
[0巧6] 活性成份或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物（alcoholacMuct) 的溶剂合物形式。
[0357] 可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合及方法。在下文 中，描述适于评估本发明的药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验： 防35引 在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zuckerflatty(fa/"fa)大鼠或ZuckerDi油etic 化tty狂D巧大鼠的遗传高膜岛素血症性或糖尿病性动物中测试本发明的药物组合物及方 法。此外，其可在如经链脈霉素（streptozotocin)预处理的HanWistar或SpragueDawley 大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。
[0巧9] 可在单次给予单独及组合的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药 后，在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中测试本发明组合对血糖控制的作用。 在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激（glucosechallenge)之后，跟踪调查血糖的时程。 如峰值葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，与各单一疗法或使用S种活性成份中仅 两种的组合的双重组合疗法相比，本发明组合显著改善葡萄糖波动。此外，在上文所述动物 模型中多次给予单独或组合的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药之后，可 通过测量血液中的化Ale值测定对血糖控制的作用。与各单一疗法或双重组合疗法（即使 用S种活性成份中仅两种的组合，例如采用SGLT2抑制剂加第S种抗糖尿病药或DPPIV抑 制剂及第S治疗剂）相比，本发明组合显著降低化Ale。
[0360] 可由上文所述动物模型中较低剂量的组合及单一疗法或双重组合疗法对血糖控 制的作用，测试SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿病药中的一种或多种的可能的 剂量降低。与安慰剂治疗相比，较低剂量的本发明组合显著改善血糖控制，而较低剂量的单 一疗法或双重组合疗法则无效。
[0361] 在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中单次给药后，可显示本发明的治 疗对膜岛素改善的非依赖性。在禁食过夜动物中进行葡萄糖刺激之后，跟踪调查血浆膜岛 素的时程。与单独DPPIV抑制剂相比，S化T2抑制剂组合DPPIV抑制剂及第S种抗糖尿 病药将在较低血糖波动下显示较低的膜岛素峰值浓度或膜岛素AUC。
[0362] 可通过在空腹或餐后状态下测量上文所述动物模型的血浆中的活性GLP-1含量 来确定单次或多次给药后本发明的治疗导致的该些含量的增加。同样，可在相同条件下测 量血浆中膜高血糖素含量的降低。与单独SGLT2抑制剂相比，S化T2抑制剂组合DPPIV抑 制剂及第S种抗糖尿病药将显示较高的活性化P-1浓度及较低的膜高血糖素浓度。
[0363] 可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量膜岛素含量增加、或通过在膜腺 部分免疫组织化学染色后通过形态分析测量增加的0细胞质量、或通过测量经分离膜岛 中增加的葡萄糖刺激的膜岛素分泌来确定本发明SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第S种抗 糖尿病药的组合对e细胞再生及新生的优异的作用。
[0364] 药理学实施例
[0365] W下实施例显示本发明组合对血糖控制的有益作用。
[0366] 实施例1;
[0367] 根据第一个实施例，在禁食过夜的雄性Zucker大鼠（化1:ZUC(化l)Lep/a)或 ZuckerDi油etic化tty(ZD巧大鼠狂DF/&^Leprfa/化1)中进行口服葡萄糖耐量试验。 通过尾部取血获得给药前血液样品。W血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试 (每组n= 5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒剂（含有0.015%化lysorbat80 的0. 5%哲己基纤维素水溶液），或含有SGLT2抑制剂、或DPPIV抑制剂、或第S种抗糖尿病 药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多 次给予分别的药物之后进行测试，W证实需要较长时间才能产生明显的抗糖尿病作用，如 同唾挫烧二酬的情况。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷（2g/kg)。葡 萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡 萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据W平均值+SEM表示。使用双侧非配对学生t检验法 (S化dent'sttest)来统计比较对照组与活性组。由学生t检验法进行统计比较。
[036引 W下具体实施例显示，与分别的单一疗法及双重组合相比，S化T2抑制剂化9)与 DPPIV抑制剂利拉列汀及与作为第=种抗糖尿病药的二甲双脈的组合对血糖控制具有优异 的作用。与使用实验室动物有关的所有实验方案均经过联邦伦理委员会（federal化hies Committee)评议且经政府部口批准。对上文所述的禁食过夜雄性Zucker大鼠进行单次口 服给药后，进行口服葡萄糖耐量试验。对照动物仅接受媒剂。化合物A为经化喃葡萄糖基 取代的苯衍生物江9)，剂量为每千克体重0.5mg。化合物B为利拉列汀，剂量为每千克体 重0.5mg。Met为二甲双脈，剂量为每千克体重50mg。在该组合中，各化合物W与分别的单 一疗法相同的剂量给予。结果显示于图1中。
[0369] 与对照组比较的P值由条形物上方的符号表示。用于比较经化喃葡萄糖基取代的 苯衍生物、利拉列汀及二甲双脈的S重组合与分别的双重组合及单一疗法的P值表示于图 下方炸，P<〇. 1 ;*，P<〇. 05 ;林，p<0. 01 ;***，p<0. 001)。认为小于0. 05的P值具统计显著 性，且认为0. 1至0. 05的P值显示趋势。在下表3中给出所有组的比较的一组完整P值。
[0370]
防37。 本文用作单一疗法的化合物在低剂量下均不对葡萄糖耐受性产生作用。令人惊奇 地发现，不仅在与各单一疗法比较时，而且还在与各双重组合比较时，化喃葡萄糖基取代的 苯衍生物加利拉列汀加二甲双脈的=重组合使葡萄糖波动相对于对照组显著降低了16%， 且总葡萄糖AUC的此降低在统计学上具有显著性。
[0372] 实施例2 ;
[0373] 根据第二个实施例，在体重为约200g的禁食过夜雄性SpragueDawley大鼠 Krl:CD(SD))中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。W血糖仪 测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试（每组n= 5)。随后，各组接受单次口服给予的 单独媒剂（含有0.015%化173〇&3*80的0.5%哲己基纤维素水溶液）或含有561；12抑 制剂、或DPPIV抑制剂、或第S种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂加第S种抗 糖尿病药的组合的媒剂。或者，各组接受单次口服给予的单独媒剂或含有SGLT2抑制剂、或 DPPIV抑制剂加第S种抗糖尿病药、或第S种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂 加第=种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多次给药分别的药物之后进行测试，W解 释需要较长时间才能出现与唾挫烧二酬情形中一样明显的抗糖尿病作用。在给药化合物之 后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷（2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟 及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据W平 均值+S.E.M表示。由学生t检验法进行统计比较。
[0374] 实施例3 ;治疗前期糖尿病
[0375] 可使用临床研究测试本发明的药物组合物在治疗W病理性空腹葡萄糖和/或葡 萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的功效。在较短时期（例如2-4周）的研究中，通过 在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试（在既定进餐后的口 服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试）后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的该些值 和/或安慰剂组的该些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺 (化uctosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降 低证实治疗功效。在较长时期（12周或12周W上）的研究中，通过测定化Ale值、与初始 值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，化Ale值的 显著改变证明了本发明组合用于治疗前期糖尿病的功效。
[0；37引实施例4;预防显性II型糖尿病
[0377] 治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低（前期糖尿病）患者还追求预防转 变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗功效，其中W本发明的药物 组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时期（例如1-5年）的治疗前期糖尿病患 者。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试（例如oGTT)进行检 验，W确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量〉125mg/dl和/或根据oGTT 的2小时值〉199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，W本发明医药组合治疗时，显示显性 II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。
[037引实施例5 ;治疗II型糖尿病
[0379] W本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速 改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在W本发明的药物组合物治疗较长时期（例如3个 月至1年或甚至1至6年）W及与W其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此 结果。若观察到空腹葡萄糖和/或化Ale值未增加或仅略有增加，则证据表明与W其它抗 糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与W其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比 的W本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化（例如化Ale值增至>6. 5%或 八％)至指示需要W额外的口服抗糖尿病药物或膜岛素或膜岛素类似物治疗的程度，则进 一步获得证据表明治疗成功。
[0380] 实施例6 ;治疗膜岛素抗性
[0381] 在不同时间长度（例如2周至12个月）的临床研究中，使用高膜岛素血症性-正 常血糖错夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研 究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗膜岛素抗性的功效。 [038引实施例7 ;治疗高血糖症
[0383] 在不同时间长度（例如1天至24个月）的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非 空腹葡萄糖（例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后）检验在高血糖症患者中的治疗 成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时该些葡 萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。
[0384] 实施例8 ;预防微血管或大血管并发症
[0385]W本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血 管并发症（例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿 病性溃瘍）或大血管并发症（例如屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定 型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失常、血管再狭窄）或降低 了发展该些并发症的风险。W本发明的药物组合物或本发明的活性成份的组合长期（例如 1-6年）治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经W其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗 的患者比较。与W其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的 数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃瘍的情形中，通过既 往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑 控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除 了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性 肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究W下参数：白蛋白分泌、肌酸酢清除 率、血清肌酸酢值、血清肌酸酢值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。
[038引实施例9 ;治疗代谢综合征
[0387] 可在不同时间长度（例如12周至6年）的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非 空腹葡萄糖（例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后）或化Ale值来测试本发明的药 物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束 时该些葡萄糖值或化Ale值显著降低，证明了活性成份或活性成份的组合治疗代谢综合征 的功效。其实例为与研究开始时的初始值或W安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩 压和/或舒张压降低、血浆甘油S醋降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、皿L胆固醇升高或 体重降低。
[038引 实施例10a;预防N0DAT和/或PTMS及N0DAT/PTMS相关并发症
[0389] W本发明的药物组合物治疗器官移植后的患者，预防了NODAT和/或PTMS及相关 并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中W本发明的药物组合物或安 慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-5年）治疗移植前患者或刚移植完的患 者。在疗法期间及疗法结束时，将评定N0DAT、PTMS、微血管及大血管并发症、移植排斥、感 染及死亡的发病率。经历该些并发症的患者的数量显著减少，证实预防N0DAT、PTMS及相关 并发症发展的功效。
[0390] 实施例10b;N0DAT和/或PTMS的治疗预防、延迟或减少相关的并发症
[03W] 使用本发明的药物组合物治疗N0DAT和/或PTMS患者，预防、延迟或减少了 N0DAT/PTMS相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中W本发明的 药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-5年）治疗N0DAT和/ 或PTMS患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及 死亡的发病率。经历该些并发症的患者的数量显著减少，证明了预防、延迟或减少N0DAT和 /或PTMS相关并发症发展的功效。
[0392] 实施例11a;治疗妊娠期糖尿病
[0393] 在较短时间（例如2-4周）的临床研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空 腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试（在限定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐量试 验）后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的该些值和/或安慰剂组的该些值比较来检验 治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺值，且与初始值和/或安慰剂值比较。 空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了本发明的药物组合物的功效。
[0394] 在较长期研究（12周或12周W上）中，通过测定化Ale值（与初始值及安慰剂组 比较）检验治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，化Ale值的显著改变证明了本发 明的药物组合物治疗妊娠期糖尿病的功效。
[039引实施例Ub;治疗患妊娠期糖尿病的女性
[0396] 妊娠期糖尿病患者在怀孕后，患显性II型糖尿病的风险显著增加。可W提供目的 在于预防转变成显性II型糖尿病的治疗。为此目的，W本发明的药物组合物或安慰剂或非 药物疗法或其它药物经超长时间（例如1-4年）治疗具有妊娠期糖尿病病史的女性。在治 疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或由负荷测试（例如oGTT)进行检查，W了 解有多少患者已发展显性II型糖尿病（空腹葡萄糖含量〉125mg/dl和/或oGTT后的2小 时值〉199mg/dl)。与不同类型的疗法相比，当W本发明的药物组合物治疗时，发展显性II 型糖尿病的患者的数量显著减少，该证 明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女 性中预防显性糖尿病的功效。
[0397] 实施例12 ;治疗高尿酸血症
[039引尿酸含量升高至正常值W上（大于8. 3mgAlL或494ymol/L)的患者或具有痛风 或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于6.Omg/化或357ymol/L的患者未来发作痛风或痛风 性关节炎的风险高，且患屯、血管疾病的风险增加。可W提供目的在于降低血清尿酸含量的 治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降 低患屯、血管疾病的风险。为此目的，W本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它 药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关 节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关 节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当w本发明的药物组合物治疗时，尿酸 降低至6.Omg/化W下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有 预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。
[0399] 实施例13 ;治疗低钢血症
[0400] 低钢血症及水中毒（不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起）患者处 于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可W提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的 游离水的量而不干扰钢平衡，从而达到增加间质液的总钢浓度的治疗。为此目的，W本发明 的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期（例如3个月至6个月）治疗具有 低钢血症病史的患者，定期评定血清钢含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的钢含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钢 血症的功效。
[040。 实施例14 ;治疗/预防肾结石
[0402] 具有肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者通常具有高尿酸血症病史。 该些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它 结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。该些结石与一些肾感染引起的肾结石（例如鹿角 形结石）无关。可W提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质（例如葡萄糖）及游离水的 含量的治疗，W致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难W形成尿酸盐病灶。该些 中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石W外的结石形成。为此目的，W本发明的药物组合 物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间（例如6个月至4年）治疗具有肾结石 (尤其巧、混合巧及尿酸结石）病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当W本发明 的药物组合物治疗时，所报导的肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的数量减少，证明了 药物组合物具有预防肾结石（尤其巧、混合巧及尿酸结石）的功效。
[040引制剂实施例
[0404] 可类似于本领域中已知方法获得的W下制剂的实施例用于更详细地说明本发明， 而非将本发明局限于该些实施例的内容中。术语"活性成份"表示一种或多种本发明化合 物，即表示本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂或第S抗糖尿病化合物或两种或S种该 些活性成份的组合，例如选自如表1或2中所列的组合。DPPIV抑制剂利拉列汀的其它适合 制剂可如申请W02007/128724中所公开的制剂，将该申请的公开内容引入本文作为参考。 其它DPPIV抑制剂的其它适合制剂为可市售购得的制剂，或上文"现有技术"段落中引用 的专利申请中所述的制济I，或文献中所述的那些制济I，例如现刊"RoteListe"' " (Germany) 或"Physician'sDeskReference"中所公开的制剂。
[040引实施例1 ;每10ml含有75mg活性成份的干燥安肅
[0406] 组成；
[0407] 活性成份75.0mg [040引甘露糖醇50.0mg [040引注射用水补足10. 0ml
[0410] 制备；
[0411] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例2;每2ml含有35mg活性成份的干燥安肅[041引组成；
[0414] 活性成份35.0mg
[04巧]甘露糖醇100.Omg[041引注射用水补足2. 0ml
[0417]制备；
[0418] 将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型 溶液，将产物溶解于注射用水中。
[041引实施例3;含有50mg活性成份的片剂
[0420]组成；
[0421]
[042引制备；
[0423] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
[0424] 片剂直径；9mm。
[042引实施例4 ;含有350mg活性成份的片剂
[0426]制剂；
[0427]
[0428]
[0429] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
[0430] 片剂直径；12mm。
[043。 实施例5 ;含有850mg活性成份的片剂
[043引制剂；
[0433]
[0434] 将（1)、（2)及（3)与（4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加 巧）。由此混合物压制片剂，该些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。 [0 4巧]片剂直径；12臟。
[043引实施例6 ;含有50mg活性成份的胶囊
[0437]组成；
[0438]
[043引制备；
[0440]W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
[044。 实施例7 ;含有350mg活性成份的胶囊
[0442]组成；
[0443]
[0444]制备；
[044引W做研磨（1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至城与（4)的混合物中。在胶 囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。
[0446] 综上所述，本发明设及W下技术项：
[0447] 1.药物组合物，其包含，
[0448] (a)S化T2抑制剂，和
[0449] 化)DPPIV抑制剂，和
[0450] (C)选自W下的G3组的第立种抗糖尿病药；双脈、唾挫烧二酬、横酷脈、列奈、 a-葡萄糖巧酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
[045。 2.技术项1的药物组合物，其中该S化T2抑制剂选自W下的G1组趣格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的化喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药
[0452]
[0453] 其中Ri表示C1、甲基或氯基，R2表示H、甲基、甲氧基或哲基且R3表示己基、环丙 基、己诀基、己氧基、（时-四氨快喃-3-基氧基或（S)-四氨快喃-3-基氧基。
[0454] 3.技术项1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自W下的G2组；利拉列 汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀， 或上述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。
[0455] 4.技术项1、2或3的药物组合物，其中该第=种抗糖尿病药选自；二甲双脈、化格 列酬、罗格列酬、曲格列酬、环格列酬、格列本脈、甲苯横了脈、格列美脈、格列化嗦、格列嗟 酬、格列波脈、格列本脈、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏 格列波糖、米格列醇、艾塞那肤及利拉鲁肤，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。
[0456] 5.上述技术项中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依 次使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S种抗糖尿病药。
[0457] 6.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障 碍的方法，该代谢障碍选自；1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTM巧及与其相关的并发症，其特 征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术 项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0458] 7.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖 和/或糖基化血红蛋白化Ale的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术 项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给 予该患者。
[0459] 8.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、膜 岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2 抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W 组合或交替给予该患者。
[0460] 9.在有需要的患者中预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟 或治疗该病症或障碍的方法；糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾 病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合 征、不稳定型屯、绞痛、稳定型屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失 常和血管再狭窄，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0461] 10.在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增 加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、 如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或 交替给予该患者。
[0462] 11.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细 胞功能降低、和/或改善和/或恢复膜腺0细胞功能、和/或恢复膜岛素分泌功能的方法， 其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0463] 12.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或 病症的药物，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV抑制 剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0464] 13.在有需要的患者中保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素 血症和/或膜岛素抗性的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或 3的DPPIV抑制剂和任选的如技术项1或4的第S种抗糖尿病药W组合或交替给予该患 者。
[0465] 14.在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及 低钢血症的方法，其特征在于如技术项1或2的SGLT2抑制剂、如技术项1或3的DPPIV 抑制剂和任选的如技术项1或4的第=种抗糖尿病药W组合或交替给予该患者。
[0466] 15.技术项1或2的SGLT2抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或14 的方法的药物中的用途。
[0467] 16.技术项1或3的DPPIV抑制剂在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13或 14的方法的药物中的用途。
[0468] 17.技术项1或4的第S种抗糖尿病药在制备用于技术项6、7、8、9、10、11、12、13 或14的方法的药物中的用途。
[0469] 18.技术项1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现W下 目的的药物中的用途：
[0470] -预防选自W下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；1型 糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖 症、代谢综合征、妊娠期糖尿病；或
[0471] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc;或
[047引-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、膜岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
[0473] -预防选自W下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障 碍；糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、屯、肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型屯、绞痛、稳定型 屯、绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、屯、肌病、屯、力衰竭、屯、律失常及血管再狭窄；或
[0474] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪；或
[0475] -预防、减缓、延迟或治疗膜腺0细胞退化和/或膜腺0细胞功能降低，和/或改 善和/或恢复膜腺0细胞的功能和/或恢复膜岛素分泌功能；或
[0476] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
[0477] -保持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抗 性；
[047引-预防移植后新发作的糖尿病（N0DAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓 该些病症进展、延迟或治疗该些病症；
[0479] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡；
[0480] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
[0481] -治疗或预防肾结石；
[048引-治疗低钢血症。
[0483] 19.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
[0484] 20.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为显示一种、两种或多种W下病症的个体：
[04财 （a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于llOmg/化，尤其大于125mg/化；
[0486] 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化；
[0487] (C)化Ale值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。
[048引 21.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者为存在一种、两种、=种或多种W下病症的个体：
[0489] (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0490] 化）甘油S醋血液含量> 150mg/化，
[0491] (C)女性患者皿k胆固醇血液含量<40mg/化且男性患者巧Omg/化，
[0492] (d)收缩压>ISOmmHg且舒张压>SSmmHg，
[049引 （e)空腹血糖含量>lOOmg/化。
[0494] 22.技术项6至14中任一项的方法或技术项15至18中任一项的用途，其中该患 者尽管已进行饮食及运动治疗或尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第S种 抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第S 种抗糖尿病药的药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含， (a)SGLT2抑制剂，和 (b)DPPIV抑制剂，和 (c) 选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a-葡萄 糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂选自以下的G1组：达格列净、坎格 列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式（I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药其中R1表示C1、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、（R)-四氢呋喃-3-基氧基或（S)-四氢呋喃-3-基氧基。3. 权利要求1或2的药物组合物，其中该DPPIV抑制剂选自以下的G2组：利拉列汀、 西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀，或上 述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。4. 权利要求1、2或3的药物组合物，其中该第三种抗糖尿病药选自：二甲双胍、吡格列 酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、 格列波脲、格列本脲、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格 列波糖、米格列醇、艾塞那肽及利拉鲁肽，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。5. 上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次 使用该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药。6. 在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍 的方法，该代谢障碍选自型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (NODAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征（PTMS)及与其相关的并发症，其特 征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPPIV抑制剂和任选的如 权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。7. 权利要求1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现以下目的 的药物中的用途： _预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍型糖尿 病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、 代谢综合征、妊娠期糖尿病；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或 -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型 糖尿病；或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖 尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺 血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、 中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或 -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或 身体脂肪；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺13细胞退化和/或胰腺13细胞功能降低，和/或改善和 /或恢复胰腺0细胞的功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或 _保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性； -预防移植后新发作的糖尿病（NODAT)和/或移植后的代谢综合征（PTMS)、减缓这些 病症进展、延迟或治疗这些病症； -预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、 移植排斥、感染及死亡； -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症； _治疗或预防肾结石； -治疗低钠血症。8. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病 症的个体： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL; (b) 餐后血衆葡萄糖等于或大于140mg/dL; (c) HbAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %。9. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种 以下病症的个体： (a) 肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL， (c) 女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL且男性患者<50mg/dL， (d) 收缩压多130mmHg且舒张压多85mmHg， (e) 空腹血糖含量彡100mg/dL。10. 权利要求6的方法或权利要求7的用途，其中该患者尽管已进行饮食及运动治疗或 尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第三种抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已 进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法， 但血糖控制仍不充分。
【专利摘要】本发明涉及权利要求1的包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和第三种抗糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。
【IPC分类】A61K31/155, A61P3/12, A61P3/10, A61P3/08, A61K31/198, A61K31/445, A61P9/00, A61K31/513, A61P13/04, A61K31/40, A61K31/4439, A61K38/22, A61K31/7036, A61P19/06, A61P3/00, A61P3/04, A61K45/06, A61K31/451
【公开号】CN104906582
【申请号】CN201510280410
【发明人】P.艾克尔曼, M.马克, L.J.西曼, L.托马斯, U.布罗德尔, R.格雷姆普勒
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年2月11日
【公告号】CA2751834A1, CN102307577A, EP2395983A1, US20110046076, US20140038911, WO2010092125A1
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