一种泰妙菌素胶体注射剂及其制备方法
一种泰妙菌素胶体注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂制备技术领域，具体设及一种含延胡索酸泰妙菌素或含延胡 索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的乳胶状注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 延胡索酸泰妙菌素是泰妙菌素碱（游离碱形式的泰妙菌素）与延胡索酸形成的酸 式盐，是一种动物专用的半合成抗生素，主要用于防治由革兰氏阳性菌和支原体所致的感 染性疾病。目前市售产品仅有用延胡索酸泰妙菌素制备的可溶性粉剂和预混剂，还没有商 品化的延胡索酸泰妙菌素注射剂上市。专利CN103006551A公开了一种用助溶剂（己醇、 1,2-丙二醇或苯甲醇）和芝麻油为溶剂来制备含泰妙菌素10%的油质注射剂。专利CN 101703776A在"一种抗感染剂长效注射液的制备方法"中公开了用己醇、苯甲醇和N-甲基 化咯烧酬作为助溶剂来制备含泰妙菌素的溶液型油质注射剂。专利CN103550148A公开了 一种含延胡索酸泰妙菌素的油悬剂，制剂中所述的缓释材料为己酸异了酸庶糖醋和氨化藍 麻油，或己酸异了酸庶糖醋和硬脂酸侣，制剂具有很好的缓释效果。专利CN103271873B公 开了 "一种兽用泰妙菌素混悬注射剂"，它是一种W水为介质制备的水悬剂，从发表的文章 内容可W看出（黄贺贤等，泰妙菌素注射混悬液的研制及其在猪体内的药动学研究，中国 畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集，2009,第149页），该水悬剂 是用延胡索酸泰妙菌素制备的。
[0003] 延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱在水溶性方面有着显著的差异，泰妙菌素碱在水 中几乎不溶解，常温条件下为粘稠的半固体状态（油膏状），很难制备成固体状态的泰妙菌 素碱，并且至今没有商品化的泰妙菌素碱及其制剂上市。延胡索酸泰妙菌素可溶于水，其在 水中的溶解度在5%左右。一般而言，在水中的溶解度大于0. 5%的药物，W水为介质制备 的注射剂，多不具有长效作用。我们对公开的专利技术进行了重复性实验，结果显示，即使 W油或其它非水溶剂为介质，采用常规的方法（不加入缓释材料）也不易制得含延胡索酸 泰妙菌素的长效注射剂。
[0004] 本发明公开的制剂，就表观性状而言，不是常规的溶液型油剂或油悬剂或水悬剂， 本发明是一种胶体制剂，它W注射方式给药，具有明显的缓释效果（见实施例6)。
【发明内容】
[0005] 本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，该注射液外观呈均匀的乳胶状态，制剂 流动性好，通针性好，粘着率低，就物理性状而言，本剂优于用常规技术制备的混悬剂，并且 本剂具有很好的缓释作用。
[0006] 选择的注射液组成为，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌 素和泰妙菌素碱150-220g，己西蜡1. 5-llg，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积 比为1:1的甲醒缩甘油/苯甲酸节醋或体积比为3:3:1:1的S己酸甘油醋/甲醒 缩甘油/I，2-丙二醇/苯甲酸节醋。
[0007] 在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油醋。
[000引在制备W上注射液过程中，可加入10水碳酸钢（化20)3? 10&0)，在制备的每1升 注射剂中，10水碳酸钢的加入量为38. 0-63. 3g，加入的该些Na2C03会与延胡索酸泰妙菌素 发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰 妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份。试验显示，W延胡索酸泰妙菌素和碳酸 钢为原料制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射液时，适宜的分散介质为=己酸甘 油醋/甲醒缩甘油/苯甲酸节醋/1，2-丙二醇（3 : 3 : 1 : 1，体积比）。
[0009] 在每升注射液中还可加入0. 1-0. 3g的抗氧剂，选择的抗氧剂为叔了基-4-哲基茵 香離炬HA)、二了基哲基甲苯炬HT)、没食子酸丙醋（PG)或叔了基对苯二酪仰册）中的一 种或一种W上任何比例的混合物。
[0010] 优选的注射液配方组成如下：
[0011] 注射液a;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌 素碱180-200g、单油酸甘油醋100-200ml、己西蜡2. 5-6. 5g、BHTQ0. 2g，体积比为1 : 1的 甲醒缩甘油/苯甲酸节醋加至1升。
[0012] 注射液b;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g、单油 酸甘油醋100ml、己西蜡2-6.5g，体积比为3 : 3 : 1 : 1的S己酸甘油醋/甲醒缩甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸节醋加至终体积。制备注射液b所用的原料药为延胡索酸泰妙菌素，在 制备注射液b过程中，需加入10水碳酸钢，10水碳酸钢的适宜加入量为45-55g。当制备过 程中加入碳酸钢时，一部分延胡索酸泰妙菌素与碳酸钢发生反应而转变为泰妙菌素碱。因 此，通过改变碳酸钢的加入量可调整制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例。
[0013] 制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例和临床使用时的给药剂量对 药效的持续时间长短和速释效果有明显的影响。提高制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙 菌素的含量比值和提高给药剂量，可有效的延长药效维持时间（该与泰妙菌素碱水溶性差 油溶性好有关）。但对于W治疗作用为主的抗菌药物而言，为了有利于重症感染动物的及 时治疗，在考虑制剂的长效作用同时，更不可忽视制剂的速效作用，因此，在确定泰妙菌素 碱与延胡索酸泰妙菌素在制剂中的含量比例时，应W保证制剂速效作用为前提。W绵羊为 试验对象所做的筛选试验显示；当制剂中延胡索酸泰妙菌素与泰妙菌素碱的含量比例在 1 : 1. 4左右，给药剂量为20mg/kgb.W.时，在给药后1. 5小时左右血药浓度达到了峰浓度 水平，有效血药浓度可持续48小时；当给药剂量为30mg/kgb.W.时，有效血药浓度的持续 时间可达到72小时或更长。
[0014] 制备本发明注射液所用的延胡索酸泰妙菌素是已市售的商品，凡是符合USP、EP、 BP标准的延胡索酸泰妙菌素均适用于本制剂的制备。
[0015] 本发明制剂中使用的甲醒缩甘油为市售商品，由于甲醒缩甘油无毒副作用，因此 在药剂制造中常作为注射剂的溶剂使用。在本制剂中，甲醒缩甘油是作为溶解延胡索酸泰 妙菌素的助溶剂使用。试验显示；当甲醒缩甘油在制剂中的浓度偏离所述的范围时，会导致 延胡索酸泰妙菌素不能与单油酸甘油醋和苯甲酸节醋更好的形成乳胶体，从而降低了制剂 的稳定性和缓释效果，因此，在制备本发明制剂时，应严格控制制剂中甲醒缩甘油的含量在 限定的范围内。
[0016] 本发明制剂中使用的单油酸甘油醋，是已市售商品，它是由甘油与油酸生成的单 醋，为非离子表面活性剂，在药剂中单油酸甘油醋更多的是用于油膏、乳膏、栓剂等剂型的 制造。近些年的研究显示，单油酸甘油醋具有在体内吸收水份（体液）达到35%的平衡含 量后发生相变的特性（由层流状转化为高粘度的立方相），因此，人们利用它的该一特性， W它作为缓释材料来开发原位胶凝长效注射剂，有关该方面的研究，已公开的专利很多，并 且W单油酸甘油醋为载体的原位胶凝注射剂已有商品上市。
[0017] 本发明制剂所用的苯甲酸节醋为市售商品，通常苯甲酸节醋在药剂中主要作为油 性注射剂的潜溶剂使用（上海医药工业研究药物制剂部，药物制剂国家工程研究中屯、编 著，药用辅料应用技术，中国医药科技出版社，2002年7月第二版，第45页；罗明生，高天惠 主编，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995年1月第一版，第489-490页）。在本发明 制剂中苯甲酸节醋并非是作为潜溶剂使用，在本制剂中苯甲酸 节醋主要作用是和单油酸甘 油醋一起与延胡索酸泰妙菌素"结合"，形成稳定的乳胶体系。试验显示，少量的苯甲酸节醋 (占制剂总量的1-3%，V/V)的加入，就会使制剂的性状发生明显的变化，在^崎哪和延 胡索酸泰妙菌素为原料来制备含泰妙菌素碱的制剂中，苯甲酸节醋含量为10%左右时，审U 剂处于最佳状态（为均一的、流动性好的乳胶体）。
[0018] 含有泰妙菌素碱的制剂也可W用泰妙菌素碱直接配制。泰妙菌素碱的来源可W用 已上市的延胡索酸泰妙菌素先制得，然后取制得的泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素及其它 成份组合，来制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射剂。
[0019] 用延胡索酸泰妙菌素制备泰妙菌素碱的制备过程如下：
[0020] 取延胡索酸泰妙菌素与约10倍量的去离子水和10-20倍量的己酸己醋混合，在揽 拌条件下缓慢加入20%化OH，调至液体的抑值为10. 5-11. 0,振荡萃取，然后加入化C1至 饱和浓度，充分混合后静置分相，弃水相，有机相用适量的水洗漆1-2次，之后用无水硫酸 钢脱水，经脱水的有机相在70-80°C、-0.Im化条件下蒸馈，除净溶剂，即得油膏状的泰妙菌 素碱。该泰妙菌素碱即可用于制备本发明所述的含有延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的制 剂（见实施例4)。
[0021] 本发明制剂的制备可采用多种不同的操作过程来完成，优选的制备过程如下：
[0022] 将活性成份（延胡索酸泰妙菌素或泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素）、己西蜡与 甲醒缩甘油和苯甲酸节醋混合，在料温70-90°C并揽拌条件下，使活性成份和己西蜡完全溶 解，然后加入单油酸甘油醋和剩余的其它成份，充分揽拌，之后过高剪切乳化均质机，即得 本制剂。
[0023] 或将延胡索酸泰妙菌素和己西蜡在加热条件下用S己酸甘油醋/甲醒缩甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸节醋（3 : 3 : 1 : 1)溶解，揽拌下降至室温后，加入Na2C〇3，10H2〇细 粉，充分研磨1小时左右，加入单油酸甘油醋和剩余的其它成份，过高剪切均质机，即得本 制剂。
[0024] 在配方筛选过程中观察到：
[002引 （1)单油酸甘油醋与甲醒缩甘油不互溶，仅W甲醒缩甘油与单油酸甘油醋组合，不 能制备出含延胡索酸泰妙菌素的均一液体。
[0026] (2)仅W苯甲酸节醋与单油酸甘油醋组合，所制备出的含延胡索酸泰妙菌素的液 体为混悬液，不是乳胶状液体。
[0027] (3)按本发明所述的比例将甲醒缩甘油、苯甲酸节醋、单油酸甘油醋混合，可得到 均一澄清的液体。
[002引 （4)将延胡索酸泰妙菌素、甲醒缩甘油和苯甲酸节醋按所述的含量混合，于 80-90°C加热5-10分钟，可获得透明澄清的溶液，将该溶液于5-20°C久置（约10天左右）， 会有部分的延胡索酸泰妙菌素析出，不稳定。
[0029] (5)如在W上含延胡索酸泰妙菌素/甲醒缩甘油和苯甲酸节醋的溶液中加入单油 酸甘油醋，澄清透明的溶液即刻就变成了乳胶状液体。综合W上（1)-(5)项所述的实验结 果，提示我们，乳胶体的形成与单油酸甘油醋的存在密切相关。但该乳胶状液体稳定性较 差，久置分层，其分层程度与单油酸甘油醋含量有关。
[0030] 做只有在包含延胡索酸泰妙菌素、单油酸甘油醋、甲醒缩甘油、苯甲酸节醋的液 体中按限定的比例加入己西蜡，才可制备出稳定均一的乳胶液（见实施例1)。试验显示， 制剂中不包含己西蜡（又称己西栋桐蜡）时，组成制剂的其它任意一种成份在制剂中的浓 度限定范围都十分窄，稍有偏离，制剂久置便会发生相分离（分层）。当制剂中含有适量的 己西蜡，则可使制剂的其它组成成份在制剂中允许的浓度范围变宽，制剂均一性好、稳定性 好。但己西蜡在制剂中的浓度上限不易超过1.2% (重量/体积比），否则制剂粘稠，粘着 率增大，甚至于变为半固体状态。W粘着率不大于1 %和制剂不分层（分相）作为制剂质量 的控制指标，制剂中的己西蜡浓度在0.55-0. 85% (重量/体积比）最合适。
[0031] (7)通过血药浓度检测发现，在含有单油酸甘油醋的体系中仅加入0. 35-0. 65% 的己西蜡，就会使制剂的缓释作用明显加强（见实施例6)，其缓释作用明显强于仅含有单 油酸甘油醋或仅含有己西蜡的制剂，具有很好的商业性开发价值。专利CN86105087C中曾 公开了W己西蜡为缓释载体制备含牛生长激素的注射给药制剂，该制剂的具体组成和制备 过程与本制剂不同，在该制剂中己西蜡需达到5%W上的浓度时，才具有较好的缓释作用， 该时的制剂已呈半固体状态。专利CN201510118056. 1描述了W己西蜡和单油酸甘油醋为 缓释载体制备含抗寄生虫药物的长效注射剂，该制剂实质是一种改进的W植物油为介质制 备的油质注射剂。
【具体实施方式】
[0032] 实施例1、制剂配方筛选试验
[0033] 将筛选过的有代表性的组合物及试验结果示于表1。
[0034] 表1、配方筛选试验及结果
[0035] 从W上试验结果可见；（1)乳胶体的形成是单油酸甘油醋与延胡索酸泰妙菌素相 互作用的结果。（2)制剂中只有加入己西蜡，才能形成稳定均一的乳胶体。
[0036] 实施例2、制备含己西蜡的延胡索酸泰妙菌素注射液
[0037] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183径、己西蜡9.0径、18册0.2径，置于2升^角 烧瓶中，加入甲醒缩甘油300ml和苯甲酸节醋300ml，于85-92°C水浴中，揽拌至延胡索酸泰 妙菌素和己西蜡全部溶解后，从水浴中移出，在揽拌条件下使料温降至室温，过高剪切均质 机，剪切处理10分钟，即得。
[003引实施例3、制备含己西蜡和单油酸甘油醋的延胡索酸泰妙菌素注射液
[0039] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183肖、己西蜡6.5肖、8阳'9 0.2肖，置2升^角瓶 中，加入甲醒缩甘油300ml和苯甲酸节醋300ml，于90°C水浴中，揽拌，待固体物完全溶解 后，加入60ml单油酸甘油醋，继续揽拌3分钟，从水浴中移出，在揽拌条件下使料温降至室 温，用高剪切乳化均质机处理10分钟，即得本制剂。
[0040] 实施例4、制备含8%延胡索酸泰妙菌素和10%泰妙菌素碱的注射液
[0041] 制备过程为：
[0042] (1)取纯度为99. 5%的延胡索酸泰妙菌素12. 5g，于500ml烧瓶中，加入100ml水、 150ml己酸己醋，在揽拌条件下用20%化OH调溶液抑值10. 5-11，继续揽拌，萃取10分钟， 然后加入化Cl至饱和浓度，将液体倾入分液漏斗中，振荡混合后静置，待完全分层后，弃水 相，有机相用40ml纯净水洗漆2次，弃水相，然后用10-13g无水硫酸钢脱水，弃去水合硫酸 钢，将脱水后的有机相在70-80°C、-0.Im化条件下蒸馈，除净己酸己醋，得膏状的泰妙菌素 碱。
[0043] (2)向上步盛有泰妙菌素碱的蒸馈瓶中加入己西蜡6. 5g、延胡索酸泰妙菌素8g、 甲醒缩甘油35ml、苯甲酸节醋35ml，置于85-90°C水浴中，揽拌，待己西蜡和延胡索酸泰妙 菌素溶解后，加入单油酸甘油醋7ml，在揽拌条件下将料温降至室温，即得本制剂。
[0044] 实施例5、制备含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的注射液
[0045] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183肖、己西蜡3肖、6册9 0.2肖，置2升^角瓶 中，加入甲醒缩甘油300ml、l，2-丙二醇100ml、苯甲酸节醋100ml、S己酸甘油醋300ml，于 90°C水浴中，揽拌待固体物完全溶解后，从水浴中移出，在揽拌 条件下使料温降至室温，加 入NasCOs? 10&0细粉50g，用高剪切乳化均质机，处理90分钟，加入100ml单油酸甘油醋， 继续剪切处理10-20分钟后静置36-48小时，然后用高剪切均质机匀质化，即得本制剂。
[0046] 实施例6、对比制剂与实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂和实施例5制剂 在绵羊体内的血药浓度测定
[0047] 1、对比制剂
[0048] 对比a制剂；
[0049] 取纯度99. 5%延胡索酸泰妙菌素，用甲醒缩甘油/苯甲酸节醋（1 : 1，体积比）， 在85-90°C水浴中揽拌条件完全溶解，制备成含20%延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现 配制。
[0化日]对比b制剂；
[0化1] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素，用甲醒缩甘油/苯甲酸节醋（1 : 1，体积 比），在85-90°C水浴中和揽拌条件下，使之完全溶解，之后加入单油酸甘油醋，制备成含 6%单油酸甘油醋和20%延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现配制。
[0052] 2、实验动物、给药和采血
[0化3] W绵羊为实验动物，选10只体重在22-28公斤的健康圈养绵羊，试验分6次，每次 10只绵羊分别注射同一种试验药剂，不同药剂的给药时间间隔为7天（每次试验的间隔时 间），给药剂量均为20mg/kgb.w.，采用臀部肌内注射给药。每次给药前均采空白血样，本试 验目的仅为了解6种不同制剂的速释作用和缓释作用，不做系统的药代动力学参数分析， 因此，仅在给药后0. 5、1. 5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从每只羊的颈静脉准确取血 6ml，将同一时间采集的血样置于同一支含有肝素钢的100ml离屯、管中，混匀，35(K)r/min离 屯、10分钟，分离血浆，-18°C冰箱保存，待检测。
[0化4] 3、血浆样品处理及检测
[005引 （1)样品处理：
[0化6] 准确吸取血浆样品30ml，加45ml甲醇，振荡5分钟，12000r/min离屯、15min，弃沉 淀，将上清液转移到250ml茄形蒸馈瓶中，55°C、-0.Im化条件下旋蒸，去净甲醇，加入正已 烧-己酸己醋（1 :l)30ml和1%碳酸钢溶液10ml，充分振荡15min，4500-5000r/min离屯、 5min，转移有机相（上层）至鸡屯、瓶中，55°C、-0.ImPa条件下旋蒸，除净有机溶剂。往鸡屯、 瓶中加0. 1 %酒石酸溶液3ml，充分溶解后，过已平衡好的OasisHLB小柱，用0. 1 %酒石酸溶 液洗漆，然后用甲醇洗脱，洗脱液在45°C下用氮气吹干，残留物用0. 0125%甲酸300微升溶 解，过0. 45ym滤膜，进行HPLC分析。
[0化7] (2)检测方法与检测结果
[0化引用岛津高效液相色谱仪检测血浆中泰妙菌素浓度（ng/ml)。色谱柱为Welchronf Cis，5ym4.6x250mm;流动相；0.0125% 甲酸-己膳巧8 : 42，v/v)，柱温 25°C;流速；1ml/ min;检测波长；210nm;进样体积；lOOyl。血浆中泰妙菌素浓度（ng/nd)的检测结果见表 2。
[0059] 表2、绵羊注射实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂、实施例5制剂和对比 制剂的血药浓度（ng/ml)测定结果
[0060] 实施例7、实施例4制剂在绵羊体内的血药浓度测定
[0061] 1、实验动物、给药和采血
[0062] 选15只体重在25公斤左右的圈养健康绵羊，分成3组，每组5只。经臀部肌内注 射实施例4制剂，给药剂量分别为lOmg/kgb.W. ;20mg/kgb.W. ;30mg/kgb.W.。在给药后 0. 5、1. 5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从羊颈静脉准确取血10ml，将同一组同一时间 采集的血样置于同一支含有肝素钢的100ml离屯、管中，混匀，35(K)r/min，离屯、10分钟，分离 血浆，-18°C存放。
[0063] 2、血浆样品处理及检测
[00化]血浆样品处理和检测方法同实施例6,检测结果见表3。
[0066] 表3、绵羊注射实施例4制剂的血药浓度（ng/ml)
[0067] 从表2数据中可见；（1)己西蜡具有减缓延胡索酸泰妙菌素释放速度的作用（见 实施例2制剂和对比制剂的测定数据）；(2)单油酸甘油醋与己西蜡组合使用，缓释作用更 好（见实施例3制剂的测定数据）；（3)按一定比例将延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱组合 使用，可明显的延长释药时间（见实施例4和实施例5制剂的测定数据）。从表3所示的测 定数据可见；给药剂量越大，释药维持时间越长，本剂的该一特点提示我们，可在注射时通 过调整给药剂量来改变药效的维持时间。
【主权项】
1. 一种含延胡索酸泰妙霉素的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙霉素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱150-220g b巴西蜡I. 5-llg c分散介质加至1升；所述的分散介质是体积比为1 : 1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯 或体积比为3 : 3 :I: 1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2_丙二醇/苯甲酸苄酯。2. 按权利要求1所述的注射液，其特征在于每升注射液中包含单油酸甘油酯 60_300ml〇3. 按权利要求2所述的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙霉素180-200g b巴西蜡2. 5-6. 5g c单油酸甘油酯100_200ml d体积比为I:1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯加至1升。4. 按权利要求2所述的注射液，其特征在于在制剂的制备过程中加入10水碳酸钠 45-55g，所制得的每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g b巴西蜡2. 0-3. 5g c单油酸甘油醋100mL d体积比为3 : 3 :I: 1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯 加至1升。5. 按权利要求1-4项中任意一项所述的注射液，其特征在于在每升注射液中包含抗氧 剂0. 1-0. 3g，所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔 丁基对苯二酚中的一种或一种以上任何比例的混合物。
【专利摘要】本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素150-220g，巴西蜡1.5-11g，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯或体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯。在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油酯。在制备以上注射液过程中，可加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)，在制备的每1升注射剂中，10水碳酸钠的加入量为38.0-63.3g，加入的这些Na2CO3会与延胡索酸泰妙菌素发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份，该制剂即有速效作用，还有长效作用。
【IPC分类】A61K9/107, A61K47/14, A61K47/44, A61K31/22, A61K47/10, A61P31/04
【公开号】CN104906591
【申请号】CN201510232961
【发明人】王玉万, 戴晓曦, 李蕾, 任雅楠, 李莹, 翁志飞, 沈力
【申请人】王玉万
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月11日
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂制备技术领域，具体设及一种含延胡索酸泰妙菌素或含延胡 索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的乳胶状注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 延胡索酸泰妙菌素是泰妙菌素碱（游离碱形式的泰妙菌素）与延胡索酸形成的酸 式盐，是一种动物专用的半合成抗生素，主要用于防治由革兰氏阳性菌和支原体所致的感 染性疾病。目前市售产品仅有用延胡索酸泰妙菌素制备的可溶性粉剂和预混剂，还没有商 品化的延胡索酸泰妙菌素注射剂上市。专利CN103006551A公开了一种用助溶剂（己醇、 1,2-丙二醇或苯甲醇）和芝麻油为溶剂来制备含泰妙菌素10%的油质注射剂。专利CN 101703776A在"一种抗感染剂长效注射液的制备方法"中公开了用己醇、苯甲醇和N-甲基 化咯烧酬作为助溶剂来制备含泰妙菌素的溶液型油质注射剂。专利CN103550148A公开了 一种含延胡索酸泰妙菌素的油悬剂，制剂中所述的缓释材料为己酸异了酸庶糖醋和氨化藍 麻油，或己酸异了酸庶糖醋和硬脂酸侣，制剂具有很好的缓释效果。专利CN103271873B公 开了 "一种兽用泰妙菌素混悬注射剂"，它是一种W水为介质制备的水悬剂，从发表的文章 内容可W看出（黄贺贤等，泰妙菌素注射混悬液的研制及其在猪体内的药动学研究，中国 畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集，2009,第149页），该水悬剂 是用延胡索酸泰妙菌素制备的。
[0003] 延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱在水溶性方面有着显著的差异，泰妙菌素碱在水 中几乎不溶解，常温条件下为粘稠的半固体状态（油膏状），很难制备成固体状态的泰妙菌 素碱，并且至今没有商品化的泰妙菌素碱及其制剂上市。延胡索酸泰妙菌素可溶于水，其在 水中的溶解度在5%左右。一般而言，在水中的溶解度大于0. 5%的药物，W水为介质制备 的注射剂，多不具有长效作用。我们对公开的专利技术进行了重复性实验，结果显示，即使 W油或其它非水溶剂为介质，采用常规的方法（不加入缓释材料）也不易制得含延胡索酸 泰妙菌素的长效注射剂。
[0004] 本发明公开的制剂，就表观性状而言，不是常规的溶液型油剂或油悬剂或水悬剂， 本发明是一种胶体制剂，它W注射方式给药，具有明显的缓释效果（见实施例6)。
【发明内容】
[0005] 本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，该注射液外观呈均匀的乳胶状态，制剂 流动性好，通针性好，粘着率低，就物理性状而言，本剂优于用常规技术制备的混悬剂，并且 本剂具有很好的缓释作用。
[0006] 选择的注射液组成为，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌 素和泰妙菌素碱150-220g，己西蜡1. 5-llg，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积 比为1:1的甲醒缩甘油/苯甲酸节醋或体积比为3:3:1:1的S己酸甘油醋/甲醒 缩甘油/I，2-丙二醇/苯甲酸节醋。
[0007] 在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油醋。
[000引在制备W上注射液过程中，可加入10水碳酸钢（化20)3? 10&0)，在制备的每1升 注射剂中，10水碳酸钢的加入量为38. 0-63. 3g，加入的该些Na2C03会与延胡索酸泰妙菌素 发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰 妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份。试验显示，W延胡索酸泰妙菌素和碳酸 钢为原料制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射液时，适宜的分散介质为=己酸甘 油醋/甲醒缩甘油/苯甲酸节醋/1，2-丙二醇（3 : 3 : 1 : 1，体积比）。
[0009] 在每升注射液中还可加入0. 1-0. 3g的抗氧剂，选择的抗氧剂为叔了基-4-哲基茵 香離炬HA)、二了基哲基甲苯炬HT)、没食子酸丙醋（PG)或叔了基对苯二酪仰册）中的一 种或一种W上任何比例的混合物。
[0010] 优选的注射液配方组成如下：
[0011] 注射液a;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌 素碱180-200g、单油酸甘油醋100-200ml、己西蜡2. 5-6. 5g、BHTQ0. 2g，体积比为1 : 1的 甲醒缩甘油/苯甲酸节醋加至1升。
[0012] 注射液b;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g、单油 酸甘油醋100ml、己西蜡2-6.5g，体积比为3 : 3 : 1 : 1的S己酸甘油醋/甲醒缩甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸节醋加至终体积。制备注射液b所用的原料药为延胡索酸泰妙菌素，在 制备注射液b过程中，需加入10水碳酸钢，10水碳酸钢的适宜加入量为45-55g。当制备过 程中加入碳酸钢时，一部分延胡索酸泰妙菌素与碳酸钢发生反应而转变为泰妙菌素碱。因 此，通过改变碳酸钢的加入量可调整制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例。
[0013] 制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例和临床使用时的给药剂量对 药效的持续时间长短和速释效果有明显的影响。提高制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙 菌素的含量比值和提高给药剂量，可有效的延长药效维持时间（该与泰妙菌素碱水溶性差 油溶性好有关）。但对于W治疗作用为主的抗菌药物而言，为了有利于重症感染动物的及 时治疗，在考虑制剂的长效作用同时，更不可忽视制剂的速效作用，因此，在确定泰妙菌素 碱与延胡索酸泰妙菌素在制剂中的含量比例时，应W保证制剂速效作用为前提。W绵羊为 试验对象所做的筛选试验显示；当制剂中延胡索酸泰妙菌素与泰妙菌素碱的含量比例在 1 : 1. 4左右，给药剂量为20mg/kgb.W.时，在给药后1. 5小时左右血药浓度达到了峰浓度 水平，有效血药浓度可持续48小时；当给药剂量为30mg/kgb.W.时，有效血药浓度的持续 时间可达到72小时或更长。
[0014] 制备本发明注射液所用的延胡索酸泰妙菌素是已市售的商品，凡是符合USP、EP、 BP标准的延胡索酸泰妙菌素均适用于本制剂的制备。
[0015] 本发明制剂中使用的甲醒缩甘油为市售商品，由于甲醒缩甘油无毒副作用，因此 在药剂制造中常作为注射剂的溶剂使用。在本制剂中，甲醒缩甘油是作为溶解延胡索酸泰 妙菌素的助溶剂使用。试验显示；当甲醒缩甘油在制剂中的浓度偏离所述的范围时，会导致 延胡索酸泰妙菌素不能与单油酸甘油醋和苯甲酸节醋更好的形成乳胶体，从而降低了制剂 的稳定性和缓释效果，因此，在制备本发明制剂时，应严格控制制剂中甲醒缩甘油的含量在 限定的范围内。
[0016] 本发明制剂中使用的单油酸甘油醋，是已市售商品，它是由甘油与油酸生成的单 醋，为非离子表面活性剂，在药剂中单油酸甘油醋更多的是用于油膏、乳膏、栓剂等剂型的 制造。近些年的研究显示，单油酸甘油醋具有在体内吸收水份（体液）达到35%的平衡含 量后发生相变的特性（由层流状转化为高粘度的立方相），因此，人们利用它的该一特性， W它作为缓释材料来开发原位胶凝长效注射剂，有关该方面的研究，已公开的专利很多，并 且W单油酸甘油醋为载体的原位胶凝注射剂已有商品上市。
[0017] 本发明制剂所用的苯甲酸节醋为市售商品，通常苯甲酸节醋在药剂中主要作为油 性注射剂的潜溶剂使用（上海医药工业研究药物制剂部，药物制剂国家工程研究中屯、编 著，药用辅料应用技术，中国医药科技出版社，2002年7月第二版，第45页；罗明生，高天惠 主编，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995年1月第一版，第489-490页）。在本发明 制剂中苯甲酸节醋并非是作为潜溶剂使用，在本制剂中苯甲酸 节醋主要作用是和单油酸甘 油醋一起与延胡索酸泰妙菌素"结合"，形成稳定的乳胶体系。试验显示，少量的苯甲酸节醋 (占制剂总量的1-3%，V/V)的加入，就会使制剂的性状发生明显的变化，在^崎哪和延 胡索酸泰妙菌素为原料来制备含泰妙菌素碱的制剂中，苯甲酸节醋含量为10%左右时，审U 剂处于最佳状态（为均一的、流动性好的乳胶体）。
[0018] 含有泰妙菌素碱的制剂也可W用泰妙菌素碱直接配制。泰妙菌素碱的来源可W用 已上市的延胡索酸泰妙菌素先制得，然后取制得的泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素及其它 成份组合，来制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射剂。
[0019] 用延胡索酸泰妙菌素制备泰妙菌素碱的制备过程如下：
[0020] 取延胡索酸泰妙菌素与约10倍量的去离子水和10-20倍量的己酸己醋混合，在揽 拌条件下缓慢加入20%化OH，调至液体的抑值为10. 5-11. 0,振荡萃取，然后加入化C1至 饱和浓度，充分混合后静置分相，弃水相，有机相用适量的水洗漆1-2次，之后用无水硫酸 钢脱水，经脱水的有机相在70-80°C、-0.Im化条件下蒸馈，除净溶剂，即得油膏状的泰妙菌 素碱。该泰妙菌素碱即可用于制备本发明所述的含有延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的制 剂（见实施例4)。
[0021] 本发明制剂的制备可采用多种不同的操作过程来完成，优选的制备过程如下：
[0022] 将活性成份（延胡索酸泰妙菌素或泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素）、己西蜡与 甲醒缩甘油和苯甲酸节醋混合，在料温70-90°C并揽拌条件下，使活性成份和己西蜡完全溶 解，然后加入单油酸甘油醋和剩余的其它成份，充分揽拌，之后过高剪切乳化均质机，即得 本制剂。
[0023] 或将延胡索酸泰妙菌素和己西蜡在加热条件下用S己酸甘油醋/甲醒缩甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸节醋（3 : 3 : 1 : 1)溶解，揽拌下降至室温后，加入Na2C〇3，10H2〇细 粉，充分研磨1小时左右，加入单油酸甘油醋和剩余的其它成份，过高剪切均质机，即得本 制剂。
[0024] 在配方筛选过程中观察到：
[002引 （1)单油酸甘油醋与甲醒缩甘油不互溶，仅W甲醒缩甘油与单油酸甘油醋组合，不 能制备出含延胡索酸泰妙菌素的均一液体。
[0026] (2)仅W苯甲酸节醋与单油酸甘油醋组合，所制备出的含延胡索酸泰妙菌素的液 体为混悬液，不是乳胶状液体。
[0027] (3)按本发明所述的比例将甲醒缩甘油、苯甲酸节醋、单油酸甘油醋混合，可得到 均一澄清的液体。
[002引 （4)将延胡索酸泰妙菌素、甲醒缩甘油和苯甲酸节醋按所述的含量混合，于 80-90°C加热5-10分钟，可获得透明澄清的溶液，将该溶液于5-20°C久置（约10天左右）， 会有部分的延胡索酸泰妙菌素析出，不稳定。
[0029] (5)如在W上含延胡索酸泰妙菌素/甲醒缩甘油和苯甲酸节醋的溶液中加入单油 酸甘油醋，澄清透明的溶液即刻就变成了乳胶状液体。综合W上（1)-(5)项所述的实验结 果，提示我们，乳胶体的形成与单油酸甘油醋的存在密切相关。但该乳胶状液体稳定性较 差，久置分层，其分层程度与单油酸甘油醋含量有关。
[0030] 做只有在包含延胡索酸泰妙菌素、单油酸甘油醋、甲醒缩甘油、苯甲酸节醋的液 体中按限定的比例加入己西蜡，才可制备出稳定均一的乳胶液（见实施例1)。试验显示， 制剂中不包含己西蜡（又称己西栋桐蜡）时，组成制剂的其它任意一种成份在制剂中的浓 度限定范围都十分窄，稍有偏离，制剂久置便会发生相分离（分层）。当制剂中含有适量的 己西蜡，则可使制剂的其它组成成份在制剂中允许的浓度范围变宽，制剂均一性好、稳定性 好。但己西蜡在制剂中的浓度上限不易超过1.2% (重量/体积比），否则制剂粘稠，粘着 率增大，甚至于变为半固体状态。W粘着率不大于1 %和制剂不分层（分相）作为制剂质量 的控制指标，制剂中的己西蜡浓度在0.55-0. 85% (重量/体积比）最合适。
[0031] (7)通过血药浓度检测发现，在含有单油酸甘油醋的体系中仅加入0. 35-0. 65% 的己西蜡，就会使制剂的缓释作用明显加强（见实施例6)，其缓释作用明显强于仅含有单 油酸甘油醋或仅含有己西蜡的制剂，具有很好的商业性开发价值。专利CN86105087C中曾 公开了W己西蜡为缓释载体制备含牛生长激素的注射给药制剂，该制剂的具体组成和制备 过程与本制剂不同，在该制剂中己西蜡需达到5%W上的浓度时，才具有较好的缓释作用， 该时的制剂已呈半固体状态。专利CN201510118056. 1描述了W己西蜡和单油酸甘油醋为 缓释载体制备含抗寄生虫药物的长效注射剂，该制剂实质是一种改进的W植物油为介质制 备的油质注射剂。
【具体实施方式】
[0032] 实施例1、制剂配方筛选试验
[0033] 将筛选过的有代表性的组合物及试验结果示于表1。
[0034] 表1、配方筛选试验及结果
[0035] 从W上试验结果可见；（1)乳胶体的形成是单油酸甘油醋与延胡索酸泰妙菌素相 互作用的结果。（2)制剂中只有加入己西蜡，才能形成稳定均一的乳胶体。
[0036] 实施例2、制备含己西蜡的延胡索酸泰妙菌素注射液
[0037] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183径、己西蜡9.0径、18册0.2径，置于2升^角 烧瓶中，加入甲醒缩甘油300ml和苯甲酸节醋300ml，于85-92°C水浴中，揽拌至延胡索酸泰 妙菌素和己西蜡全部溶解后，从水浴中移出，在揽拌条件下使料温降至室温，过高剪切均质 机，剪切处理10分钟，即得。
[003引实施例3、制备含己西蜡和单油酸甘油醋的延胡索酸泰妙菌素注射液
[0039] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183肖、己西蜡6.5肖、8阳'9 0.2肖，置2升^角瓶 中，加入甲醒缩甘油300ml和苯甲酸节醋300ml，于90°C水浴中，揽拌，待固体物完全溶解 后，加入60ml单油酸甘油醋，继续揽拌3分钟，从水浴中移出，在揽拌条件下使料温降至室 温，用高剪切乳化均质机处理10分钟，即得本制剂。
[0040] 实施例4、制备含8%延胡索酸泰妙菌素和10%泰妙菌素碱的注射液
[0041] 制备过程为：
[0042] (1)取纯度为99. 5%的延胡索酸泰妙菌素12. 5g，于500ml烧瓶中，加入100ml水、 150ml己酸己醋，在揽拌条件下用20%化OH调溶液抑值10. 5-11，继续揽拌，萃取10分钟， 然后加入化Cl至饱和浓度，将液体倾入分液漏斗中，振荡混合后静置，待完全分层后，弃水 相，有机相用40ml纯净水洗漆2次，弃水相，然后用10-13g无水硫酸钢脱水，弃去水合硫酸 钢，将脱水后的有机相在70-80°C、-0.Im化条件下蒸馈，除净己酸己醋，得膏状的泰妙菌素 碱。
[0043] (2)向上步盛有泰妙菌素碱的蒸馈瓶中加入己西蜡6. 5g、延胡索酸泰妙菌素8g、 甲醒缩甘油35ml、苯甲酸节醋35ml，置于85-90°C水浴中，揽拌，待己西蜡和延胡索酸泰妙 菌素溶解后，加入单油酸甘油醋7ml，在揽拌条件下将料温降至室温，即得本制剂。
[0044] 实施例5、制备含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的注射液
[0045] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素183肖、己西蜡3肖、6册9 0.2肖，置2升^角瓶 中，加入甲醒缩甘油300ml、l，2-丙二醇100ml、苯甲酸节醋100ml、S己酸甘油醋300ml，于 90°C水浴中，揽拌待固体物完全溶解后，从水浴中移出，在揽拌 条件下使料温降至室温，加 入NasCOs? 10&0细粉50g，用高剪切乳化均质机，处理90分钟，加入100ml单油酸甘油醋， 继续剪切处理10-20分钟后静置36-48小时，然后用高剪切均质机匀质化，即得本制剂。
[0046] 实施例6、对比制剂与实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂和实施例5制剂 在绵羊体内的血药浓度测定
[0047] 1、对比制剂
[0048] 对比a制剂；
[0049] 取纯度99. 5%延胡索酸泰妙菌素，用甲醒缩甘油/苯甲酸节醋（1 : 1，体积比）， 在85-90°C水浴中揽拌条件完全溶解，制备成含20%延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现 配制。
[0化日]对比b制剂；
[0化1] 取纯度99.5%的延胡索酸泰妙菌素，用甲醒缩甘油/苯甲酸节醋（1 : 1，体积 比），在85-90°C水浴中和揽拌条件下，使之完全溶解，之后加入单油酸甘油醋，制备成含 6%单油酸甘油醋和20%延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现配制。
[0052] 2、实验动物、给药和采血
[0化3] W绵羊为实验动物，选10只体重在22-28公斤的健康圈养绵羊，试验分6次，每次 10只绵羊分别注射同一种试验药剂，不同药剂的给药时间间隔为7天（每次试验的间隔时 间），给药剂量均为20mg/kgb.w.，采用臀部肌内注射给药。每次给药前均采空白血样，本试 验目的仅为了解6种不同制剂的速释作用和缓释作用，不做系统的药代动力学参数分析， 因此，仅在给药后0. 5、1. 5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从每只羊的颈静脉准确取血 6ml，将同一时间采集的血样置于同一支含有肝素钢的100ml离屯、管中，混匀，35(K)r/min离 屯、10分钟，分离血浆，-18°C冰箱保存，待检测。
[0化4] 3、血浆样品处理及检测
[005引 （1)样品处理：
[0化6] 准确吸取血浆样品30ml，加45ml甲醇，振荡5分钟，12000r/min离屯、15min，弃沉 淀，将上清液转移到250ml茄形蒸馈瓶中，55°C、-0.Im化条件下旋蒸，去净甲醇，加入正已 烧-己酸己醋（1 :l)30ml和1%碳酸钢溶液10ml，充分振荡15min，4500-5000r/min离屯、 5min，转移有机相（上层）至鸡屯、瓶中，55°C、-0.ImPa条件下旋蒸，除净有机溶剂。往鸡屯、 瓶中加0. 1 %酒石酸溶液3ml，充分溶解后，过已平衡好的OasisHLB小柱，用0. 1 %酒石酸溶 液洗漆，然后用甲醇洗脱，洗脱液在45°C下用氮气吹干，残留物用0. 0125%甲酸300微升溶 解，过0. 45ym滤膜，进行HPLC分析。
[0化7] (2)检测方法与检测结果
[0化引用岛津高效液相色谱仪检测血浆中泰妙菌素浓度（ng/ml)。色谱柱为Welchronf Cis，5ym4.6x250mm;流动相；0.0125% 甲酸-己膳巧8 : 42，v/v)，柱温 25°C;流速；1ml/ min;检测波长；210nm;进样体积；lOOyl。血浆中泰妙菌素浓度（ng/nd)的检测结果见表 2。
[0059] 表2、绵羊注射实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂、实施例5制剂和对比 制剂的血药浓度（ng/ml)测定结果
[0060] 实施例7、实施例4制剂在绵羊体内的血药浓度测定
[0061] 1、实验动物、给药和采血
[0062] 选15只体重在25公斤左右的圈养健康绵羊，分成3组，每组5只。经臀部肌内注 射实施例4制剂，给药剂量分别为lOmg/kgb.W. ;20mg/kgb.W. ;30mg/kgb.W.。在给药后 0. 5、1. 5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从羊颈静脉准确取血10ml，将同一组同一时间 采集的血样置于同一支含有肝素钢的100ml离屯、管中，混匀，35(K)r/min，离屯、10分钟，分离 血浆，-18°C存放。
[0063] 2、血浆样品处理及检测
[00化]血浆样品处理和检测方法同实施例6,检测结果见表3。
[0066] 表3、绵羊注射实施例4制剂的血药浓度（ng/ml)
[0067] 从表2数据中可见；（1)己西蜡具有减缓延胡索酸泰妙菌素释放速度的作用（见 实施例2制剂和对比制剂的测定数据）；(2)单油酸甘油醋与己西蜡组合使用，缓释作用更 好（见实施例3制剂的测定数据）；（3)按一定比例将延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱组合 使用，可明显的延长释药时间（见实施例4和实施例5制剂的测定数据）。从表3所示的测 定数据可见；给药剂量越大，释药维持时间越长，本剂的该一特点提示我们，可在注射时通 过调整给药剂量来改变药效的维持时间。
【主权项】
1. 一种含延胡索酸泰妙霉素的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙霉素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱150-220g b巴西蜡I. 5-llg c分散介质加至1升；所述的分散介质是体积比为1 : 1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯 或体积比为3 : 3 :I: 1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2_丙二醇/苯甲酸苄酯。2. 按权利要求1所述的注射液，其特征在于每升注射液中包含单油酸甘油酯 60_300ml〇3. 按权利要求2所述的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙霉素180-200g b巴西蜡2. 5-6. 5g c单油酸甘油酯100_200ml d体积比为I:1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯加至1升。4. 按权利要求2所述的注射液，其特征在于在制剂的制备过程中加入10水碳酸钠 45-55g，所制得的每升注射液中包含以下各组份： a延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g b巴西蜡2. 0-3. 5g c单油酸甘油醋100mL d体积比为3 : 3 :I: 1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯 加至1升。5. 按权利要求1-4项中任意一项所述的注射液，其特征在于在每升注射液中包含抗氧 剂0. 1-0. 3g，所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔 丁基对苯二酚中的一种或一种以上任何比例的混合物。
【专利摘要】本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素150-220g，巴西蜡1.5-11g，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯或体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯。在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油酯。在制备以上注射液过程中，可加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)，在制备的每1升注射剂中，10水碳酸钠的加入量为38.0-63.3g，加入的这些Na2CO3会与延胡索酸泰妙菌素发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份，该制剂即有速效作用，还有长效作用。
【IPC分类】A61K9/107, A61K47/14, A61K47/44, A61K31/22, A61K47/10, A61P31/04
【公开号】CN104906591
【申请号】CN201510232961
【发明人】王玉万, 戴晓曦, 李蕾, 任雅楠, 李莹, 翁志飞, 沈力
【申请人】王玉万
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月11日
最新回复(0)