一种植物基半互穿网络止血敷料及其制备方法
一种植物基半互穿网络止血敷料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医疗器械医用敷料，适用于各种外科手术的即时止血。植物基半互穿 网络止血敷料，具体地说是一种植物多糖-淀粉为基体的半-1型互穿网络（Semi-I)结 构医用止血敷料。
【背景技术】
[0002] 植物多糖是普遍存在于自然植物界中的由许多相同或不同的单糖Wa-或0-糖 巧键组成的化合物，它们独特的分子结构和理化性质，使其在机体内显示多种重要的生理 功能，如吸水保湿、润滑修复等。目前市售的植物多糖类医用止血敷料一般由单一组分植物 多糖经化学交联聚合制得粉状敷料，生物相容性差、化学交联剂易残留；或由多组分植物多 糖经简单渗杂混合制得海绵状敷料，有强度差、吸液少、膨胀慢等缺点，影响或限制了该类 敷料在体内外伤口的使用。
[0003]半互穿聚合物网络（Semi-inte巧enetratingpolymernetwork,SIPN或 Semi-IPN)是一种独特的高分子互穿缠结结构。该结构分为两类；若聚合物（I)是交联型， 聚合物（II)为非交联型，则称为第一类半互穿聚合物网络，简记为半-1 ;相反，若聚合物 (II)是交联型则称为第二类半互穿聚合物网络，简记为半-2。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种植物基半-1型互穿网络止血敷料，更适用于各种外科手术的即 时止血，易粘结粘附，术后可吸收，既具有很好的临床应用前景，又易于生产操作。
[0005] 本发明为一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由植物多糖淀粉为基体，改 性接枝两亲性的聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己締=嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物 I，W未交联的植物多糖为线型聚合物II，再复合其他药理活性成分和（或）常规医用辅料 和溶剂制成。
[0006] 本发明提供了一种制备植物基半互穿网络止血敷料的方法，即第一步采用低温等 离子体技术、r-射线福射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己 締=嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联剂；第二步通过分子间氨 键将未交联的线型聚合物II--植物多糖，穿插于已交联的聚合物I骨架，复合其他药理 活性成分和（或）常规医用辅料和溶剂，制备出粉状或海绵状新型半互穿网络植物基止血 敷料。
[0007] 本发明提供的一种植物基半互穿网络止血敷料，可用于载入药物成分促进创伤处 止血。
[0008] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，由W下方法制备：
[0009] (1)采用低温等离子体技术、丫-射线福射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧 己締-聚氧丙締-聚氧己締=嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联 剂。
[0010] (2)将未交联的植物多糖即线型聚合物II，通过分子间氨键穿插于已交联的聚合 物I骨架，制成植物基半互穿网络聚合物。
[0011] (3)将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和（或）常规医用辅 料和溶剂，制成粉末状，则采用湿法造粒等方法，烘干后粉碎整粒至80~100目；制成海绵 等多孔隙状，则采用机械揽拌或发泡等方法，70~90°C水蒸气处理30~90s，再W110~ 10(K)psi压力按压成型；最后经福照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。
[0012] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉包括各种植物源的原 淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉、木馨淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉等，改性淀粉，如哲己基淀 粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，质量分数为2 %~11 %。
[0013] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的聚氧己 締-聚氧丙締-聚氧己締S嵌段型聚合物巧0/P0/E0,简称EP巧，其通式为册咕&0) 。咕He〇)b(C2H4〇)eH;其中a和C为2~130,b为15~67 ;根据嵌段量不同选择聚合物，如 F68、F87、P338和P407等，配成1%~15%质量分数的水溶液。
[0014]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚合物II为 植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，如纤维素类、淀粉、葡聚糖、果胶、 琼脂、海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸钢、普鲁兰糖和环糊精等及其改性物中的一种或数种，是 聚合物I淀粉含量的0.1倍~5倍（W质量分数计）。
[0015]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，可W制备成粉末或海绵等 多孔隙状形式，W拓宽植物基半互穿网络止血敷料的临床应用。
[0016]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包括促进止 血药物，如维生素Ks，止血敏等，占总量的0.01%~0.1% (W质量分数计）；常规医用辅料 包括，如保湿剂和增塑剂，如丙S醇、丙二醇、己二醇、山梨醇等，占总量的0.05%~3%(W 质量分数计）；非离子表面活性剂，如吐温（Tewwn)和司盘（Span)系列，如T60/80，S60/80 等，占总量的0.05%~5% (W质量分数计）；溶剂包括蒸馈水、纯化水等，占总量的65%~ 95% (W质量分数计）。
[0017]本发明的优点在于；本发明是对目前广泛使用的植物来源类止血敷料的改进，既 保持了良好的生物相容性和天然的生物降解方式可吸收，又明显提高了吸液倍率、吸液饱 和时间和膨胀体积的性能指标。易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止 血。采用简单的两步法制备而成，易于生产操作。
【附图说明】
[001引 图1植物基海绵敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.NcxFoam霞Topical HemostatSponge(美国HemostasisLLC公司的淀粉基海绵状敷料），b.半-1结构海绵]
[0019] 图2半-1结构海绵吸液过程（1.半-1结构海绵，2.开始吸液，3.吸液饱和后， 4.吸液后侧面图，5.吸液前后对比；a.吸液前，b.吸液后）
[0020] 图3植物基粉状敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.NexStatTopical HemostatPowder(美国HemostasisLLC公司的淀粉基粉状敷料），b.半-1结构粉]
[0021] 图4半-1结构粉吸液过程（1.半-1结构粉，2.开始吸液，3.倾倒余液，4.吸液饱 和）
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
[0023] 实施例1制备植物基海绵敷料
[0024] 准确称取5.Og玉米淀粉，置入50ml烧杯，加30ml二次蒸馈水（w/v，淀粉与水投 料比为lg/6ml)，水浴80°C，机械揽拌30min使其溶解并充分糊化，静置去泡，称为A液。流 延后室温真空干燥化成膜，称为A膜，经化等离子体处理，控制化流量为51化/min,膜和 电极之间的距离8mm，处理功率60W，放电频率10曲Z。经化等离子体处理lOmin后的A膜 在空气中暴露15min，投入盛有5%质量分数的F68水溶液中。4°C冰水浴，通氮排氧条件下 进行接枝反应，接枝后的A膜称为玉米淀粉-F68膜，用流动的蒸馈水冲洗2化，W除去未反 应的F68及生成的共聚物。将得到的玉米淀粉-F68膜室温下真空干燥比，经粉碎成80~ 100目粒径的粉末B。
[00巧]称取10.Og粉末B，置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分 溶解，称为B液。称取3.Og駿甲基纤维素（医用级，黏度SOOOOMPa?S)置入50ml烧杯，加 20ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分溶解，称为C液。
[0026] 采用超声辅助制备氨键作用的接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半互穿网络聚合物。 将B液和C液分别加入装有回流装置的250ml= 口瓶中，再加50ml无水己醇溶液。通氮气 抽真空后，在37°C空气振荡浴中l(K)r/min振荡2化，然后用探头超声仪100W功率下超声 比。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为5s，整 个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的抑值为4. 5~7. 0,必要时用 0.4mol/L氨氧化钢溶液调节。加50ml甲醇至上述混合溶液回流化后过滤。将产品经己醇 和水交互洗漆3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半 互穿网络聚合物粉末D12g。
[0027] 将5g粉末D溶于20g蒸馈水，再加3g丙立醇、0. 3g司盘80、70g蒸馈水，磁力揽拌 比后换机械揽拌高速发泡（140化/min) 15~20min，倒入模具静置，置入-80°C超低温冰箱 中冷冻化，再选用冷冻干燥机-50°C冷干化，可得到半互穿网络海绵材料。蒸汽挂刷设定 为90°C，W90°C水蒸气处理海绵材料双面，处理50s后W3(K)psi压力按压30s成型，经福 照灭菌后即为接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半互穿网络结构的止血海绵敷料。
[0028] 实施例2制备植物基粉状敷料
[0029] 准确称取10.Og预胶化马铃馨淀粉，置入50ml烧杯，磁力揽拌lOmin使其充分溶 解，称为A液。流延后室温真空干燥化成膜，称为A膜，Ar等离子体处理，控制Ar流量为 50化/min,膜和电极之间的距离7mm，处理功率60W，放电频率10曲Z。经Ar等离子体处 理 15min后的A膜在空气中暴露15min，投入盛有10%质量分数的P338溶液中。在4°C冰水 浴中，通氮排氧条件下进行接枝聚合反应，接枝后的A膜称为预胶化马铃馨淀粉-P338膜。 用流动的蒸馈水冲洗2化，W除去未反应的P338及生成的共聚物。将得到的预胶化马铃馨 淀粉-P338膜室温下真空干燥比，经粉碎成80~100目粒径粉末B。
[0030] 称取8.Og粉末B置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分 溶解，称为B液。称取1. 6g哲己基纤维素（医用级，黏度eOOOMPa?S)置入50ml烧杯，加 20ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分溶解，称为C液。
[0031] 采用超声辅助制备氨键作用的接枝预胶化马铃馨淀粉-哲己基纤维素半互穿网 络聚合物。将B液和C液分别置入装有回流装置的250ml= 口瓶，再加50ml无水己醇溶液。 通氮气抽真空后，于37°C的空气振荡浴中l(K)r/min振荡2化，然后用探头超声仪100W功率 下超声比。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为 5s，整个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的抑值为4. 5~7. 0,必要 时用0.4mol/L氨氧化钢溶液调节。将50ml甲醇加入上述混合溶液回流化后过滤。用己醇 和水交互洗漆产品3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝预胶化马铃馨淀粉-哲 己基纤维素半互穿网络聚合物粉末D9. 2g。
[0032] 将8.Og粉末D，1. 9g丙S醇，0. 08g维生素K3和90g蒸馈水，湿法造粒机中混匀 5min，烘干后粉碎整粒至80~100目，经福照灭菌后即为接枝预胶化马铃馨淀粉-哲己基 纤维素半互穿网络结构的止血粉敷料。
[003引对比实验
[0034]吸液倍率测定实验
[00巧](1)植物基海绵敷料
[0036] 参照中华人民共和国医药行业标准YY/T0471. 1-2004接触性创面敷料试验 方法第1部分；液体吸收性，3吸水性试验方法；1)将测试样品裁成相同尺寸（长X 宽X高，5cmX1.5cmX0. 5cm)置于培养皿，加入加预热至（37±1)°C试验液（参照YY/T 0471. 1-2004中试验液配制，由氯化钢和氯化巧的溶液组成，该溶液含有142mmol钢离子和 2. 5mmol巧离子，巧溶液的离子含量相当于人体血清或创面渗出液。在容量瓶中用去离子水 溶解8. 298g氯化钢和0. 368g二水氯化巧并稀释至1L)。
[0037] (2)植物基粉状敷料
[0038] 将培养皿改为直径为1.7cm的25ml量筒，其他方法同植物基海绵敷料。待吸液完 全，呈饱和状态后，倾斜倒出多余试验液后测量3次W上，取平均值。
[0039] 吸液饱和时间测定实验
[0040] (1)植物基海绵敷料
[0041]培养皿中加预热至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配制）， 将测试样品裁成相同尺寸（长X宽X高，5cmX1. 5cmX0. 5cm)，从放入样品开始计时，测 量3次W上，取平均值。
[0042] (2)植物基粉状敷料
[0043] 取2克测试样，置入直径为1. 7cm的25ml量筒，加入预热至（37 + 1) °C试验液（参 照YY/T0471. 1-2004中试验液配制），从试验液浸润测试样开始计时，测量3次W上，取平均 值。
[0044] 膨胀体积测定实验
[0045] (1)植物基海绵敷料
[0046] 培养皿中加入预热至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配 制），将测试样裁成相同尺寸（长X宽X高，5cmX1.5cmX0. 5cm)样品置入，至吸液完全， 呈饱和状态，用綴子夹持样品一角或一端，悬垂30s后，平铺于干燥的培养皿中，W游标卡 尺测量测试样品的尺寸（长X宽X高），测试3次W上取平均值，计算膨胀体积。
[0047] (2)植物基粉状敷料
[0048] 25ml量筒（直径1.7cm)中加入5ml测试样品，测量高度为1.9cm。缓缓加入预热 至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配制），至吸液完全，呈饱和状态， 倾斜倒出多余试验液，直立量筒读取量筒中测试样品的最上端所处的刻度值，即高度（cm)， 测量3次W上取平均值，计算膨胀体积。
[0049] 实施例1制备的半-1结构海绵敷料，与市售的'NcxFoam嚴Topical化mostat Sponge(美国化mostasisLLC公司的淀粉基海绵状敷料）对比实验，分别作吸液倍率、吸液 饱和时间和膨胀体积测试，半-1结构海绵敷料3项性能明显优于对照产品，性能测试结果 见表1，两种海绵的吸液结果见图1，半-1结构海绵的吸液过程见图2。
[0050] 表1植物基海绵敷料吸液性能测试
[0051]
[0052] 实施例2制备的半-1结构止血粉敷料，与止血粉NexStatTopical化mostat Powder(美国化mostasisLLC公司的淀粉基粉状敷料）对比实验，分别作吸液倍率、吸液饱 和时间和膨胀体积测试，半-1结构止血粉敷料3项性能明显优于对照产品，对比结果见表 2,两种粉的吸液结果见图3,半-1结构粉的吸液过程见图4。
[0053] 表2植物基粉状敷料吸液性能测试
[0054]
【主权项】
1. 一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由淀粉为基体，改性接枝两亲性的聚氧 乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物I，以未交联的植物多 糖为线型聚合物II，再复合其他药理活性成分和(或）常规医用辅料和溶剂制成。2. 权利要求1所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，制备方法如下： (1) 采用低温等离子体技术、Y-射线辐射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧乙 烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联 剂； (2) 将未交联的植物多糖即线型聚合物II，通过分子间氢键穿插于已交联的聚合物I 骨架，制成植物基半互穿网络聚合物； (3 )将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和(或）常规医用辅料和溶 剂，制成粉末状，则采用湿法造粒等方法，烘干后粉碎整粒至80~100目；制成海绵等多孔隙 状，则采用机械搅拌或发泡等方法，70~90 °C水蒸气处理30~90s，再以110~1000psi压力 按压成型；最后经辐照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。3. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉包括各种植 物源的原淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉等，改性淀粉，如羟 乙基淀粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，质量分数为2°/dl%。4. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的 聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段型聚合物（EO/PO/EO,简称EPE)，其通式为HO(C2H4O) a(C3H60)b(C2H40)cH;其中a和c为2~130,b为15~67 ;根据嵌段量不同选择聚合物，如F68、 F87、P338和P407等，配成1 %~15 %质量分数的水溶液。5. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚 合物II为植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，如纤维素类、淀粉、葡聚 糖、果胶、琼脂、海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸钠、普鲁兰糖和环糊精等及其改性物中的一种 或数种，是聚合物I淀粉含量的〇. 1倍~5倍（以质量分数计)。6. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包 括促进止血药物，如维生素K3，止血敏等，占总量的0.01 %~0.1 % (以质量分数计)。7. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，常规医用辅料包 括，如保湿剂和增塑剂，如丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨醇等，占总量的0.05 %~3 %(以质量 分数计）;非离子表面活性剂，如吐温（Tewwn)和司盘（Span)系列，如T60/80,S60/80等，占 总量的〇. 05 %~5 % (以质量分数计)。8. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，溶剂包括蒸馏 水、纯化水等，占总量的65 %~95 % (以质量分数计)。9. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，可制备成粉末或 海绵等多孔隙状形式。
【专利摘要】一种植物基半互穿网络止血敷料，是以植物多糖为基体的半-1型互穿网络（Semi-Ⅰ）结构医用敷料。它独特的半-1型互穿网络结构使其在吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积方面的性能指标明显提高，易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止血。
【IPC分类】A61L15/28, A61L15/26, A61L15/62, A61L15/44, C08J3/24, A61L15/64
【公开号】CN104906622
【申请号】CN201510330414
【发明人】王晓晨, 郈秀菊
【申请人】山东省药学科学院
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月15日
【技术领域】
[0001] 本发明设及医疗器械医用敷料，适用于各种外科手术的即时止血。植物基半互穿 网络止血敷料，具体地说是一种植物多糖-淀粉为基体的半-1型互穿网络（Semi-I)结 构医用止血敷料。
【背景技术】
[0002] 植物多糖是普遍存在于自然植物界中的由许多相同或不同的单糖Wa-或0-糖 巧键组成的化合物，它们独特的分子结构和理化性质，使其在机体内显示多种重要的生理 功能，如吸水保湿、润滑修复等。目前市售的植物多糖类医用止血敷料一般由单一组分植物 多糖经化学交联聚合制得粉状敷料，生物相容性差、化学交联剂易残留；或由多组分植物多 糖经简单渗杂混合制得海绵状敷料，有强度差、吸液少、膨胀慢等缺点，影响或限制了该类 敷料在体内外伤口的使用。
[0003]半互穿聚合物网络（Semi-inte巧enetratingpolymernetwork,SIPN或 Semi-IPN)是一种独特的高分子互穿缠结结构。该结构分为两类；若聚合物（I)是交联型， 聚合物（II)为非交联型，则称为第一类半互穿聚合物网络，简记为半-1 ;相反，若聚合物 (II)是交联型则称为第二类半互穿聚合物网络，简记为半-2。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种植物基半-1型互穿网络止血敷料，更适用于各种外科手术的即 时止血，易粘结粘附，术后可吸收，既具有很好的临床应用前景，又易于生产操作。
[0005] 本发明为一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由植物多糖淀粉为基体，改 性接枝两亲性的聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己締=嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物 I，W未交联的植物多糖为线型聚合物II，再复合其他药理活性成分和（或）常规医用辅料 和溶剂制成。
[0006] 本发明提供了一种制备植物基半互穿网络止血敷料的方法，即第一步采用低温等 离子体技术、r-射线福射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧己締-聚氧丙締-聚氧己 締=嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联剂；第二步通过分子间氨 键将未交联的线型聚合物II--植物多糖，穿插于已交联的聚合物I骨架，复合其他药理 活性成分和（或）常规医用辅料和溶剂，制备出粉状或海绵状新型半互穿网络植物基止血 敷料。
[0007] 本发明提供的一种植物基半互穿网络止血敷料，可用于载入药物成分促进创伤处 止血。
[0008] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，由W下方法制备：
[0009] (1)采用低温等离子体技术、丫-射线福射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧 己締-聚氧丙締-聚氧己締=嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联 剂。
[0010] (2)将未交联的植物多糖即线型聚合物II，通过分子间氨键穿插于已交联的聚合 物I骨架，制成植物基半互穿网络聚合物。
[0011] (3)将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和（或）常规医用辅 料和溶剂，制成粉末状，则采用湿法造粒等方法，烘干后粉碎整粒至80~100目；制成海绵 等多孔隙状，则采用机械揽拌或发泡等方法，70~90°C水蒸气处理30~90s，再W110~ 10(K)psi压力按压成型；最后经福照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。
[0012] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉包括各种植物源的原 淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉、木馨淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉等，改性淀粉，如哲己基淀 粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，质量分数为2 %~11 %。
[0013] 本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的聚氧己 締-聚氧丙締-聚氧己締S嵌段型聚合物巧0/P0/E0,简称EP巧，其通式为册咕&0) 。咕He〇)b(C2H4〇)eH;其中a和C为2~130,b为15~67 ;根据嵌段量不同选择聚合物，如 F68、F87、P338和P407等，配成1%~15%质量分数的水溶液。
[0014]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚合物II为 植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，如纤维素类、淀粉、葡聚糖、果胶、 琼脂、海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸钢、普鲁兰糖和环糊精等及其改性物中的一种或数种，是 聚合物I淀粉含量的0.1倍~5倍（W质量分数计）。
[0015]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，可W制备成粉末或海绵等 多孔隙状形式，W拓宽植物基半互穿网络止血敷料的临床应用。
[0016]本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包括促进止 血药物，如维生素Ks，止血敏等，占总量的0.01%~0.1% (W质量分数计）；常规医用辅料 包括，如保湿剂和增塑剂，如丙S醇、丙二醇、己二醇、山梨醇等，占总量的0.05%~3%(W 质量分数计）；非离子表面活性剂，如吐温（Tewwn)和司盘（Span)系列，如T60/80，S60/80 等，占总量的0.05%~5% (W质量分数计）；溶剂包括蒸馈水、纯化水等，占总量的65%~ 95% (W质量分数计）。
[0017]本发明的优点在于；本发明是对目前广泛使用的植物来源类止血敷料的改进，既 保持了良好的生物相容性和天然的生物降解方式可吸收，又明显提高了吸液倍率、吸液饱 和时间和膨胀体积的性能指标。易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止 血。采用简单的两步法制备而成，易于生产操作。
【附图说明】
[001引 图1植物基海绵敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.NcxFoam霞Topical HemostatSponge(美国HemostasisLLC公司的淀粉基海绵状敷料），b.半-1结构海绵]
[0019] 图2半-1结构海绵吸液过程（1.半-1结构海绵，2.开始吸液，3.吸液饱和后， 4.吸液后侧面图，5.吸液前后对比；a.吸液前，b.吸液后）
[0020] 图3植物基粉状敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.NexStatTopical HemostatPowder(美国HemostasisLLC公司的淀粉基粉状敷料），b.半-1结构粉]
[0021] 图4半-1结构粉吸液过程（1.半-1结构粉，2.开始吸液，3.倾倒余液，4.吸液饱 和）
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
[0023] 实施例1制备植物基海绵敷料
[0024] 准确称取5.Og玉米淀粉，置入50ml烧杯，加30ml二次蒸馈水（w/v，淀粉与水投 料比为lg/6ml)，水浴80°C，机械揽拌30min使其溶解并充分糊化，静置去泡，称为A液。流 延后室温真空干燥化成膜，称为A膜，经化等离子体处理，控制化流量为51化/min,膜和 电极之间的距离8mm，处理功率60W，放电频率10曲Z。经化等离子体处理lOmin后的A膜 在空气中暴露15min，投入盛有5%质量分数的F68水溶液中。4°C冰水浴，通氮排氧条件下 进行接枝反应，接枝后的A膜称为玉米淀粉-F68膜，用流动的蒸馈水冲洗2化，W除去未反 应的F68及生成的共聚物。将得到的玉米淀粉-F68膜室温下真空干燥比，经粉碎成80~ 100目粒径的粉末B。
[00巧]称取10.Og粉末B，置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分 溶解，称为B液。称取3.Og駿甲基纤维素（医用级，黏度SOOOOMPa?S)置入50ml烧杯，加 20ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分溶解，称为C液。
[0026] 采用超声辅助制备氨键作用的接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半互穿网络聚合物。 将B液和C液分别加入装有回流装置的250ml= 口瓶中，再加50ml无水己醇溶液。通氮气 抽真空后，在37°C空气振荡浴中l(K)r/min振荡2化，然后用探头超声仪100W功率下超声 比。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为5s，整 个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的抑值为4. 5~7. 0,必要时用 0.4mol/L氨氧化钢溶液调节。加50ml甲醇至上述混合溶液回流化后过滤。将产品经己醇 和水交互洗漆3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半 互穿网络聚合物粉末D12g。
[0027] 将5g粉末D溶于20g蒸馈水，再加3g丙立醇、0. 3g司盘80、70g蒸馈水，磁力揽拌 比后换机械揽拌高速发泡（140化/min) 15~20min，倒入模具静置，置入-80°C超低温冰箱 中冷冻化，再选用冷冻干燥机-50°C冷干化，可得到半互穿网络海绵材料。蒸汽挂刷设定 为90°C，W90°C水蒸气处理海绵材料双面，处理50s后W3(K)psi压力按压30s成型，经福 照灭菌后即为接枝玉米淀粉-駿甲基纤维素半互穿网络结构的止血海绵敷料。
[0028] 实施例2制备植物基粉状敷料
[0029] 准确称取10.Og预胶化马铃馨淀粉，置入50ml烧杯，磁力揽拌lOmin使其充分溶 解，称为A液。流延后室温真空干燥化成膜，称为A膜，Ar等离子体处理，控制Ar流量为 50化/min,膜和电极之间的距离7mm，处理功率60W，放电频率10曲Z。经Ar等离子体处 理 15min后的A膜在空气中暴露15min，投入盛有10%质量分数的P338溶液中。在4°C冰水 浴中，通氮排氧条件下进行接枝聚合反应，接枝后的A膜称为预胶化马铃馨淀粉-P338膜。 用流动的蒸馈水冲洗2化，W除去未反应的P338及生成的共聚物。将得到的预胶化马铃馨 淀粉-P338膜室温下真空干燥比，经粉碎成80~100目粒径粉末B。
[0030] 称取8.Og粉末B置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分 溶解，称为B液。称取1. 6g哲己基纤维素（医用级，黏度eOOOMPa?S)置入50ml烧杯，加 20ml去离子水，磁力揽拌30min使其充分溶解，称为C液。
[0031] 采用超声辅助制备氨键作用的接枝预胶化马铃馨淀粉-哲己基纤维素半互穿网 络聚合物。将B液和C液分别置入装有回流装置的250ml= 口瓶，再加50ml无水己醇溶液。 通氮气抽真空后，于37°C的空气振荡浴中l(K)r/min振荡2化，然后用探头超声仪100W功率 下超声比。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为 5s，整个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的抑值为4. 5~7. 0,必要 时用0.4mol/L氨氧化钢溶液调节。将50ml甲醇加入上述混合溶液回流化后过滤。用己醇 和水交互洗漆产品3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝预胶化马铃馨淀粉-哲 己基纤维素半互穿网络聚合物粉末D9. 2g。
[0032] 将8.Og粉末D，1. 9g丙S醇，0. 08g维生素K3和90g蒸馈水，湿法造粒机中混匀 5min，烘干后粉碎整粒至80~100目，经福照灭菌后即为接枝预胶化马铃馨淀粉-哲己基 纤维素半互穿网络结构的止血粉敷料。
[003引对比实验
[0034]吸液倍率测定实验
[00巧](1)植物基海绵敷料
[0036] 参照中华人民共和国医药行业标准YY/T0471. 1-2004接触性创面敷料试验 方法第1部分；液体吸收性，3吸水性试验方法；1)将测试样品裁成相同尺寸（长X 宽X高，5cmX1.5cmX0. 5cm)置于培养皿，加入加预热至（37±1)°C试验液（参照YY/T 0471. 1-2004中试验液配制，由氯化钢和氯化巧的溶液组成，该溶液含有142mmol钢离子和 2. 5mmol巧离子，巧溶液的离子含量相当于人体血清或创面渗出液。在容量瓶中用去离子水 溶解8. 298g氯化钢和0. 368g二水氯化巧并稀释至1L)。
[0037] (2)植物基粉状敷料
[0038] 将培养皿改为直径为1.7cm的25ml量筒，其他方法同植物基海绵敷料。待吸液完 全，呈饱和状态后，倾斜倒出多余试验液后测量3次W上，取平均值。
[0039] 吸液饱和时间测定实验
[0040] (1)植物基海绵敷料
[0041]培养皿中加预热至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配制）， 将测试样品裁成相同尺寸（长X宽X高，5cmX1. 5cmX0. 5cm)，从放入样品开始计时，测 量3次W上，取平均值。
[0042] (2)植物基粉状敷料
[0043] 取2克测试样，置入直径为1. 7cm的25ml量筒，加入预热至（37 + 1) °C试验液（参 照YY/T0471. 1-2004中试验液配制），从试验液浸润测试样开始计时，测量3次W上，取平均 值。
[0044] 膨胀体积测定实验
[0045] (1)植物基海绵敷料
[0046] 培养皿中加入预热至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配 制），将测试样裁成相同尺寸（长X宽X高，5cmX1.5cmX0. 5cm)样品置入，至吸液完全， 呈饱和状态，用綴子夹持样品一角或一端，悬垂30s后，平铺于干燥的培养皿中，W游标卡 尺测量测试样品的尺寸（长X宽X高），测试3次W上取平均值，计算膨胀体积。
[0047] (2)植物基粉状敷料
[0048] 25ml量筒（直径1.7cm)中加入5ml测试样品，测量高度为1.9cm。缓缓加入预热 至（37 + 1) °C试验液（参照YY/T0471. 1-2004中试验液配制），至吸液完全，呈饱和状态， 倾斜倒出多余试验液，直立量筒读取量筒中测试样品的最上端所处的刻度值，即高度（cm)， 测量3次W上取平均值，计算膨胀体积。
[0049] 实施例1制备的半-1结构海绵敷料，与市售的'NcxFoam嚴Topical化mostat Sponge(美国化mostasisLLC公司的淀粉基海绵状敷料）对比实验，分别作吸液倍率、吸液 饱和时间和膨胀体积测试，半-1结构海绵敷料3项性能明显优于对照产品，性能测试结果 见表1，两种海绵的吸液结果见图1，半-1结构海绵的吸液过程见图2。
[0050] 表1植物基海绵敷料吸液性能测试
[0051]
[0052] 实施例2制备的半-1结构止血粉敷料，与止血粉NexStatTopical化mostat Powder(美国化mostasisLLC公司的淀粉基粉状敷料）对比实验，分别作吸液倍率、吸液饱 和时间和膨胀体积测试，半-1结构止血粉敷料3项性能明显优于对照产品，对比结果见表 2,两种粉的吸液结果见图3,半-1结构粉的吸液过程见图4。
[0053] 表2植物基粉状敷料吸液性能测试
[0054]
【主权项】
1. 一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由淀粉为基体，改性接枝两亲性的聚氧 乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物I，以未交联的植物多 糖为线型聚合物II，再复合其他药理活性成分和(或）常规医用辅料和溶剂制成。2. 权利要求1所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，制备方法如下： (1) 采用低温等离子体技术、Y-射线辐射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧乙 烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，交联成为聚合物I，不使用任何形式的化学交联 剂； (2) 将未交联的植物多糖即线型聚合物II，通过分子间氢键穿插于已交联的聚合物I 骨架，制成植物基半互穿网络聚合物； (3 )将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和(或）常规医用辅料和溶 剂，制成粉末状，则采用湿法造粒等方法，烘干后粉碎整粒至80~100目；制成海绵等多孔隙 状，则采用机械搅拌或发泡等方法，70~90 °C水蒸气处理30~90s，再以110~1000psi压力 按压成型；最后经辐照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。3. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉包括各种植 物源的原淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉等，改性淀粉，如羟 乙基淀粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，质量分数为2°/dl%。4. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的 聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段型聚合物（EO/PO/EO,简称EPE)，其通式为HO(C2H4O) a(C3H60)b(C2H40)cH;其中a和c为2~130,b为15~67 ;根据嵌段量不同选择聚合物，如F68、 F87、P338和P407等，配成1 %~15 %质量分数的水溶液。5. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚 合物II为植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，如纤维素类、淀粉、葡聚 糖、果胶、琼脂、海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸钠、普鲁兰糖和环糊精等及其改性物中的一种 或数种，是聚合物I淀粉含量的〇. 1倍~5倍（以质量分数计)。6. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包 括促进止血药物，如维生素K3，止血敏等，占总量的0.01 %~0.1 % (以质量分数计)。7. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，常规医用辅料包 括，如保湿剂和增塑剂，如丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨醇等，占总量的0.05 %~3 %(以质量 分数计）;非离子表面活性剂，如吐温（Tewwn)和司盘（Span)系列，如T60/80,S60/80等，占 总量的〇. 05 %~5 % (以质量分数计)。8. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，溶剂包括蒸馏 水、纯化水等，占总量的65 %~95 % (以质量分数计)。9. 权利要求1和2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，可制备成粉末或 海绵等多孔隙状形式。
【专利摘要】一种植物基半互穿网络止血敷料，是以植物多糖为基体的半-1型互穿网络（Semi-Ⅰ）结构医用敷料。它独特的半-1型互穿网络结构使其在吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积方面的性能指标明显提高，易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止血。
【IPC分类】A61L15/28, A61L15/26, A61L15/62, A61L15/44, C08J3/24, A61L15/64
【公开号】CN104906622
【申请号】CN201510330414
【发明人】王晓晨, 郈秀菊
【申请人】山东省药学科学院
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月15日
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