骨固定组件及其用图
骨固定组件及其用图
【技术领域】
[0001]本申请大体上涉及骨科领域，具体而言，本申请涉及用于固定发生骨折的骨的骨科装置，以及使用该装置的方法。
[0002]发明背景
[0003]本申请考虑了本文的“参考文献”章节列出的文献，并通过引用的方式将这些文献整体并入本文。
[0004]外伤导致的骨折或骨质疏松性骨折是常见的。骨折愈合延迟或骨折不连合是骨科临床中的现存挑战(1-4)。由于老年患者或骨质疏松症患者的骨量相对较低，这些患者中较差的骨折修复是骨科临床中最常见和最严重的问题之一。来自临床和动物研究中的数据都表明，骨质疏松症或低骨矿密度(BMD)显著延迟骨干的骨折愈合(5-7)。这种现象会对公众健康造成巨大影响，因为亚洲的许多国家(例如中国)在接下来的几十年中老年人群会显著增加(32)。预计在2050年的美国，65岁以上的男性和女性的数量能达到六千九百万，85岁以上达到一千五百万(8)。在60岁以上的老年人群中，约1/3患有骨质疏松症，而在80岁以上的人群中，骨质疏松症比率超过50%(33)。据报道，目前全世界范围内接近1/3的髋部骨折发生在亚洲，并且该比率在2050年预计会超过50%(9)。换言之，在接下来的40年中骨折的固定会变得越来越重要。
[0005]通过钢或钛(Ti)植入物对长骨骨折的刚性固定具有其明显的缺点，特别是对于骨密度低以及甚至患有骨质疏松症的老年人群。刚性固定中的问题主要在于骨和用于固定的钢或Ti金属板之间在刚度上存在巨大差异。此外，由于取出固定板所导致的骨质疏松性骨的再骨折甚至是更严重的问题(10)。因此，某些生物可降解的和生物活性的基于金属的植入物已经引起了关注，而且能降低应力集中性并且某些还能刺激新骨形成的骨质疏松性骨折的固定是非常理想的。
[0006]100年以来,在骨科和外伤外科手术中已经探索了 Mg和Mg合金制成的生物可降解的植入物(11，12)。Mg的刚度和杨氏模量比不锈钢或钛低得多，但是与人的皮质骨相近
(13)。根据本申请的发明人(14-18)和其他人(2，16，19-23)的报道，Mg还具有非常好的生物相容性，并且其在体内是生物可降解的。由生物可降解材料制成的固定板和螺钉在骨折愈合时可以提供良好的固定，然后会降解，并且随着愈合过程的进行，伴随刚度的降低。骨折裂隙愈合和新骨形成后，可降解材料会完全降解，而无需进行取出植入物的二次手术
(12)。
[0007]在过去，Mg的主要局限性在于纯度低(2N - 99.00%或更低)，其在体内降解过快，因此，如果将Mg开发用于骨折固定，则会过早失去机械支持。由于这个问题，不锈钢以及随后的Ti由于具有良好的机械学性质而代替了 Mg，并成为开发骨科植入物中的常用金属
(11)。目前，由以上两种金属制成的骨科和颌面部植入物联合占据了 28亿美元的市场份额。尽管如此，超过90%的患者将修整和取出手术视为金属植入物的主要缺点。患者非常希望能避免取出手术，而这恰恰是生物可降解植入物的优势(24)。
[0008]随着冶金技术的发展，已经能获得浓度为4N(99.99%纯度)的纯Mg，其降解性质显著降低。纯Mg或其合金不仅在骨科植入物中还在心血管应用中的支架中成为测试的感兴趣的金属。从十九世纪以来，很多人使用不同种类的Mg丝或圆柱体用于血管吻合术、结扎、止血夹和闭合脑部中的血管(12)。在1878年，Mg丝结扎首次成功用于止住出血血管。当今，Mg合金支架由于具有优良的延展性而被用于心血管应用(20，25)。对于骨科应用，我们正面对相似的情况。在1900年，Payr首次推荐Mg植入物用于肌肉骨骼应用，例如固定器针、钉、板和片等。在过去的百年中，利用由不同种类的Mg或Mg合金制成的不同骨科植入物进行的体外实验有很多。尽管如此，目前还没有在世界范围内被批准的用于临床应用的骨科植入物，特别是用于长骨骨折固定。
[0009]本申请的发明人在过去的几年中致力于Mg或Mg合金的研究和开发。根据我们之前的研究，我们发现，Mg能刺激骨形成(2，16-18)，其他人也报道了这一点(11，26-29)。在Mg或Mg合金被植入后，骨的重构和形成过程会显著增强，并且当Mg针被植入股骨的骨髓腔后，在股骨的内部和外部发现更多的新形成的骨样或未矿化组织。
[0010]因此，在骨科领域中需要用于骨的骨折固定的新装置和方法，特别是能够实现Mg的愈合改善效果的新装置和方法。
[0011]发明概述
[0012]第一方面，本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。
[0013]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。
[0014]在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层。
[0015]在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
[0016]在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0017]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时被定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。
[0018]在一些实施方案中，组件适合于固定发生骨折的长骨。
[0019]在一些实施方案中,Mg合金选自Mg合金选自二元Mg合金、三元Mg合金和更多元Mg合金,例如，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li合金、Mg-Ca合金、Mg-Mn合金、Mg-Zr合金或Mg-Ag合金、Mg-Mn-Zn合金、Mg-Al-Zn合金或Ca-Mg-Zn合金。
[0020]在一些实施方案中，Ti合金选自二元Ti合金、三元Ti合金和更多元Ti合金，例如，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。
[0021]第二方面，本申请提供了本申请的骨固定组件在固定发生骨折的骨中的用途，或制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
[0022]第三方面，本申请提供了固定发生骨折的骨的方法，包括以下步骤:
[0023]a)提供骨固定组件，其包括锁定板、至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉；
[0024]b)使锁定板与发生骨折的骨接触；和
[0025]c)利用至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉将锁定板固定于发生骨折的骨，使得锁定板覆盖发生骨折的骨的骨折裂隙。
[0026]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。
[0027]在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层。
[0028]在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)。
[0029]在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0030]在一些实施方案中，固定步骤包括将Mg或Mg合金制成的螺钉定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。
[0031]在一些实施方案中，发生骨折的骨是发生骨折的长骨。
[0032]附图简要描述
[0033]提供以下附图仅为了说明本申请的一些实施方案，其中相似的元件用相同的参考标记指代。
[0034]图1显示了按照本申请的一个实施方案的T1-Mg骨折固定器，其正用于固定发生骨折的股骨。
[0035]图2显示了用图1所示的T1-Mg骨折固定器(上图)和常规的基于Ti的骨折固定器(下图)固定发生骨折的骨时，愈伤组织形成的比较。
[0036]图3显示了图1所示的T1-Mg骨折固定器已被植入较长的一段时间，Mg螺钉完全降解，并且骨折愈合。
[0037]图4显示了根据本申请的包被有薄层聚合物包膜(用深色标记)的Mg螺钉的两个实施方案，其中螺钉102a在螺钉头部分包被有薄层聚合物包膜(图4中的左图)，螺钉102b在螺钉整体包被有薄层聚合物包膜(图4中的右图)。
[0038]图5显示了 Mg棒上的PLA包被的SEM图像:⑷由水引生的单层包被，⑶由己烷引生的单层包被，(C)由己烷引生的双层包被。
[0039]实施方案的具体描述
[0040]生物可降解的Mg成为感兴趣的用于骨折固定的生物可降解金属材料。Mg的刚度较低，杨氏模量较高，这能减少应力屏蔽效应。但是，基于Mg的植入物的局限性在于其刚度较差并且降解较快，这不符合对于承重长骨骨折的初始稳定固定的要求。根据本申请发明人之前的研究，Mg离子能促进骨间充质干细胞(bMSCs)的分化以及骨膜愈伤组织的形成。但是，根据本申请发明人之前的研究，Mg的强度不足以在新固定时提供机械支持。
[0041]为了克服Mg在医学应用中的缺陷，本申请的发明人开发出新的复合式T1-Mg骨折固定器，例如，其中常规的基于Ti的固定器的一部分不可降解的Ti螺钉被生物活性的且生物可降解的Mg螺钉代替。通过使用这样的新固定器，能够实现下述一个或多个优势:
[0042](I)随着Mg螺钉降解，应力屏蔽效应减小，使得愈合的骨能逐渐承受应力从而进一步刺激愈合过程；
[0043](2)Mg螺钉在降解时释放的Mg离子改善骨折愈合，同时利用Ti螺钉能确保稳定的固定；
[0044](3 )随着Mg螺钉的降解，为新形成的愈伤组织产生了更多的空间；和
[0045](4)在Mg螺钉完全降解后，Ti锁定板更容易取出，这样在取出固定器的过程中或取出固定器之后能降低再骨折发生率。
[0046]因此，第一方面，本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0047]本申请的锁定板和螺钉的配置可以与常规的基于Ti的固定器的锁定板和螺钉相似。例如，锁定板和螺钉(Ti螺钉或Mg螺钉)的尺寸和形状和/或锁定板和螺钉之间的配合方式(例如螺纹配合)可以是本领域技术人员通常能够理解的那些。
[0048]本领域技术人员应当理解，锁定板具有一个或多个用于接纳螺钉的孔。组件中提供的Ti螺钉和Mg螺钉的总数可以大于、等于或小于锁定板中孔的数量。在一些实施方案中，Ti螺钉和Mg螺钉的总数可以大于锁定板中孔的数量，使得骨科医师根据骨折的实际情况能够决定手术中所使用的Mg螺钉的数量和布置方式。
[0049]本文所用的术语“镁(Mg)”指医学中可用的纯镁。例如，Mg的纯度可以为至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%(2N)、99.9%(3N)或 99.99% (4N)。
[0050]本文所用的术语“Mg合金”指医学中可用的Mg合金，并且包括二元Mg合金、三元Mg合金以及更多元Mg合金。例如，二元Mg合金包括但不限于，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li合金、Mg-Ca合金、Mg-Mn合金、Mg-Zr合金或Mg-Ag合金。示例性的三元Mg合金包括但不限于，Mg-Mn-Zn合金、Mg-Al-Zn合金和Ca-Mg-Zn合金。关于Mg合金的更多信息可参见例如，Xu L, Yu G, Zhang E, Pan F，and YangK.1n vivo corros1n behav1r of Mg-Mn-Zn alloy for bone implant applicat1n.J B1med Mater Res A2007;83:703-11 ；Witte F，Kaese Vj Haferkamp Hj SwitzerEj Meyer-Lindenberg A, Wirth CJ，and Windhagen H.1n vivo corros1n of fourmagnesium alloys and the associated bone response.B1materials2005;26:3557-63 ；Xie XHj Wang XL, Wang YB，Zhang G，He YX，Zheng YF，and Qin L.Ca-Mg-Zn metallic glassas degradable b1materials developed for potential orthopaedic applicat1ns.Bone2010;47:S425-S25 ；Wang YB，Xie XHj Li HF, Wang XL, Zhao MZ，Zhang EWj BaiYJ，Zheng YF，and Qin L.B1degradable CaMgZn bulk metallic glass for potentialskeletal applicat1n.Acta B1mater2011。通过引用的方式将上述文献整体并入本文并用于所有目的。
[0051]本文所用的术语“Ti合金”指医学中可用的Ti合金，并且包括二元Ti合金、三元Ti合金以及更多元Ti合金。本领域中已开发出了多种医用Ti合金，包括但不限于，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。
[0052]本领域技术人员应当理解，例如，由Ti制成的锁定板和由Mg制成的螺钉在固定后会彼此接触。两种不同的金属当在一个体系中接触时可能会发生电化学反应，这样的电化学反应例如会加速Mg的降解或甚至导致Ti被侵蚀。因此，可以在由Ti制成的锁定板和由Mg制成的螺钉之间的界面施加“屏障”。
[0053]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。在一些相关实施方案中，仅Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分包被有聚合物膜。在一个实施方案中，聚合物膜被施加到Mg或Mg合金制成的螺钉的整个表面。在另一个实施方案中，聚合物膜被施加到螺钉头部的表面和/或螺纹部的表面(当使用螺纹配合方式时)。本文所用的术语“螺钉头部分”不是必然指螺钉的头，还可以包括邻近螺钉头的上部螺纹部，例如，在固定时会与锁定板的孔的内表面接触的螺纹部的一部分。
[0054]在一些实施方案中,聚合物包被的降解速率大大低于Mg或Mg合金的降解速率,从而即使Mg或Mg合金完全降解，包膜仍能留在锁定板中。在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
[0055]可以通过多种方法将聚合物包膜施加到螺钉和/或锁定板，包括但不限于，湿式相转化法或浸涂法。制备包膜的示例性方法包括以下步骤:(a)将生物可降解的聚合物(例如聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL))溶解于1，4-二氧杂环乙烷，(b)将Mg或Mg合金组件浸没于聚合物溶液中，以及(c)通过蒸发或湿式相转化法(例如水或己烷作为非溶剂)干燥聚合物溶液，从而包绕Mg或Mg合金组件的聚合物材料形成了固态膜。在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层，例如一、或二、或三、或四、或五层。因此，上文所述的示例性方法还可以包括⑷重复(b)和(C)，从而形成包绕Mg或Mg合金组件的多层聚合物膜。在一个实施方案中，聚合物包膜是通过湿式相转化法制备的，该方法在控制膜厚度和表面密度方面更有利，并允许形成多层聚合物包被。
[0056]如上文所述,Mg或Mg合金降解时释放的Mg离子能实现改善的骨折愈合,并因此通过将Mg或Mg合金制成的螺钉设置在骨折位点的附近，能够进一步增强愈合改善效应。因此，在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时被定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。外科医生在手术时可以决定Mg或Mg合金制成的螺钉的具体设置。
[0057]本文公开的装置可用于处理多种类型的骨折，包括但不限于，完全性骨折(例如粉碎性骨折)或不完全性骨折(例如裂缝骨折)。本文公开的装置可用于处理任意类型的骨的骨折，例如长骨、短骨、扁平骨或不规则骨。在一些实施方案中，装置/组件适合用于固定骨折的长骨，包括但不限于，股骨、胫骨、腓骨、肱骨、尺骨或桡骨。通常来讲，能够使用常规的基于Ti的固定板-螺钉组件处理的骨折也可以利用本文公开的装置进行处理。
[0058]第二方面，本申请提供了本申请的骨固定组件在固定发生骨折的骨中的用途，或制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
[0059]正如本领域技术人员所能理解的，除了本申请的骨固定组件之外，用于固定发生骨折的骨的骨科装置还可以包括其他构件，例如辅助工具等。因此，本申请考虑到了任何来源于本申请的发明构思的骨科装置。
[0060]第三方面，本申请提供了固定发生骨折的骨的方法，包括以下步骤:
[0061]a)提供骨固定组件，其包括锁定板、至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉；
[0062]b)使锁定板与发生骨折的骨接触；和
[0063]c)利用至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉将锁定板固定于发生骨折的骨，使得锁定板覆盖发生骨折的骨的骨折裂隙。
[0064]关于第一和第二方面中的装置/组件描述的实施方案、特征、结构或要素也适用于第三方面的方法。
[0065]本文公开的方法可以与本领域技术人员通常理解的使用常规的基于Ti的固定板-螺钉组件的方法基本相同，区别在于使用者可以安排两类螺钉的位置，即，由Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及由Mg或Mg合金制成的螺钉。
[0066]参考以下描述和附图能够进一步理解本申请的各项发明，其中相同/相似的元件用相同/相似的附图标记指示。
[0067]图1显示了按照本申请的一个实施方案的T1-Mg骨折固定器10，其正用于固定发生骨折的股骨。固定器10包括锁定板101、3个Mg螺钉102 (浅灰色)和4个Ti螺钉103 (深灰色)。Mg螺钉102包被有聚合物膜(图1中未示出)。结合图4和5描述了聚合物膜的具体实施方案。图1显示了固定器10的使用时的状态，其中Mg螺钉102被置于骨折裂隙的附近，Ti螺钉103被置于距骨折裂隙相对较远的位置。可通过手术安装固定器10来固定发生骨折的骨。在开始的数周中，Mg螺钉会开始降解并释放Mg离子来促进骨的愈八口 ο
[0068]图2(上图)显示的固定器10已被植入数周，还显示了新形成的愈伤组织CT。相比之下，图2(下图)显示了基于Ti的固定器20，其包括锁定板201和7个Ti螺钉202。固定器20的配置与固定器10大体相似，区别在于未使用Mg螺钉。图2(下图)也显示了新形成的愈伤组织CT’。通过比较图2的上图和下图中的愈伤组织，能观察到Mg螺钉降解时释放的Mg离子所实现的改善的愈合，其中愈伤组织更大。
[0069]图3显示的固定器10已被植入较长的时间(例如6-8个月)，其中骨折裂隙消失。如图3所示，Mg螺钉102 已完全降解，从而在骨折完全愈合后仅需要取出Ti螺钉103。在固定螺钉较少的情况下，能更容易地取出固定器，并且Mg螺钉被再吸收之后螺钉孔的愈合还可以提高愈合质量。
[0070]图4显示了根据本申请的包被有薄层聚合物包膜(用深色标记)的Mg螺钉的两个实施方案，其中螺钉102a在螺钉头部分包被有薄层聚合物包膜(图4中的左图)，螺钉102b在螺钉整体包被有薄层聚合物包膜(图4中的右图)。除了包膜之外，Mg螺钉102a或102b的配置可以与本领域中的常规的骨螺钉(例如Ti螺钉)基本相同。如图4中的左图所示，Mg螺钉102a的螺钉头部(包括整个螺钉头以及邻近螺钉头的、在固定时会与锁定板的孔的内表面接触的螺纹部的上部)包被有薄层聚合物包膜。这样的包膜配置能避免Mg与Ti的直接接触以及在一定程度上延缓Mg螺钉头部的降解。螺钉头部是螺钉固定力的主要提供部位，因而应当降解相对缓慢。在固定后，螺钉的其余部分位于骨折处附近并会在手术后最初的几周内开始降解并释放Mg离子。图4中的右图显示了包被的螺钉的另外一个实施方案，其中在整个Mg螺钉(包括螺钉头和螺纹部)的表面施加薄层聚合物包膜。这样的包膜配置可以提高整个Mg螺钉的降解抗性。在上述两个实施方案或本申请所述的其他实施方案中，可以使用逾渗技术将Mg盐包埋进薄层聚合物包膜以形成一个复合包膜。复合包膜中的Mg盐会先从包膜中释出以促进骨折愈合。Mg盐释出后，将在复合包膜中形成孔道及孔洞，Mg螺钉将会开始降解。在这些实施方案中，Mg盐将会在最初的几周内释放并提供Mg离子。
[0071]图5显示了 Mg棒上的PLA包被的SEM图像，所示包被是通过湿式相转化法制备的，其中水或己烷作为非溶剂。具体而言，图5显示了(A)由水引生的单层包被，(B)由己烷引生的单层包被，(C)由己烷引生的双层包被。图5(A)与(B)显示了湿式相转化法制得的膜更加紧致且很少孔洞形成。体液将难以通过聚合物包膜而接触Mg基质。图5(C)是双层包膜的突变，其显示了多层制备包膜的方法可以进一步控制包膜的紧致程度。包被聚合物包膜的Mg螺钉的降解进度可以由包膜的层数具体控制。
[0072]尽管已经相似描述了本申请的各项发明以及它们的优势，但是应当理解，在不脱离权利要求所界定的实质和范围的情况下，可以进行各种改变、替换以及变化。此外，本申请的范围不意图被局限于说明书中描述的过程、装置、制备、物质组成、手段、方法或步骤的具体实施方案。正如本领域技术人员根据本申请的公开内容能容易理解地那样，已存在的或随后开发的能与本文所述的实施方案执行基本相同的功能或实现基本相同的结果的过程、装置、制备、物质组成、手段、方法或步骤可以用于本申请中。
[0073]本领域技术人员应当理解的是，在不脱离权利要求所界定的宽范围的情况下，可以对本申请的各项发明进行各种修改和变化，并且其中一部分的修改和变化在上文中已进行了讨论，其他的那些修改和变化也是本领域技术人员容易理解的。
[0074]参考文献
[0075]1.Said GZj Farouk 0，Said HG.Delayed un1n of mult if ragmen tarydiaphyseal fractures after bridge-plate fixat1n.1nternat1nalorthopaedics.2009;33(2):549-53.
[0076]2.Griffin XL, Costa ML, Parsons N，Smith N.Electromagnetic fieldstimulat1n for treating delayed un1n or non-un1n of long bone fractures inadults.The Cochrane database of systematic reviews.2011 (4):CD008471.
[0077]3.Heckman JDj Sarasohn-Kahn J.The economics of treating tibiafractures.The cost of delayed un1ns.Bulletin.1997;56 (I):63-72.
[0078]4.0gonda Lj Wong-Chung Jj Wray Rj Canavan B.Delayed un1n and non-un1nof the ulna following intramedullary nailing in children.Journal of pediatricorthopedics Part B.2004;13 (5):330-3.
[0079]5.Nikolaou VSj Efstathopoulos N，Kontakis G，Kanakaris NK，GiannoudisPV.The influence of osteoporosis in femoral fracture healing time.1njury.2009;40(6):663-8.
[0080]6.McCann RMj Colleary G，Geddis Cj Clarke SAj Jordan GR，Dickson GR，etal.Effect of osteoporosis on bone mineral density and fracture repair in a ratfemoral fracture model.Journal of orthopaedic research:official publicat1n ofthe Orthopaedic Research Society.2008;26 (3):384-93.
[0081]7.Singer BR，McLauchlan GJj Robinson CM，Christie J.Epidem1logy offractures in 15，OOOadults: the influence of age and gender.The Journal of boneand joint surgery British volume.1998;80(2):243-8.
[0082]8.Gruber R，Koch Hj Doll BA, Tegtmeier Fj Einhorn TA，Hollinger J0.Fracturehealing in the elderly patient.Experimental gerontology.2006;41(11):1080-93.
[0083]9.Cooper C，Melton LJj 3rd.Epidem1logy of osteoporosis.Trends inendocrinology and metabolism:TEM.1992;3(6):224-9.
[0084]10.Hanafusa S，Matsusue Y，Yasunaga T，Yamamuro T，Oka M，ShikinamiY，et al.B1degradable plate fixat1n of rabbit femoral shaft osteotomies.Acomparative study.Clinical orthopaedics and related research.1995(315):262-71.
[0085]11.Witte F，Kaese Vj Haferkamp Hj Switzer Ej Meyer-Lindenberg A, WirthCJj et al.1n vivo corros1n of four magnesium alloys and the associated boneresponse.B1materials.2005;26(17):3557-63.
[0086]12.Witte F.The history of b1degradable magnesium implants:a review.Acta b1materialia.2010;6(5):1680-92.
[0087]13.Staiger MP，Pietak AM，Huadmai J，Dias G.Magnesium and its alloys asorthopedic b1materials:a review.B1materials.2006;27(9):1728-34.
[0088]14.Wang J，Qin Lj Wang Kj Wang J，Yue Y，Li Y，et al.Cytotoxicity studies ofAZ31D alloy and the effects of carbon d1xide on its b1degradat1n behav1r invitr0.Materials science&engineering C，Materials for b1logical applicat1ns.2013;33(7):4416-26.
[0089]15.Wang J，Tang J，Zhang P，Li Yj Wang J，Lai Y，et al.Surface modificat1nof magnesium alloys developed for b1absorbable orthopedic implants:a generalreview.Journal of b1medical materials research Part B，Applied b1materials.2012;100(6):1691-701.
[0090]16.Gu XNj Xie XHj Li N，Zheng Y F，Qin LIn vitro and in vivo studies on aMg-Sr binary alloy system developed as a new kind of b1degradable metal.Actab1materialia.2012;8(6):2360-74.
[0091]17.Wang YB，Xie XHj Li HF, Wang XL, Zhao MZ，Zhang EWj et al.B1degradableCaMgZn bulk metallic glass for potential skeletal applicat1n.Acta b1materialia.2011;7(8):3196-208.
[0092]18.Smith JE.1nternal fixat1n in the treatment of fractures of theshafts of the radius and ulna in adults;the value of delayed operat1n inthe prevent1n of non-un1n.The Journal of bone and joint surgery Britishvolume.1959;41_B(1):122-31.
[0093]19.Li Z，Gu X，Lou S，Zheng Y.The development of binary Mg-Ca alloys foruse as b1degradable materials within bone.B1materials.2008;29(10):1329-44.
[0094]2 0.Zhou WR，Zheng YFj Leeflang MA，Zhou J.Mechanicalproperty,b1corros1n and in vitro b1compatibility evaluat1ns ofMg-L1-(Al)-(RE)al1ys for future card1vascular stent applicat1n.Actab1materialia.2013.
[0095]21.Gu XNj Li N，Zhou WRj Zheng YF，Zhao X，Cai QZj et al.Corros1n resistanceand surface b1compatibility of a microarc oxidat1n coating on a Mg-Ca alloy.Acta b1materialia.2011;7(4):1880-9.
[0096]22.Gu XN，Zheng Wj Cheng Y，Zheng YF.A study on alkaline heattreated Mg-Ca alloy for the control of the b1corros1n rate.Actab1materialia.2009;5(7):2790-9.
[0097]23.Gu X，Zheng Y，Cheng Y，Zhong S，Xi T.1n vitro corros1n andb1compatibility of binary magnesium alloys.B1materials.2009;30(4):484-98.
[0098]24.Amini AR, Wallace JSj Nukavarapu SP.Short-term and long-term effectsof orthopedic b1degradable implants.Journal of long-term effects of medicalimplants.2011; 21 (2):93-122.
[0099]25.Wu Q，Zhu Sj Wang Lj Liu Q，Yue Gj Wang J，et al.The microstructureand properties of cyclic extrus1n compress1n treated Mg-Zn-Y-Nd alloy forvascular stent applicat1n.Journal of the mechanical behav1r of b1medicalmaterials.2012;8:1-7.
[0100]26.Witte F，Fischer J，Nellesen Jj Vogt Cj Vogt J，Donath T，et al.1nvivo corros1n and corros1n protect1n of magnesium alloy LAE442.Actab1materialia.2010;6(5):1792-9.
[0101]27.Witte Fj Ulrich H，Palm Cj Willbold E.B1degradable magnesiumscaffolds:Part I1:per1-1mplant bone remodeling.Journal of b1medical materialsresearch Part A.2007;81 (3):757-65.
[0102]28.Witte Fj Ulrich Hj Rudert Mj Willbold E.B1degradable magnesiumscaffolds: Part 1: appropriate inflammatory response.Journal of b1medicalmaterials research Part A.2007;81 (3):748-56.
[0103]29.Xu L，Yu G，Zhang E，Pan F，Yang K.1n vivo corros1n behav1r ofMg-Mn-Zn alloy for bone implant applicat1n.Journal of b1medical materialsresearch Part A.2007; 83 (3): 703-11.
[0104]30.Giannoudis Pj Tz1upis C，Almalki Tj Buckley R.Fracture healing inosteoporotic fractures:1s it really different?A basic science perspective.1njury.2007;38Suppl1:S90-9.
[0105]31.Dahabreh Z，Dimitr1u R，Giannoudis PV.Health economics: a costanalysis of treatment of persistent fracture non-un1ns using bonemorphogenetic protein-7.1njury.2007;38(3):371-7.
[0106]32.Peter S.Heller.1MF Working Paper
[0107]33.骨质疏松症，徐苓，上海科学技术出版社，2011.11.
【主权项】
1.骨固定组件，包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。2.如权利要求1所述的骨固定组件，其中Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。3.如权利要求1或2所述的骨固定组件，其中聚合物膜包含一个或多个聚合物层。4.如权利要求1-3中任一项所述的骨固定组件，其中聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。5.如权利要求1-4中任一项所述的骨固定组件，其中锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。6.如权利要求1-5中任一项所述的骨固定组件，其中Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时定位在发生骨折的骨的骨折裂隙的附近。7.如权利要求1-6中任一项所述的骨固定组件，其中所述组件适合于固定骨折的长骨。8.如权利要求1-7中任一项所述的骨固定组件，其中Mg合金选自二元Mg合金、三元Mg合金和更多元Mg合金,例如，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li 合金、Mg-Ca 合金、Mg-Mn 合金、Mg-Zr 合金或 Mg-Ag 合金、Mg-Mn-Zn 合金、Mg-Al-Zn合金或Ca-Mg-Zn合金。9.如权利要求1-8中任一项所述的骨固定组件，其中Ti合金选自二元Ti合金、三元Ti合金和更多元Ti合金，例如，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。10.权利要求1-9中任一项所述的骨固定组件在制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
【专利摘要】本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。本文还提供了该骨固定组件的用途和该骨固定组件的使用方法。
【IPC分类】A61L31/08, A61L31/02, A61B17/68, A61L31/10
【公开号】CN104906638
【申请号】CN201410090327
【发明人】秦岭, 田立, 魏涛, 吴奇, 梁国穗
【申请人】香港中文大学
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月12日
【技术领域】
[0001]本申请大体上涉及骨科领域，具体而言，本申请涉及用于固定发生骨折的骨的骨科装置，以及使用该装置的方法。
[0002]发明背景
[0003]本申请考虑了本文的“参考文献”章节列出的文献，并通过引用的方式将这些文献整体并入本文。
[0004]外伤导致的骨折或骨质疏松性骨折是常见的。骨折愈合延迟或骨折不连合是骨科临床中的现存挑战(1-4)。由于老年患者或骨质疏松症患者的骨量相对较低，这些患者中较差的骨折修复是骨科临床中最常见和最严重的问题之一。来自临床和动物研究中的数据都表明，骨质疏松症或低骨矿密度(BMD)显著延迟骨干的骨折愈合(5-7)。这种现象会对公众健康造成巨大影响，因为亚洲的许多国家(例如中国)在接下来的几十年中老年人群会显著增加(32)。预计在2050年的美国，65岁以上的男性和女性的数量能达到六千九百万，85岁以上达到一千五百万(8)。在60岁以上的老年人群中，约1/3患有骨质疏松症，而在80岁以上的人群中，骨质疏松症比率超过50%(33)。据报道，目前全世界范围内接近1/3的髋部骨折发生在亚洲，并且该比率在2050年预计会超过50%(9)。换言之，在接下来的40年中骨折的固定会变得越来越重要。
[0005]通过钢或钛(Ti)植入物对长骨骨折的刚性固定具有其明显的缺点，特别是对于骨密度低以及甚至患有骨质疏松症的老年人群。刚性固定中的问题主要在于骨和用于固定的钢或Ti金属板之间在刚度上存在巨大差异。此外，由于取出固定板所导致的骨质疏松性骨的再骨折甚至是更严重的问题(10)。因此，某些生物可降解的和生物活性的基于金属的植入物已经引起了关注，而且能降低应力集中性并且某些还能刺激新骨形成的骨质疏松性骨折的固定是非常理想的。
[0006]100年以来,在骨科和外伤外科手术中已经探索了 Mg和Mg合金制成的生物可降解的植入物(11，12)。Mg的刚度和杨氏模量比不锈钢或钛低得多，但是与人的皮质骨相近
(13)。根据本申请的发明人(14-18)和其他人(2，16，19-23)的报道，Mg还具有非常好的生物相容性，并且其在体内是生物可降解的。由生物可降解材料制成的固定板和螺钉在骨折愈合时可以提供良好的固定，然后会降解，并且随着愈合过程的进行，伴随刚度的降低。骨折裂隙愈合和新骨形成后，可降解材料会完全降解，而无需进行取出植入物的二次手术
(12)。
[0007]在过去，Mg的主要局限性在于纯度低(2N - 99.00%或更低)，其在体内降解过快，因此，如果将Mg开发用于骨折固定，则会过早失去机械支持。由于这个问题，不锈钢以及随后的Ti由于具有良好的机械学性质而代替了 Mg，并成为开发骨科植入物中的常用金属
(11)。目前，由以上两种金属制成的骨科和颌面部植入物联合占据了 28亿美元的市场份额。尽管如此，超过90%的患者将修整和取出手术视为金属植入物的主要缺点。患者非常希望能避免取出手术，而这恰恰是生物可降解植入物的优势(24)。
[0008]随着冶金技术的发展，已经能获得浓度为4N(99.99%纯度)的纯Mg，其降解性质显著降低。纯Mg或其合金不仅在骨科植入物中还在心血管应用中的支架中成为测试的感兴趣的金属。从十九世纪以来，很多人使用不同种类的Mg丝或圆柱体用于血管吻合术、结扎、止血夹和闭合脑部中的血管(12)。在1878年，Mg丝结扎首次成功用于止住出血血管。当今，Mg合金支架由于具有优良的延展性而被用于心血管应用(20，25)。对于骨科应用，我们正面对相似的情况。在1900年，Payr首次推荐Mg植入物用于肌肉骨骼应用，例如固定器针、钉、板和片等。在过去的百年中，利用由不同种类的Mg或Mg合金制成的不同骨科植入物进行的体外实验有很多。尽管如此，目前还没有在世界范围内被批准的用于临床应用的骨科植入物，特别是用于长骨骨折固定。
[0009]本申请的发明人在过去的几年中致力于Mg或Mg合金的研究和开发。根据我们之前的研究，我们发现，Mg能刺激骨形成(2，16-18)，其他人也报道了这一点(11，26-29)。在Mg或Mg合金被植入后，骨的重构和形成过程会显著增强，并且当Mg针被植入股骨的骨髓腔后，在股骨的内部和外部发现更多的新形成的骨样或未矿化组织。
[0010]因此，在骨科领域中需要用于骨的骨折固定的新装置和方法，特别是能够实现Mg的愈合改善效果的新装置和方法。
[0011]发明概述
[0012]第一方面，本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。
[0013]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。
[0014]在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层。
[0015]在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
[0016]在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0017]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时被定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。
[0018]在一些实施方案中，组件适合于固定发生骨折的长骨。
[0019]在一些实施方案中,Mg合金选自Mg合金选自二元Mg合金、三元Mg合金和更多元Mg合金,例如，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li合金、Mg-Ca合金、Mg-Mn合金、Mg-Zr合金或Mg-Ag合金、Mg-Mn-Zn合金、Mg-Al-Zn合金或Ca-Mg-Zn合金。
[0020]在一些实施方案中，Ti合金选自二元Ti合金、三元Ti合金和更多元Ti合金，例如，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。
[0021]第二方面，本申请提供了本申请的骨固定组件在固定发生骨折的骨中的用途，或制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
[0022]第三方面，本申请提供了固定发生骨折的骨的方法，包括以下步骤:
[0023]a)提供骨固定组件，其包括锁定板、至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉；
[0024]b)使锁定板与发生骨折的骨接触；和
[0025]c)利用至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉将锁定板固定于发生骨折的骨，使得锁定板覆盖发生骨折的骨的骨折裂隙。
[0026]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。
[0027]在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层。
[0028]在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)。
[0029]在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0030]在一些实施方案中，固定步骤包括将Mg或Mg合金制成的螺钉定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。
[0031]在一些实施方案中，发生骨折的骨是发生骨折的长骨。
[0032]附图简要描述
[0033]提供以下附图仅为了说明本申请的一些实施方案，其中相似的元件用相同的参考标记指代。
[0034]图1显示了按照本申请的一个实施方案的T1-Mg骨折固定器，其正用于固定发生骨折的股骨。
[0035]图2显示了用图1所示的T1-Mg骨折固定器(上图)和常规的基于Ti的骨折固定器(下图)固定发生骨折的骨时，愈伤组织形成的比较。
[0036]图3显示了图1所示的T1-Mg骨折固定器已被植入较长的一段时间，Mg螺钉完全降解，并且骨折愈合。
[0037]图4显示了根据本申请的包被有薄层聚合物包膜(用深色标记)的Mg螺钉的两个实施方案，其中螺钉102a在螺钉头部分包被有薄层聚合物包膜(图4中的左图)，螺钉102b在螺钉整体包被有薄层聚合物包膜(图4中的右图)。
[0038]图5显示了 Mg棒上的PLA包被的SEM图像:⑷由水引生的单层包被，⑶由己烷引生的单层包被，(C)由己烷引生的双层包被。
[0039]实施方案的具体描述
[0040]生物可降解的Mg成为感兴趣的用于骨折固定的生物可降解金属材料。Mg的刚度较低，杨氏模量较高，这能减少应力屏蔽效应。但是，基于Mg的植入物的局限性在于其刚度较差并且降解较快，这不符合对于承重长骨骨折的初始稳定固定的要求。根据本申请发明人之前的研究，Mg离子能促进骨间充质干细胞(bMSCs)的分化以及骨膜愈伤组织的形成。但是，根据本申请发明人之前的研究，Mg的强度不足以在新固定时提供机械支持。
[0041]为了克服Mg在医学应用中的缺陷，本申请的发明人开发出新的复合式T1-Mg骨折固定器，例如，其中常规的基于Ti的固定器的一部分不可降解的Ti螺钉被生物活性的且生物可降解的Mg螺钉代替。通过使用这样的新固定器，能够实现下述一个或多个优势:
[0042](I)随着Mg螺钉降解，应力屏蔽效应减小，使得愈合的骨能逐渐承受应力从而进一步刺激愈合过程；
[0043](2)Mg螺钉在降解时释放的Mg离子改善骨折愈合，同时利用Ti螺钉能确保稳定的固定；
[0044](3 )随着Mg螺钉的降解，为新形成的愈伤组织产生了更多的空间；和
[0045](4)在Mg螺钉完全降解后，Ti锁定板更容易取出，这样在取出固定器的过程中或取出固定器之后能降低再骨折发生率。
[0046]因此，第一方面，本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。在一些实施方案中，锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。
[0047]本申请的锁定板和螺钉的配置可以与常规的基于Ti的固定器的锁定板和螺钉相似。例如，锁定板和螺钉(Ti螺钉或Mg螺钉)的尺寸和形状和/或锁定板和螺钉之间的配合方式(例如螺纹配合)可以是本领域技术人员通常能够理解的那些。
[0048]本领域技术人员应当理解，锁定板具有一个或多个用于接纳螺钉的孔。组件中提供的Ti螺钉和Mg螺钉的总数可以大于、等于或小于锁定板中孔的数量。在一些实施方案中，Ti螺钉和Mg螺钉的总数可以大于锁定板中孔的数量，使得骨科医师根据骨折的实际情况能够决定手术中所使用的Mg螺钉的数量和布置方式。
[0049]本文所用的术语“镁(Mg)”指医学中可用的纯镁。例如，Mg的纯度可以为至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%(2N)、99.9%(3N)或 99.99% (4N)。
[0050]本文所用的术语“Mg合金”指医学中可用的Mg合金，并且包括二元Mg合金、三元Mg合金以及更多元Mg合金。例如，二元Mg合金包括但不限于，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li合金、Mg-Ca合金、Mg-Mn合金、Mg-Zr合金或Mg-Ag合金。示例性的三元Mg合金包括但不限于，Mg-Mn-Zn合金、Mg-Al-Zn合金和Ca-Mg-Zn合金。关于Mg合金的更多信息可参见例如，Xu L, Yu G, Zhang E, Pan F，and YangK.1n vivo corros1n behav1r of Mg-Mn-Zn alloy for bone implant applicat1n.J B1med Mater Res A2007;83:703-11 ；Witte F，Kaese Vj Haferkamp Hj SwitzerEj Meyer-Lindenberg A, Wirth CJ，and Windhagen H.1n vivo corros1n of fourmagnesium alloys and the associated bone response.B1materials2005;26:3557-63 ；Xie XHj Wang XL, Wang YB，Zhang G，He YX，Zheng YF，and Qin L.Ca-Mg-Zn metallic glassas degradable b1materials developed for potential orthopaedic applicat1ns.Bone2010;47:S425-S25 ；Wang YB，Xie XHj Li HF, Wang XL, Zhao MZ，Zhang EWj BaiYJ，Zheng YF，and Qin L.B1degradable CaMgZn bulk metallic glass for potentialskeletal applicat1n.Acta B1mater2011。通过引用的方式将上述文献整体并入本文并用于所有目的。
[0051]本文所用的术语“Ti合金”指医学中可用的Ti合金，并且包括二元Ti合金、三元Ti合金以及更多元Ti合金。本领域中已开发出了多种医用Ti合金，包括但不限于，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。
[0052]本领域技术人员应当理解，例如，由Ti制成的锁定板和由Mg制成的螺钉在固定后会彼此接触。两种不同的金属当在一个体系中接触时可能会发生电化学反应，这样的电化学反应例如会加速Mg的降解或甚至导致Ti被侵蚀。因此，可以在由Ti制成的锁定板和由Mg制成的螺钉之间的界面施加“屏障”。
[0053]在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。在一些相关实施方案中，仅Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分包被有聚合物膜。在一个实施方案中，聚合物膜被施加到Mg或Mg合金制成的螺钉的整个表面。在另一个实施方案中，聚合物膜被施加到螺钉头部的表面和/或螺纹部的表面(当使用螺纹配合方式时)。本文所用的术语“螺钉头部分”不是必然指螺钉的头，还可以包括邻近螺钉头的上部螺纹部，例如，在固定时会与锁定板的孔的内表面接触的螺纹部的一部分。
[0054]在一些实施方案中,聚合物包被的降解速率大大低于Mg或Mg合金的降解速率,从而即使Mg或Mg合金完全降解，包膜仍能留在锁定板中。在一些实施方案中，聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
[0055]可以通过多种方法将聚合物包膜施加到螺钉和/或锁定板，包括但不限于，湿式相转化法或浸涂法。制备包膜的示例性方法包括以下步骤:(a)将生物可降解的聚合物(例如聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL))溶解于1，4-二氧杂环乙烷，(b)将Mg或Mg合金组件浸没于聚合物溶液中，以及(c)通过蒸发或湿式相转化法(例如水或己烷作为非溶剂)干燥聚合物溶液，从而包绕Mg或Mg合金组件的聚合物材料形成了固态膜。在一些实施方案中，聚合物膜包含一个或多个聚合物层，例如一、或二、或三、或四、或五层。因此，上文所述的示例性方法还可以包括⑷重复(b)和(C)，从而形成包绕Mg或Mg合金组件的多层聚合物膜。在一个实施方案中，聚合物包膜是通过湿式相转化法制备的，该方法在控制膜厚度和表面密度方面更有利，并允许形成多层聚合物包被。
[0056]如上文所述,Mg或Mg合金降解时释放的Mg离子能实现改善的骨折愈合,并因此通过将Mg或Mg合金制成的螺钉设置在骨折位点的附近，能够进一步增强愈合改善效应。因此，在一些实施方案中，Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时被定位在发生骨折的骨的骨折裂隙附近。外科医生在手术时可以决定Mg或Mg合金制成的螺钉的具体设置。
[0057]本文公开的装置可用于处理多种类型的骨折，包括但不限于，完全性骨折(例如粉碎性骨折)或不完全性骨折(例如裂缝骨折)。本文公开的装置可用于处理任意类型的骨的骨折，例如长骨、短骨、扁平骨或不规则骨。在一些实施方案中，装置/组件适合用于固定骨折的长骨，包括但不限于，股骨、胫骨、腓骨、肱骨、尺骨或桡骨。通常来讲，能够使用常规的基于Ti的固定板-螺钉组件处理的骨折也可以利用本文公开的装置进行处理。
[0058]第二方面，本申请提供了本申请的骨固定组件在固定发生骨折的骨中的用途，或制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
[0059]正如本领域技术人员所能理解的，除了本申请的骨固定组件之外，用于固定发生骨折的骨的骨科装置还可以包括其他构件，例如辅助工具等。因此，本申请考虑到了任何来源于本申请的发明构思的骨科装置。
[0060]第三方面，本申请提供了固定发生骨折的骨的方法，包括以下步骤:
[0061]a)提供骨固定组件，其包括锁定板、至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉；
[0062]b)使锁定板与发生骨折的骨接触；和
[0063]c)利用至少两个Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及至少一个Mg或Mg合金制成的螺钉将锁定板固定于发生骨折的骨，使得锁定板覆盖发生骨折的骨的骨折裂隙。
[0064]关于第一和第二方面中的装置/组件描述的实施方案、特征、结构或要素也适用于第三方面的方法。
[0065]本文公开的方法可以与本领域技术人员通常理解的使用常规的基于Ti的固定板-螺钉组件的方法基本相同，区别在于使用者可以安排两类螺钉的位置，即，由Ti或Ti合金或不锈钢制成的螺钉以及由Mg或Mg合金制成的螺钉。
[0066]参考以下描述和附图能够进一步理解本申请的各项发明，其中相同/相似的元件用相同/相似的附图标记指示。
[0067]图1显示了按照本申请的一个实施方案的T1-Mg骨折固定器10，其正用于固定发生骨折的股骨。固定器10包括锁定板101、3个Mg螺钉102 (浅灰色)和4个Ti螺钉103 (深灰色)。Mg螺钉102包被有聚合物膜(图1中未示出)。结合图4和5描述了聚合物膜的具体实施方案。图1显示了固定器10的使用时的状态，其中Mg螺钉102被置于骨折裂隙的附近，Ti螺钉103被置于距骨折裂隙相对较远的位置。可通过手术安装固定器10来固定发生骨折的骨。在开始的数周中，Mg螺钉会开始降解并释放Mg离子来促进骨的愈八口 ο
[0068]图2(上图)显示的固定器10已被植入数周，还显示了新形成的愈伤组织CT。相比之下，图2(下图)显示了基于Ti的固定器20，其包括锁定板201和7个Ti螺钉202。固定器20的配置与固定器10大体相似，区别在于未使用Mg螺钉。图2(下图)也显示了新形成的愈伤组织CT’。通过比较图2的上图和下图中的愈伤组织，能观察到Mg螺钉降解时释放的Mg离子所实现的改善的愈合，其中愈伤组织更大。
[0069]图3显示的固定器10已被植入较长的时间(例如6-8个月)，其中骨折裂隙消失。如图3所示，Mg螺钉102 已完全降解，从而在骨折完全愈合后仅需要取出Ti螺钉103。在固定螺钉较少的情况下，能更容易地取出固定器，并且Mg螺钉被再吸收之后螺钉孔的愈合还可以提高愈合质量。
[0070]图4显示了根据本申请的包被有薄层聚合物包膜(用深色标记)的Mg螺钉的两个实施方案，其中螺钉102a在螺钉头部分包被有薄层聚合物包膜(图4中的左图)，螺钉102b在螺钉整体包被有薄层聚合物包膜(图4中的右图)。除了包膜之外，Mg螺钉102a或102b的配置可以与本领域中的常规的骨螺钉(例如Ti螺钉)基本相同。如图4中的左图所示，Mg螺钉102a的螺钉头部(包括整个螺钉头以及邻近螺钉头的、在固定时会与锁定板的孔的内表面接触的螺纹部的上部)包被有薄层聚合物包膜。这样的包膜配置能避免Mg与Ti的直接接触以及在一定程度上延缓Mg螺钉头部的降解。螺钉头部是螺钉固定力的主要提供部位，因而应当降解相对缓慢。在固定后，螺钉的其余部分位于骨折处附近并会在手术后最初的几周内开始降解并释放Mg离子。图4中的右图显示了包被的螺钉的另外一个实施方案，其中在整个Mg螺钉(包括螺钉头和螺纹部)的表面施加薄层聚合物包膜。这样的包膜配置可以提高整个Mg螺钉的降解抗性。在上述两个实施方案或本申请所述的其他实施方案中，可以使用逾渗技术将Mg盐包埋进薄层聚合物包膜以形成一个复合包膜。复合包膜中的Mg盐会先从包膜中释出以促进骨折愈合。Mg盐释出后，将在复合包膜中形成孔道及孔洞，Mg螺钉将会开始降解。在这些实施方案中，Mg盐将会在最初的几周内释放并提供Mg离子。
[0071]图5显示了 Mg棒上的PLA包被的SEM图像，所示包被是通过湿式相转化法制备的，其中水或己烷作为非溶剂。具体而言，图5显示了(A)由水引生的单层包被，(B)由己烷引生的单层包被，(C)由己烷引生的双层包被。图5(A)与(B)显示了湿式相转化法制得的膜更加紧致且很少孔洞形成。体液将难以通过聚合物包膜而接触Mg基质。图5(C)是双层包膜的突变，其显示了多层制备包膜的方法可以进一步控制包膜的紧致程度。包被聚合物包膜的Mg螺钉的降解进度可以由包膜的层数具体控制。
[0072]尽管已经相似描述了本申请的各项发明以及它们的优势，但是应当理解，在不脱离权利要求所界定的实质和范围的情况下，可以进行各种改变、替换以及变化。此外，本申请的范围不意图被局限于说明书中描述的过程、装置、制备、物质组成、手段、方法或步骤的具体实施方案。正如本领域技术人员根据本申请的公开内容能容易理解地那样，已存在的或随后开发的能与本文所述的实施方案执行基本相同的功能或实现基本相同的结果的过程、装置、制备、物质组成、手段、方法或步骤可以用于本申请中。
[0073]本领域技术人员应当理解的是，在不脱离权利要求所界定的宽范围的情况下，可以对本申请的各项发明进行各种修改和变化，并且其中一部分的修改和变化在上文中已进行了讨论，其他的那些修改和变化也是本领域技术人员容易理解的。
[0074]参考文献
[0075]1.Said GZj Farouk 0，Said HG.Delayed un1n of mult if ragmen tarydiaphyseal fractures after bridge-plate fixat1n.1nternat1nalorthopaedics.2009;33(2):549-53.
[0076]2.Griffin XL, Costa ML, Parsons N，Smith N.Electromagnetic fieldstimulat1n for treating delayed un1n or non-un1n of long bone fractures inadults.The Cochrane database of systematic reviews.2011 (4):CD008471.
[0077]3.Heckman JDj Sarasohn-Kahn J.The economics of treating tibiafractures.The cost of delayed un1ns.Bulletin.1997;56 (I):63-72.
[0078]4.0gonda Lj Wong-Chung Jj Wray Rj Canavan B.Delayed un1n and non-un1nof the ulna following intramedullary nailing in children.Journal of pediatricorthopedics Part B.2004;13 (5):330-3.
[0079]5.Nikolaou VSj Efstathopoulos N，Kontakis G，Kanakaris NK，GiannoudisPV.The influence of osteoporosis in femoral fracture healing time.1njury.2009;40(6):663-8.
[0080]6.McCann RMj Colleary G，Geddis Cj Clarke SAj Jordan GR，Dickson GR，etal.Effect of osteoporosis on bone mineral density and fracture repair in a ratfemoral fracture model.Journal of orthopaedic research:official publicat1n ofthe Orthopaedic Research Society.2008;26 (3):384-93.
[0081]7.Singer BR，McLauchlan GJj Robinson CM，Christie J.Epidem1logy offractures in 15，OOOadults: the influence of age and gender.The Journal of boneand joint surgery British volume.1998;80(2):243-8.
[0082]8.Gruber R，Koch Hj Doll BA, Tegtmeier Fj Einhorn TA，Hollinger J0.Fracturehealing in the elderly patient.Experimental gerontology.2006;41(11):1080-93.
[0083]9.Cooper C，Melton LJj 3rd.Epidem1logy of osteoporosis.Trends inendocrinology and metabolism:TEM.1992;3(6):224-9.
[0084]10.Hanafusa S，Matsusue Y，Yasunaga T，Yamamuro T，Oka M，ShikinamiY，et al.B1degradable plate fixat1n of rabbit femoral shaft osteotomies.Acomparative study.Clinical orthopaedics and related research.1995(315):262-71.
[0085]11.Witte F，Kaese Vj Haferkamp Hj Switzer Ej Meyer-Lindenberg A, WirthCJj et al.1n vivo corros1n of four magnesium alloys and the associated boneresponse.B1materials.2005;26(17):3557-63.
[0086]12.Witte F.The history of b1degradable magnesium implants:a review.Acta b1materialia.2010;6(5):1680-92.
[0087]13.Staiger MP，Pietak AM，Huadmai J，Dias G.Magnesium and its alloys asorthopedic b1materials:a review.B1materials.2006;27(9):1728-34.
[0088]14.Wang J，Qin Lj Wang Kj Wang J，Yue Y，Li Y，et al.Cytotoxicity studies ofAZ31D alloy and the effects of carbon d1xide on its b1degradat1n behav1r invitr0.Materials science&engineering C，Materials for b1logical applicat1ns.2013;33(7):4416-26.
[0089]15.Wang J，Tang J，Zhang P，Li Yj Wang J，Lai Y，et al.Surface modificat1nof magnesium alloys developed for b1absorbable orthopedic implants:a generalreview.Journal of b1medical materials research Part B，Applied b1materials.2012;100(6):1691-701.
[0090]16.Gu XNj Xie XHj Li N，Zheng Y F，Qin LIn vitro and in vivo studies on aMg-Sr binary alloy system developed as a new kind of b1degradable metal.Actab1materialia.2012;8(6):2360-74.
[0091]17.Wang YB，Xie XHj Li HF, Wang XL, Zhao MZ，Zhang EWj et al.B1degradableCaMgZn bulk metallic glass for potential skeletal applicat1n.Acta b1materialia.2011;7(8):3196-208.
[0092]18.Smith JE.1nternal fixat1n in the treatment of fractures of theshafts of the radius and ulna in adults;the value of delayed operat1n inthe prevent1n of non-un1n.The Journal of bone and joint surgery Britishvolume.1959;41_B(1):122-31.
[0093]19.Li Z，Gu X，Lou S，Zheng Y.The development of binary Mg-Ca alloys foruse as b1degradable materials within bone.B1materials.2008;29(10):1329-44.
[0094]2 0.Zhou WR，Zheng YFj Leeflang MA，Zhou J.Mechanicalproperty,b1corros1n and in vitro b1compatibility evaluat1ns ofMg-L1-(Al)-(RE)al1ys for future card1vascular stent applicat1n.Actab1materialia.2013.
[0095]21.Gu XNj Li N，Zhou WRj Zheng YF，Zhao X，Cai QZj et al.Corros1n resistanceand surface b1compatibility of a microarc oxidat1n coating on a Mg-Ca alloy.Acta b1materialia.2011;7(4):1880-9.
[0096]22.Gu XN，Zheng Wj Cheng Y，Zheng YF.A study on alkaline heattreated Mg-Ca alloy for the control of the b1corros1n rate.Actab1materialia.2009;5(7):2790-9.
[0097]23.Gu X，Zheng Y，Cheng Y，Zhong S，Xi T.1n vitro corros1n andb1compatibility of binary magnesium alloys.B1materials.2009;30(4):484-98.
[0098]24.Amini AR, Wallace JSj Nukavarapu SP.Short-term and long-term effectsof orthopedic b1degradable implants.Journal of long-term effects of medicalimplants.2011; 21 (2):93-122.
[0099]25.Wu Q，Zhu Sj Wang Lj Liu Q，Yue Gj Wang J，et al.The microstructureand properties of cyclic extrus1n compress1n treated Mg-Zn-Y-Nd alloy forvascular stent applicat1n.Journal of the mechanical behav1r of b1medicalmaterials.2012;8:1-7.
[0100]26.Witte F，Fischer J，Nellesen Jj Vogt Cj Vogt J，Donath T，et al.1nvivo corros1n and corros1n protect1n of magnesium alloy LAE442.Actab1materialia.2010;6(5):1792-9.
[0101]27.Witte Fj Ulrich H，Palm Cj Willbold E.B1degradable magnesiumscaffolds:Part I1:per1-1mplant bone remodeling.Journal of b1medical materialsresearch Part A.2007;81 (3):757-65.
[0102]28.Witte Fj Ulrich Hj Rudert Mj Willbold E.B1degradable magnesiumscaffolds: Part 1: appropriate inflammatory response.Journal of b1medicalmaterials research Part A.2007;81 (3):748-56.
[0103]29.Xu L，Yu G，Zhang E，Pan F，Yang K.1n vivo corros1n behav1r ofMg-Mn-Zn alloy for bone implant applicat1n.Journal of b1medical materialsresearch Part A.2007; 83 (3): 703-11.
[0104]30.Giannoudis Pj Tz1upis C，Almalki Tj Buckley R.Fracture healing inosteoporotic fractures:1s it really different?A basic science perspective.1njury.2007;38Suppl1:S90-9.
[0105]31.Dahabreh Z，Dimitr1u R，Giannoudis PV.Health economics: a costanalysis of treatment of persistent fracture non-un1ns using bonemorphogenetic protein-7.1njury.2007;38(3):371-7.
[0106]32.Peter S.Heller.1MF Working Paper
[0107]33.骨质疏松症，徐苓，上海科学技术出版社，2011.11.
【主权项】
1.骨固定组件，包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。2.如权利要求1所述的骨固定组件，其中Mg或Mg合金制成的螺钉的用于接触锁定板的部分和/或锁定板的用于接触Mg或Mg合金制成的螺钉的部分包被有聚合物膜。3.如权利要求1或2所述的骨固定组件，其中聚合物膜包含一个或多个聚合物层。4.如权利要求1-3中任一项所述的骨固定组件，其中聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。5.如权利要求1-4中任一项所述的骨固定组件，其中锁定板由Ti或Ti合金或不锈钢制成。6.如权利要求1-5中任一项所述的骨固定组件，其中Mg或Mg合金制成的螺钉被配置为在使用时定位在发生骨折的骨的骨折裂隙的附近。7.如权利要求1-6中任一项所述的骨固定组件，其中所述组件适合于固定骨折的长骨。8.如权利要求1-7中任一项所述的骨固定组件，其中Mg合金选自二元Mg合金、三元Mg合金和更多元Mg合金,例如，Mg-Al合金、Mg-Zn合金、Mg-Sr合金、Mg-稀土元素合金、Mg-Li 合金、Mg-Ca 合金、Mg-Mn 合金、Mg-Zr 合金或 Mg-Ag 合金、Mg-Mn-Zn 合金、Mg-Al-Zn合金或Ca-Mg-Zn合金。9.如权利要求1-8中任一项所述的骨固定组件，其中Ti合金选自二元Ti合金、三元Ti合金和更多元Ti合金，例如，T1-Al-V合金、T1-Al-Fe合金、T1-Al-Nb合金、T1-Mo系列合金、T1-Nb系列合金、T1-Ta系列合金和T1-Zr系列合金。10.权利要求1-9中任一项所述的骨固定组件在制备用于固定发生骨折的骨的骨科装置中的用途。
【专利摘要】本申请提供了骨固定组件，其包括锁定板、至少两个钛(Ti)或Ti合金或不锈钢制成的螺钉、以及至少一个镁(Mg)或Mg合金制成的螺钉。本文还提供了该骨固定组件的用途和该骨固定组件的使用方法。
【IPC分类】A61L31/08, A61L31/02, A61B17/68, A61L31/10
【公开号】CN104906638
【申请号】CN201410090327
【发明人】秦岭, 田立, 魏涛, 吴奇, 梁国穗
【申请人】香港中文大学
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月12日
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