异常眼内压治疗的制作方法
专利名称：异常眼内压治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或降低高或异常眼内压的方法和组合物。
背景技术：
眼内压是通常用毫米汞柱(mmHg)表示的眼内流体的压力。眼内压使用称为眼压 计的仪器来测量。最精确的眼压计通常认为是扁平眼压计，其测量在眼睛麻木后弄平中心 角膜的一个小面积所需要的力。正常眼内压通常认为在IOmmHg至21mmHg范围，平均值大约16mmHg。根据美国国 家健康研究所的国家眼睛学会，高眼内压影响着3百万至6百万美国人。眼内压升高被认 为是青光眼的主要危险因素，而青光眼影响着大约2百万美国人。在美国和其它工业化国 家，青光眼是失明的主要原因。当人眼内压升高，但没有影响视力或损害眼睛结构时，发生高眼压。由于在美国大 约150万人使用昂贵的眼睛降压药物治疗，而这些药物具有潜在的严重和甚至威胁生命的 副作用，国家眼睛学会资助了一项研究以确定降低高眼压病人的眼压是否能预防或延迟青 光眼的发生。这一高眼压治疗研究(OHTS)，是一个5年的随机、对照多中心临床研究。这一 研究得出结论使用市售局部抗青光眼药剂来降低眼内压，5年内发展为青光眼的风险降 低了 9. 5%至 4. 4%。因此，需要组合物，尤其是具有很少或没有副作用的能达到治疗效果的天然组合 物，能用于降低高或异常眼内压。
发明内容
本发明的一个方面是提供用于降低病人眼内压的方法，包括给病人施加治疗上有 效量的下列物质中的至少一个花色素(anthocyanoside)、原花色素(proanthocyanidin) 或上述两种物质的一种组合物(例如，治疗上有效量的至少一花色素和至少一原花色素)， 直至眼内压降低。根据一些实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或 多个提取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。在另一方面，本发明提供用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包括(1) 治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的一种组合物 (例如，治疗上有效量的至少一种花色素和至少一种原花色素)，和(2) —种药学上可接受 的赋形剂。根据一些实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或多个提 取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。
具体实施例方式原花色素指的是一组类黄酮，包括亚组原花青素、原花翠素和原花葵素。原花色素 是同种的或异种的包含焦儿茶酸或表儿茶酸单体单元的聚合物，这些单体单元通过4-8或 4-6个连接而联结在一起以形成大量的同分异构体原花色素。典型的，原花色素低聚物的链 长为2-12个单体单元。原花色素可以从一植物材料合成或提取而来。原花色素通过常规 方法使用溶剂从植物材料中提取，溶剂例如为水、乙醇或丙酮或液体二氧化碳。提取物通过 液/液提取、超滤或色谱方法纯化。通过蒸发液体、冷冻干燥或喷雾干燥浓缩经纯化的提取 物。原花色素的植物材料源的非限制性例子包括葡萄籽、葡萄皮、松树皮、银杏叶、花生、可 可豆、罗望子、番茄、杏仁、苹果、蔓越橘、蓝莓和茶叶。包含原花色素的公知产品是商业上能获得的一种食品补充制剂Pycnogenol ,其 为南欧海松树皮(Pinus pinaster)的提取物。Pycnogenol ,法国南欧海松树皮的提取 物(Pinus pinaster)，是贺发研究有限公司(Horphag Research, Ltd)的一个注册商标。 Pycnogenol 是法国南欧海松树(Aiton，subspecies Atlantica des Viliar)的一标准皮
提取物(Pycnogenol ,Horphag Research Ltd.，UK)。这一提取物的质量在美国药典(USP 28)中有规定(Maritime Pine Extract. In :United States Pharmacopeia. Rockville United States Pharmacopeial Convention, Inc. ；2005. pp. 2115-2116. )。65-75%之间
的Pycnogenol 是由焦儿茶酸和表儿茶酸子单位组成的不同链长的原花青素(Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract(Pycnogenol), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology (Int J Clin Pharmacol Ther 2002 ； 40 :158-168.)。其它组分是多酚类单体、酚酸或肉桂酸和它们的配糖体(Id.)。松属南欧海松(P. pinaster)和松属海松(P. maritime)被理解为指的是相同的有 机体。因此，本文所用的这些术语是可替换的。另一组自然存在的类黄酮是花青素(anthocyanins)或花色素 (anthocyanosides)。花青素是有色物质，其是许多水果和花呈现红色、紫色和蓝色的原因。 它们是普遍的和导致水果颜色的原因，水果包括蓝莓、越桔、黑莓、樱桃、李子、醋栗、北美沙 果、葡萄、草莓、树莓、杂交草莓(boysenberries)、杂交黑莓(marionberries)、蔓越橘和接 骨木。花青素可以从一植物材料合成或提取而来。花青素通过常规方法使用溶剂从植物材 料中提取，溶剂例如为水、乙醇或丙酮或液体二氧化碳。提取物通过液/液提取、超滤或色 谱方法纯化。包含花青素的公知产品是商业上能获得的一种食品补充制剂Mirtoselect , 其为越桔水果(Vaccinium myrtillus L.)的一提取物。Mirtoselect ，新鲜越桔水果 (Vaccinium myrtillus L.)的提取物，是属于 Indena S. p. A 的注册商标，Mirtoselect 是 越桔 Vaccinium myrtillus L.的标准水果提取物(Mirtoselect , Indena S. p. Α.，Milan， Italy)。该提取物包含花青素，并且具有特定的可再现HPLC特征。术语“花青素(anthocyanins) ”和“花色素(anthocyanosides) ”被理解为指的是 相同化合物。因此，本文所用的这些术语是可替换的。药物或者药物活性试剂的“有效”量或者“治疗上有效量”指的是无毒的但是足够量的能提供期望效果的药物或试剂，即降低眼内压。在任意个体案例中的适当的“有效”量可以由本领域普通技术人员通过常规试验 来确定。本文中使用的术语“提取物”包括使用一提取方法从植物、水果或蔬菜中获得的任 意制剂。根据本发明的一个方面，提供了用于降低病人眼内压的方法，优选为人类病人，方 法包括给病人施加治疗上有效量的花色素、原花色素或上述物质的组合物(例如，治疗上 有效量的至少一花色素和至少一原花色素)中的至少一种物质，直至眼内压降低。根据特 定的优选实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或多个提取物，分别 包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。根据某些实施方式，病人的至少一个眼睛的眼内压在15mmHg至18mmHg、18mmHg至 21mmHg、21mmHg至25mmHg、或者在25mmHg至30mmHg之间。根据一些实施方式，病人的至少 一个眼睛的眼内压大于15mmHg、大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。在一些实施方式中，包括一个或多个原花色素的一个或多个提取物是植物提取 物。在优选的实施方式中，植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物或者苹果、花生皮、核 桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可中的一个的提取物。在更优选的实施方式中，松树 皮提取物是从海岸松树种(Pinus pinaster species)的一松树中提取出的。在另一优选 的实施方式中，葡萄籽提取物是从葡萄属酿酒葡萄类(Vitis vinifera species)中提取出 的。根据一些实施方式，包含一个或多个花色素的一个或多个提取物是植物提取物。 在优选实施方式中，植物提取物是红色水果提取物。在一些实施方式中，红色水果提取物是 从蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗中提取 的。在更优选的实施方式中，红色水果提取物是从欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在这些方法的一些实施方式中，施加的至少一花色素和至少一原花色素的治疗上 有效量在0. 5至10mg/Kg/天之间。在某些优选实施方式中，病人患有高眼压。在特别优选实施方式中，高眼压包含下 列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg ； (b) 视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开 角没有闭角史。在本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包 括(1)治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述的一种组合物 (例如，治疗上有效量的至少一种花色素和至少一种原花色素)，和(2) —种药学上可接受 的赋形剂。根据特定的优选实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或 多个提取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。在一些实施方式中，包括一个或多个原花色素的一个或多个提取物是植物提取 物。在优选的实施方式中，植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物或者苹果、花生皮、核 桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可中的一个的提取物。在更优选的实施方式中，松树 皮提取物是从松属南欧海松树种(Pinus pinaster species)的一松树中提取出的。在另
6一优选的实施方式中，葡萄籽提取物是从葡萄属酿酒葡萄类(Vitis vinifera species)中 提取出的。在一些实施方式中，包括一个或多个花色素的一个或多个提取物是植物提取物。 在优选实施方式中，植物提取物是红色水果提取物。在一些实施方式中，红色水果提取物是 从蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗中提取 的。在更优选的实施方式中，红色水果提取物是从欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在一些实施方式中，组合物给药剂量为50_500mg/天的至少一原花色素或包含上 述至少一原花色素的一提取物和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素或包含上述至少一花色 素的一提取物。根据一些实施方式，这些组合物用于治疗高眼压。在优选实施方式中，高眼压包含 下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg ； (b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检 查开角没有闭角史。本领域技术人员能够领会到可以对上文中描述的发明在不偏离本发明范围的情 况下进行各种省略、添加或修改，而所有这些修改和改变都如所附权利要求所定义落在本 发明的范围之内。所有引用的参考、专利、专利申请或其它文献的全部内容都以引用的方式 并入本文。实施例1Pycnogenol 和 Mirtoseleet 对视觉测量的影响总共20个病人(12男8女)用作研究组。这些病人平均年龄为45. 8 (标准偏差为 6. 5)。此外，平均年龄为44. 7 (标准偏差为9. 2)的18个病人(9男9女)用作不作治疗的对 照组。平均年龄为46. 3岁(标准偏差为7. 3)的18个病人(9男9女)用作Pycnogenol 组；另外平均年龄为47. 6岁(标准偏差为8. 4)的18个病人(9男9女)用作Mirtoselect 组。病人的特征如下⑴病人中度高眼内压；(2)病人杯/盘比高于0. 5 ； (3)中心角 膜厚度小于555微米；(4)病人具有极微的或者没有视场缺陷；以及(5)病人没有药物治疗 过。治疗研究组的每个病人每天使用包含80mg的Pycnogenol (松树皮提取物)和 I60mg的Mirtoselect (越桔提取物)的组合物治疗三至六个月。组合物在早晨和夜晚 两次口服给药(每次40rng的Pycnogenol 和80mg的Mirtoseleet )。对照组不进行治 疗，而Pycnogenol 组和Mirtoseleet 组服用与组合物研究组的相同剂量(Pycnogenol 40+40mg ；Mirtoselect 80+80mg)。如果眼内压降低超过2. 5mmHg,则认为眼内压减低为确 定的。表 1压力测量
权利要求
一种用于降低病人眼内压的方法，包括对所述病人施加治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的组合物，直至眼内压被降低。
2.根据权利要求1所述的方法，包括给所述病人施加治疗上有效量的至少一花色素和 至少一原花色素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提 取物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提取物。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人是人类病人。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一个眼睛的眼内压在15mmHg至 18mmHg、18mmHg 至 21mmHg、21mmHg 至 25mmHg、或者在 25mmHg 至 30mmHg 之间。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一个眼睛的眼内压大于15mmHg、 大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物 或者苹果、花生皮、核桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可的提取物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述松树皮提取物是一南欧海松树种的松树的 提取物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是葡萄属酿酒葡萄类的提取物。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中植物提取物是红色水果提取物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中红色水果提取物是欧洲越桔提取物。
15.根据权利要求13的方法，其中红色水果提取物是蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑 莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗的提取物。
16.根据权利要求2所述的方法，其中施加的至少一花色素和至少一原花色素的治疗 上有效量为在0. 5至10mg/Kg/天之间。
17.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人是高眼压病人。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述高眼压包含下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg；(b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开角没有闭角史。
19.一种用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包括(1)治疗上有效量的下 列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的组合物；和(2)药学上可接受的 赋形剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，包括治疗上有效量的至少一花色素和至少一原花
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提取物。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提 取物。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述植物提取物包含松树皮提取物、葡萄籽 提取物或者苹果、花生皮、核桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可的提取物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述松树皮提取物是一松属南欧海松树种的 松树的提取物。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述葡萄籽提取物是葡萄属酿酒葡萄类的提 取物。
27.根据权利要求22所述的组合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述植物提取物是红色水果提取物。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中红色水果提取物是欧洲越桔提取物。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中红色水果提取物是蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡 萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗的提取物。
31.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物的给药剂量为50-500mg/天的至 少一原花色素和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素。
32.根据权利要求20所述的组合物，用于治疗高眼压，其中所述高眼压包括下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg；(b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开角没有闭角史。
全文摘要
本申请描述了用于降低病人特别是人类病人眼内压的方法和组合物。具体的，公开的组合物包含一花色素或包含花色素的提取物、原花色素或包含原花色素的提取物以及上述物质的组合物。组合物可用于降低眼内压。
文档编号A61K36/15GK101951899SQ200980102525
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月18日
发明者卡罗琳娜·布尔基, 塞尔瓦托·玛兰蒂诺, 弗兰克·舍恩劳, 维克托·法拉利 申请人:霍法格研究(卢森堡)控股公司;因德纳有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗或降低高或异常眼内压的方法和组合物。
背景技术：
眼内压是通常用毫米汞柱(mmHg)表示的眼内流体的压力。眼内压使用称为眼压 计的仪器来测量。最精确的眼压计通常认为是扁平眼压计，其测量在眼睛麻木后弄平中心 角膜的一个小面积所需要的力。正常眼内压通常认为在IOmmHg至21mmHg范围，平均值大约16mmHg。根据美国国 家健康研究所的国家眼睛学会，高眼内压影响着3百万至6百万美国人。眼内压升高被认 为是青光眼的主要危险因素，而青光眼影响着大约2百万美国人。在美国和其它工业化国 家，青光眼是失明的主要原因。当人眼内压升高，但没有影响视力或损害眼睛结构时，发生高眼压。由于在美国大 约150万人使用昂贵的眼睛降压药物治疗，而这些药物具有潜在的严重和甚至威胁生命的 副作用，国家眼睛学会资助了一项研究以确定降低高眼压病人的眼压是否能预防或延迟青 光眼的发生。这一高眼压治疗研究(OHTS)，是一个5年的随机、对照多中心临床研究。这一 研究得出结论使用市售局部抗青光眼药剂来降低眼内压，5年内发展为青光眼的风险降 低了 9. 5%至 4. 4%。因此，需要组合物，尤其是具有很少或没有副作用的能达到治疗效果的天然组合 物，能用于降低高或异常眼内压。
发明内容
本发明的一个方面是提供用于降低病人眼内压的方法，包括给病人施加治疗上有 效量的下列物质中的至少一个花色素(anthocyanoside)、原花色素(proanthocyanidin) 或上述两种物质的一种组合物(例如，治疗上有效量的至少一花色素和至少一原花色素)， 直至眼内压降低。根据一些实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或 多个提取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。在另一方面，本发明提供用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包括(1) 治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的一种组合物 (例如，治疗上有效量的至少一种花色素和至少一种原花色素)，和(2) —种药学上可接受 的赋形剂。根据一些实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或多个提 取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。
具体实施例方式原花色素指的是一组类黄酮，包括亚组原花青素、原花翠素和原花葵素。原花色素 是同种的或异种的包含焦儿茶酸或表儿茶酸单体单元的聚合物，这些单体单元通过4-8或 4-6个连接而联结在一起以形成大量的同分异构体原花色素。典型的，原花色素低聚物的链 长为2-12个单体单元。原花色素可以从一植物材料合成或提取而来。原花色素通过常规 方法使用溶剂从植物材料中提取，溶剂例如为水、乙醇或丙酮或液体二氧化碳。提取物通过 液/液提取、超滤或色谱方法纯化。通过蒸发液体、冷冻干燥或喷雾干燥浓缩经纯化的提取 物。原花色素的植物材料源的非限制性例子包括葡萄籽、葡萄皮、松树皮、银杏叶、花生、可 可豆、罗望子、番茄、杏仁、苹果、蔓越橘、蓝莓和茶叶。包含原花色素的公知产品是商业上能获得的一种食品补充制剂Pycnogenol ,其 为南欧海松树皮(Pinus pinaster)的提取物。Pycnogenol ,法国南欧海松树皮的提取 物(Pinus pinaster)，是贺发研究有限公司(Horphag Research, Ltd)的一个注册商标。 Pycnogenol 是法国南欧海松树(Aiton，subspecies Atlantica des Viliar)的一标准皮
提取物(Pycnogenol ,Horphag Research Ltd.，UK)。这一提取物的质量在美国药典(USP 28)中有规定(Maritime Pine Extract. In :United States Pharmacopeia. Rockville United States Pharmacopeial Convention, Inc. ；2005. pp. 2115-2116. )。65-75%之间
的Pycnogenol 是由焦儿茶酸和表儿茶酸子单位组成的不同链长的原花青素(Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract(Pycnogenol), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology (Int J Clin Pharmacol Ther 2002 ； 40 :158-168.)。其它组分是多酚类单体、酚酸或肉桂酸和它们的配糖体(Id.)。松属南欧海松(P. pinaster)和松属海松(P. maritime)被理解为指的是相同的有 机体。因此，本文所用的这些术语是可替换的。另一组自然存在的类黄酮是花青素(anthocyanins)或花色素 (anthocyanosides)。花青素是有色物质，其是许多水果和花呈现红色、紫色和蓝色的原因。 它们是普遍的和导致水果颜色的原因，水果包括蓝莓、越桔、黑莓、樱桃、李子、醋栗、北美沙 果、葡萄、草莓、树莓、杂交草莓(boysenberries)、杂交黑莓(marionberries)、蔓越橘和接 骨木。花青素可以从一植物材料合成或提取而来。花青素通过常规方法使用溶剂从植物材 料中提取，溶剂例如为水、乙醇或丙酮或液体二氧化碳。提取物通过液/液提取、超滤或色 谱方法纯化。包含花青素的公知产品是商业上能获得的一种食品补充制剂Mirtoselect , 其为越桔水果(Vaccinium myrtillus L.)的一提取物。Mirtoselect ，新鲜越桔水果 (Vaccinium myrtillus L.)的提取物，是属于 Indena S. p. A 的注册商标，Mirtoselect 是 越桔 Vaccinium myrtillus L.的标准水果提取物(Mirtoselect , Indena S. p. Α.，Milan， Italy)。该提取物包含花青素，并且具有特定的可再现HPLC特征。术语“花青素(anthocyanins) ”和“花色素(anthocyanosides) ”被理解为指的是 相同化合物。因此，本文所用的这些术语是可替换的。药物或者药物活性试剂的“有效”量或者“治疗上有效量”指的是无毒的但是足够量的能提供期望效果的药物或试剂，即降低眼内压。在任意个体案例中的适当的“有效”量可以由本领域普通技术人员通过常规试验 来确定。本文中使用的术语“提取物”包括使用一提取方法从植物、水果或蔬菜中获得的任 意制剂。根据本发明的一个方面，提供了用于降低病人眼内压的方法，优选为人类病人，方 法包括给病人施加治疗上有效量的花色素、原花色素或上述物质的组合物(例如，治疗上 有效量的至少一花色素和至少一原花色素)中的至少一种物质，直至眼内压降低。根据特 定的优选实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或多个提取物，分别 包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。根据某些实施方式，病人的至少一个眼睛的眼内压在15mmHg至18mmHg、18mmHg至 21mmHg、21mmHg至25mmHg、或者在25mmHg至30mmHg之间。根据一些实施方式，病人的至少 一个眼睛的眼内压大于15mmHg、大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。在一些实施方式中，包括一个或多个原花色素的一个或多个提取物是植物提取 物。在优选的实施方式中，植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物或者苹果、花生皮、核 桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可中的一个的提取物。在更优选的实施方式中，松树 皮提取物是从海岸松树种(Pinus pinaster species)的一松树中提取出的。在另一优选 的实施方式中，葡萄籽提取物是从葡萄属酿酒葡萄类(Vitis vinifera species)中提取出 的。根据一些实施方式，包含一个或多个花色素的一个或多个提取物是植物提取物。 在优选实施方式中，植物提取物是红色水果提取物。在一些实施方式中，红色水果提取物是 从蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗中提取 的。在更优选的实施方式中，红色水果提取物是从欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在这些方法的一些实施方式中，施加的至少一花色素和至少一原花色素的治疗上 有效量在0. 5至10mg/Kg/天之间。在某些优选实施方式中，病人患有高眼压。在特别优选实施方式中，高眼压包含下 列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg ； (b) 视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开 角没有闭角史。在本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包 括(1)治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述的一种组合物 (例如，治疗上有效量的至少一种花色素和至少一种原花色素)，和(2) —种药学上可接受 的赋形剂。根据特定的优选实施方式，至少一种花色素和/或至少一种原花色素是一个或 多个提取物，分别包括一个或多个花色素和/或一个或多个原花色素。在一些实施方式中，包括一个或多个原花色素的一个或多个提取物是植物提取 物。在优选的实施方式中，植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物或者苹果、花生皮、核 桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可中的一个的提取物。在更优选的实施方式中，松树 皮提取物是从松属南欧海松树种(Pinus pinaster species)的一松树中提取出的。在另
6一优选的实施方式中，葡萄籽提取物是从葡萄属酿酒葡萄类(Vitis vinifera species)中 提取出的。在一些实施方式中，包括一个或多个花色素的一个或多个提取物是植物提取物。 在优选实施方式中，植物提取物是红色水果提取物。在一些实施方式中，红色水果提取物是 从蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗中提取 的。在更优选的实施方式中，红色水果提取物是从欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在一些实施方式中，组合物给药剂量为50_500mg/天的至少一原花色素或包含上 述至少一原花色素的一提取物和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素或包含上述至少一花色 素的一提取物。根据一些实施方式，这些组合物用于治疗高眼压。在优选实施方式中，高眼压包含 下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg ； (b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检 查开角没有闭角史。本领域技术人员能够领会到可以对上文中描述的发明在不偏离本发明范围的情 况下进行各种省略、添加或修改，而所有这些修改和改变都如所附权利要求所定义落在本 发明的范围之内。所有引用的参考、专利、专利申请或其它文献的全部内容都以引用的方式 并入本文。实施例1Pycnogenol 和 Mirtoseleet 对视觉测量的影响总共20个病人(12男8女)用作研究组。这些病人平均年龄为45. 8 (标准偏差为 6. 5)。此外，平均年龄为44. 7 (标准偏差为9. 2)的18个病人(9男9女)用作不作治疗的对 照组。平均年龄为46. 3岁(标准偏差为7. 3)的18个病人(9男9女)用作Pycnogenol 组；另外平均年龄为47. 6岁(标准偏差为8. 4)的18个病人(9男9女)用作Mirtoselect 组。病人的特征如下⑴病人中度高眼内压；(2)病人杯/盘比高于0. 5 ； (3)中心角 膜厚度小于555微米；(4)病人具有极微的或者没有视场缺陷；以及(5)病人没有药物治疗 过。治疗研究组的每个病人每天使用包含80mg的Pycnogenol (松树皮提取物)和 I60mg的Mirtoselect (越桔提取物)的组合物治疗三至六个月。组合物在早晨和夜晚 两次口服给药(每次40rng的Pycnogenol 和80mg的Mirtoseleet )。对照组不进行治 疗，而Pycnogenol 组和Mirtoseleet 组服用与组合物研究组的相同剂量(Pycnogenol 40+40mg ；Mirtoselect 80+80mg)。如果眼内压降低超过2. 5mmHg,则认为眼内压减低为确 定的。表 1压力测量
权利要求
一种用于降低病人眼内压的方法，包括对所述病人施加治疗上有效量的下列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的组合物，直至眼内压被降低。
2.根据权利要求1所述的方法，包括给所述病人施加治疗上有效量的至少一花色素和 至少一原花色素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提 取物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提取物。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人是人类病人。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一个眼睛的眼内压在15mmHg至 18mmHg、18mmHg 至 21mmHg、21mmHg 至 25mmHg、或者在 25mmHg 至 30mmHg 之间。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一个眼睛的眼内压大于15mmHg、 大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述植物提取物是松树皮提取物、葡萄籽提取物 或者苹果、花生皮、核桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可的提取物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述松树皮提取物是一南欧海松树种的松树的 提取物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是葡萄属酿酒葡萄类的提取物。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中植物提取物是红色水果提取物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中红色水果提取物是欧洲越桔提取物。
15.根据权利要求13的方法，其中红色水果提取物是蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡萄、黑 莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗的提取物。
16.根据权利要求2所述的方法，其中施加的至少一花色素和至少一原花色素的治疗 上有效量为在0. 5至10mg/Kg/天之间。
17.根据权利要求2所述的方法，其中所述病人是高眼压病人。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述高眼压包含下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg；(b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开角没有闭角史。
19.一种用于治疗或预防高或异常眼内压的药物组合物，包括(1)治疗上有效量的下 列物质中的至少一种花色素、原花色素或上述两种物质的组合物；和(2)药学上可接受的 赋形剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，包括治疗上有效量的至少一花色素和至少一原花
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提取物。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提 取物。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述植物提取物包含松树皮提取物、葡萄籽 提取物或者苹果、花生皮、核桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂或可可的提取物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述松树皮提取物是一松属南欧海松树种的 松树的提取物。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述葡萄籽提取物是葡萄属酿酒葡萄类的提 取物。
27.根据权利要求22所述的组合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述植物提取物是红色水果提取物。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中红色水果提取物是欧洲越桔提取物。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中红色水果提取物是蓝莓、樱桃、蔓越橘、红葡 萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或红醋栗的提取物。
31.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物的给药剂量为50-500mg/天的至 少一原花色素和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素。
32.根据权利要求20所述的组合物，用于治疗高眼压，其中所述高眼压包括下列症状(a)两次或多次通过扁平眼压计测定的一个或两个眼睛的眼内压高于21mmHg；(b)视野测试中没有青光眼缺陷；(c)视神经盘和神经纤维层外观正常；和(d)前房角镜检查开角没有闭角史。
全文摘要
本申请描述了用于降低病人特别是人类病人眼内压的方法和组合物。具体的，公开的组合物包含一花色素或包含花色素的提取物、原花色素或包含原花色素的提取物以及上述物质的组合物。组合物可用于降低眼内压。
文档编号A61K36/15GK101951899SQ200980102525
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月18日
发明者卡罗琳娜·布尔基, 塞尔瓦托·玛兰蒂诺, 弗兰克·舍恩劳, 维克托·法拉利 申请人:霍法格研究(卢森堡)控股公司;因德纳有限公司
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