用作为药物的氨基酸衍生物的制作方法
专利名称：用作为药物的氨基酸衍生物的制作方法
用作为药物的氨基酸衍生物本发明涉及偕胺肟氨基酸酯在用于改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏 障穿透性成为可能的方法中的用途，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒_(偕 胺肟)或N-羟胍官能的药物和含有相应的经修饰药物的药物制剂。N-羟脒(偕胺肟)和N-羟胍为用于提高脒和胍的口服生物利用率的已知前药-原 3S [Clement, B. Methoden zur Behandlung undProphylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderenErkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zumGebrauch bei besagten Methoden. P 432444.4,1993]。含有具有一个或多个脒官能或胍官能的活性成分的药物配制剂在口服应用时几 乎不显示药理学的效果。对于在口服给药后活性成分的疗效的前提表现为其在胃肠道的吸 收。这种效果最重要的机理是被动扩散。以被动扩散途径的吸收度依赖于亲脂性，并因此 也依赖于活性成分的酸性和碱性。强碱性化合物，如脒和胍，在胃(pH 1)和小肠(pH 6.4)近乎完全呈质子化。因此 需要在口服给药后穿越胃肠道膜的脂质双层的吸收仅以非常小的规模进行。在用药治疗许多疾病时的另一个问题是必须通过血脑屏障。血脑屏障是涉及物 质吸收大脑的有效屏障。其保障选择性吸收和避免物质的侵入。此外，血脑屏障不仅起物 理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物质向大脑的渗透是由不同过程参与的。相较 于其它适应征，商业上仅出现少量的在中枢神经系统(ZNS)发挥作用的药物制剂。其中 大部分通过扩散进入中枢神经系统。疾病如癫痫、慢性疼痛或抑郁症以该途径治疗。其 它严重的功能障碍例如脑肿瘤或肌萎缩侧索硬化目前还不能以该途径治疗[PARDRIDGE， W. M. NeuroRx 2005，2，3_14]。为了可以通过被动扩散越过血脑屏障，物质必须是亲脂的， 具有小于400-500Da的分子量，并且其必须是不带电荷的。为了吸收特定的小分子，如葡 萄糖或氨基酸，不同的转运系统，例如核苷转运体、对于阴离子的流入和流出转运体、葡 萄糖转运体、和氨基酸转运体在血脑屏障表达[TamAI，I. ；Tsuji, A，J Pharm Sci 2000,89, 1371-1388UNd dE Boee, Α. ；VAN DEE Sandt, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003,43,629-656]。 大分子，如胰岛素或含有铁的转铁蛋白，通过受体介导的转运输吸收。其中，胰岛素受体和 转铁蛋白受体尤其起到重要作用。[DE Boee, Α.；丽· Sandt, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003,43,629-656 ；PARDRIDGE,W. Μ. Mol Interv 2003，3，90-105]。以氨基酸L-多巴为例利 用前药_原理，由此水溶性的儿茶酚胺多巴胺可以越过血脑屏障。所述转运通过氨基酸转 运体LATl (大的中性氨基酸转运体)实现。在通过之后发生去羧基化形成多巴胺[Pakdkidce， W. Μ. Mollnterv2003, 3，90-105]。联脒用作抗疟疾、抗杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前称卡氏肺囊虫 (carinii))肺炎、抗锥虫病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生虫的药物[TORB0VETZ， K. Curr Opin Investig Drugs2006，7，147-157]。尤其在发展中国家这些疾病是具有高死
亡率的严重问题。在市场上有三种肠胃外施用的联脒。喷他脉(Pentacarinat )已经自60年 代在非洲睡眠病的早期使用。在非洲睡眠病的2期、脑膜炎期不再存在效果，因为不能成功
3通过血脑屏障。因此必须施用强毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的药物是缺乏 的。据估计，所有具有脒或者胍作为官能团的活性成分，当其仅可以通过被动扩散吸 收时，在口服应用的情况下显示不足的吸收。N-羟基化的衍生物，如偕胺肟和N-羟胍通过引入氧原子显示弱碱性。其在生理 条件下不显示质子化。苄胺肟为对于很多含有偕胺肟官能的药物的模型化合物[Clement， B. Drug Met Rev 2002，34，565—579]。喷他脒和二脒那秦是联脒，并且在口服施用后不被吸收。因此，其被转化为偕胺 月亏-前药。(DE 102006034 256.9)。喷他脒实例显示，转化为戊肟酯(Pentoximester)也趋向降低溶解度。这可 能也是喷他脒在口服施用戊肟酯后没有百分之百的生物利用率的原因。[Clement B.； Biirenheide A. ；Rieckert W. ；SchwarzJ. ChemMedChem 2006,1,1260-7]。此外，溶解度的降低导致不再可能通过注射水溶液给予药物的缺点。当口服给药 不予考虑时，这一点特别是问题。因此本发明的任务是，提高转化为偕胺肟或N-羟胍前药的物质的溶解度和因此 也提高口服的生物利用率，和/或因此使其可能通过血脑屏障。所述任务将通过根据本发明具有权利要求1的特征的用途解决。从属权利要求指 明本发明有利的实施方式。发明描述根据发明建议，使用式⑴偕胺肟氨基酸酯、式(II)N-羟胍氨基酸酯或式(III)
偕胺肟脯氨酰酯或其盐类，
权利要求
式(I)的偕胺肟氨基酸酯或式(II)的N 羟胍氨基酸酯或式(III)的偕胺肟脯氨酰酯和其盐的用途，其中R1选自由氢、烷基残基，芳基残基和如下描述的基团组成的组其作为在药物制剂中药物的一个或多个脒 、N 羟基脒(偕胺肟) 、胍 或N 羟胍官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其特征在于，所述药物选自蛋白酶抑制剂，其中蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N 甲基 D 天冬氨酸受体拮抗剂的组。FSB00000349915000011.tif,FSB00000349915000012.tif
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性的化合物是喷他脒、二 脒那秦或氮氨菲啶。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
4.根据上述权利要求之一的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和皮 肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑 制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
全文摘要
本发明涉及改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍官能和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。
文档编号A61P31/12GK101969941SQ200980103402
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月1日
发明者B·克莱蒙特, C·里赫, H·胡恩格林 申请人:第三专利投资有限两合公司
用作为药物的氨基酸衍生物本发明涉及偕胺肟氨基酸酯在用于改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏 障穿透性成为可能的方法中的用途，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒_(偕 胺肟)或N-羟胍官能的药物和含有相应的经修饰药物的药物制剂。N-羟脒(偕胺肟)和N-羟胍为用于提高脒和胍的口服生物利用率的已知前药-原 3S [Clement, B. Methoden zur Behandlung undProphylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderenErkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zumGebrauch bei besagten Methoden. P 432444.4,1993]。含有具有一个或多个脒官能或胍官能的活性成分的药物配制剂在口服应用时几 乎不显示药理学的效果。对于在口服给药后活性成分的疗效的前提表现为其在胃肠道的吸 收。这种效果最重要的机理是被动扩散。以被动扩散途径的吸收度依赖于亲脂性，并因此 也依赖于活性成分的酸性和碱性。强碱性化合物，如脒和胍，在胃(pH 1)和小肠(pH 6.4)近乎完全呈质子化。因此 需要在口服给药后穿越胃肠道膜的脂质双层的吸收仅以非常小的规模进行。在用药治疗许多疾病时的另一个问题是必须通过血脑屏障。血脑屏障是涉及物 质吸收大脑的有效屏障。其保障选择性吸收和避免物质的侵入。此外，血脑屏障不仅起物 理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物质向大脑的渗透是由不同过程参与的。相较 于其它适应征，商业上仅出现少量的在中枢神经系统(ZNS)发挥作用的药物制剂。其中 大部分通过扩散进入中枢神经系统。疾病如癫痫、慢性疼痛或抑郁症以该途径治疗。其 它严重的功能障碍例如脑肿瘤或肌萎缩侧索硬化目前还不能以该途径治疗[PARDRIDGE， W. M. NeuroRx 2005，2，3_14]。为了可以通过被动扩散越过血脑屏障，物质必须是亲脂的， 具有小于400-500Da的分子量，并且其必须是不带电荷的。为了吸收特定的小分子，如葡 萄糖或氨基酸，不同的转运系统，例如核苷转运体、对于阴离子的流入和流出转运体、葡 萄糖转运体、和氨基酸转运体在血脑屏障表达[TamAI，I. ；Tsuji, A，J Pharm Sci 2000,89, 1371-1388UNd dE Boee, Α. ；VAN DEE Sandt, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003,43,629-656]。 大分子，如胰岛素或含有铁的转铁蛋白，通过受体介导的转运输吸收。其中，胰岛素受体和 转铁蛋白受体尤其起到重要作用。[DE Boee, Α.；丽· Sandt, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003,43,629-656 ；PARDRIDGE,W. Μ. Mol Interv 2003，3，90-105]。以氨基酸L-多巴为例利 用前药_原理，由此水溶性的儿茶酚胺多巴胺可以越过血脑屏障。所述转运通过氨基酸转 运体LATl (大的中性氨基酸转运体)实现。在通过之后发生去羧基化形成多巴胺[Pakdkidce， W. Μ. Mollnterv2003, 3，90-105]。联脒用作抗疟疾、抗杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前称卡氏肺囊虫 (carinii))肺炎、抗锥虫病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生虫的药物[TORB0VETZ， K. Curr Opin Investig Drugs2006，7，147-157]。尤其在发展中国家这些疾病是具有高死
亡率的严重问题。在市场上有三种肠胃外施用的联脒。喷他脉(Pentacarinat )已经自60年 代在非洲睡眠病的早期使用。在非洲睡眠病的2期、脑膜炎期不再存在效果，因为不能成功
3通过血脑屏障。因此必须施用强毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的药物是缺乏 的。据估计，所有具有脒或者胍作为官能团的活性成分，当其仅可以通过被动扩散吸 收时，在口服应用的情况下显示不足的吸收。N-羟基化的衍生物，如偕胺肟和N-羟胍通过引入氧原子显示弱碱性。其在生理 条件下不显示质子化。苄胺肟为对于很多含有偕胺肟官能的药物的模型化合物[Clement， B. Drug Met Rev 2002，34，565—579]。喷他脒和二脒那秦是联脒，并且在口服施用后不被吸收。因此，其被转化为偕胺 月亏-前药。(DE 102006034 256.9)。喷他脒实例显示，转化为戊肟酯(Pentoximester)也趋向降低溶解度。这可 能也是喷他脒在口服施用戊肟酯后没有百分之百的生物利用率的原因。[Clement B.； Biirenheide A. ；Rieckert W. ；SchwarzJ. ChemMedChem 2006,1,1260-7]。此外，溶解度的降低导致不再可能通过注射水溶液给予药物的缺点。当口服给药 不予考虑时，这一点特别是问题。因此本发明的任务是，提高转化为偕胺肟或N-羟胍前药的物质的溶解度和因此 也提高口服的生物利用率，和/或因此使其可能通过血脑屏障。所述任务将通过根据本发明具有权利要求1的特征的用途解决。从属权利要求指 明本发明有利的实施方式。发明描述根据发明建议，使用式⑴偕胺肟氨基酸酯、式(II)N-羟胍氨基酸酯或式(III)
偕胺肟脯氨酰酯或其盐类，
权利要求
式(I)的偕胺肟氨基酸酯或式(II)的N 羟胍氨基酸酯或式(III)的偕胺肟脯氨酰酯和其盐的用途，其中R1选自由氢、烷基残基，芳基残基和如下描述的基团组成的组其作为在药物制剂中药物的一个或多个脒 、N 羟基脒(偕胺肟) 、胍 或N 羟胍官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其特征在于，所述药物选自蛋白酶抑制剂，其中蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N 甲基 D 天冬氨酸受体拮抗剂的组。FSB00000349915000011.tif,FSB00000349915000012.tif
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性的化合物是喷他脒、二 脒那秦或氮氨菲啶。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
4.根据上述权利要求之一的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和皮 肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑 制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
全文摘要
本发明涉及改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍官能和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。
文档编号A61P31/12GK101969941SQ200980103402
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月1日
发明者B·克莱蒙特, C·里赫, H·胡恩格林 申请人:第三专利投资有限两合公司
最新回复(0)