指/趾甲外观的改善的制作方法
专利名称：指/趾甲外观的改善的制作方法
技术领域：
本揭示内容涉及用于改善指/趾甲外观的组合物。根据本揭示内容已发现，局部 微乳液能够改善表现甲剥离、甲分裂或脆甲症和/或指/趾甲分裂症状的手指甲和脚趾甲 的外观。
背景技术：
甲剥离是皮肤科医生经常遇到的指/趾甲病况。甲剥离的特征在于甲板自远端游 离缘开始自发性分离并向近端发展。甲板与下伏和/或侧面支撑结构分离甲板分离通常不 始于近端指/趾甲且延伸至游离缘，此最常见于指/趾甲牛皮癣(称作脱甲病)中。很少 有病例限定于指/趾甲外侧缘。患有甲剥离的指甲通常是平滑坚硬且无炎性反应。其并非甲母质疾病，但在指/ 趾甲下面可能因继发感染而出现甲变色。在发生甲剥离时，会同时出现酵母感染。治疗使 病症恶化的主要和次要因素具有重要意义。始终不治疗的甲剥离严重病例可导致指甲床结 疤。内源性、外源性、遗传性、和特发性因素可导致甲剥离。接触刺激物、创伤、和潮湿 是最常见的甲剥离原因，但也存在其它关联。内源性因素源于全身性疾病和病症，例如淀 粉样蛋白和多发性骨髓瘤、贫血(缺铁)、支气管扩张症、糖尿病、红细胞生成性卟啉病、组 织细胞增多症X、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、缺血(外周循环损坏)、麻疯病、 红斑狼疮、神经炎、糙皮病、寻常型天疱疮、胸腔积液、迟发性皮肤卟啉病、妊娠、牛皮癣关节 炎、莱特尔综合症(Reiter syndrome)、结节病、硬皮病、贝壳甲综合症、梅毒、和黄甲综合 症。其也可源于皮肤病，例如牛皮癣、扁平苔藓、皮炎、多汗症、甲肥厚、先天性外胚层缺损、 增殖型天疱疮、条纹状苔藓、特应性皮炎、和指/趾甲先天性畸形。外源性因素包含微生物因素，例如皮肤癣菌病(S卩，红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛;JS菌(Trichophyton mentagrophytes)感染)、酵母(念珠菌属(Candida)感 染)、细菌(假单胞菌属O^eudomonas)感染)、或病毒(单纯疱疹感染)。外源性因素也可归因于非微生物因素(此可在工作场所遇到，即，呈职业性甲剥 离形式)；且再分成机械因素(机械力(创伤)、重复性微创伤、或浸软)或化学因素(源于 以下的过敏性接触性皮炎各种指/趾甲美容品(甲基丙烯酸甲酯单体、1-2%甲醛、指/趾 甲底油/硬化剂、用于人工指/趾甲中的聚合2-乙基氰基丙烯酸酯黏着剂、指/趾甲胶)、 汽油、脱漆剂、双氰胺、巯基乙酸盐、溶剂、和显色剂中的硫酸羟胺；或源于以下的刺激性接 触性皮炎在水中延长浸渍指/趾甲、甜食制造者/面包师的糖性甲剥离、和暴露于高破坏 性毒素(例如，氢氟酸)中)。指/趾甲分裂在医学上称作甲分裂(若水平分裂)或称作脆甲症(若垂直分裂)， 其为导致甲板内发生分裂的病症。此两种病症也称作“脆指/趾甲综合症”。此综合症影响近20%的人群，且最经常见于女性和年长个体中。手频繁润湿和干 燥是指/趾甲分裂的最常见原因，因此所述综合症常见于家庭清洁工、护士、和发型师。指/趾甲美容品、指/趾甲处理程序、暴露于各种化学品(例如碱、酸、硫代乙醇酸盐、溶剂、盐和 糖溶液)也可引起指/趾甲分裂。指/趾甲损伤也可为产生指甲分裂的因素。皮肤病(例 如牛皮癣和薛格连氏综合症(Sj6gren’s syndrome))、内分泌疾病、营养不良、和自维生素A 制得的口服药剂也可为指/趾甲分裂的诱发因素。
发明内容
在测试含有抗真菌剂的调配物的临床试验中，已发现，媒剂调配物本身能够改善 患者的甲剥离外观。此结果非常令人意外，因为业内还没有已知的局部疗法可有效治疗甲 剥离。业内也已使用与显示可治疗甲剥离的调配物相似的调配物来治疗已显示分裂的 指/趾甲。在每一情形下，在每日于洗手后施加调配物并持续少至5天后，已改善指/趾甲 分裂。本揭示内容也涉及改善显示甲剥离、甲分裂或脆甲症的手指甲或脚趾甲外观的方 法，其包括向人类或动物的指/趾甲局部施加某些组合物。所述组合物包括一或多种生物相容性有机溶剂、极性脂质、至少一种表面活性剂、 水、尿素和增稠剂。所述有机溶剂包括酯和/或二元和/或多元醇。所述组合物包括约2 重量％至约30重量％的酯和约2重量％至约20重量％的二元和/或多元醇。所属领域技术人员根据下列详细说明可容易地了解本揭示内容的其它目的和优 点，其中仅通过简单地阐释实施本揭示内容所涵盖的最佳模式来展示并阐述优选实施例。 应了解，本揭示内容能够具有其它实施例和不同实施例，并且可在各个重要方面对其多个 细节进行改变并且不背离本揭示内容。因此，应将本说明视为阐释性而非限定性。
具体实施例方式本文所用的“局部投与”意指直接涂抹或涂敷于表皮组织、尤其手指甲和脚趾甲 (包含所述指/趾甲周围的皮肤区域)上。本文所用术语“包括”意指各种其它相容组份(例如惰性成份、闭塞剂、和美容媒 剂)、美容品和/或药剂可联合用于本发明的组合物和方法中。因此，术语“包括”涵盖并且 包含限制性更强的术语“由……组成”和“基本由……组成”，其描述以本文所揭示方式来使 用基本成份的特征。本文所用的“受影响位点”意指指/趾甲上不美观的局部区域和紧邻区域。本文所用的“施加位点”意指适于通过机械释放装置或敷裹来施加的位点，例如指 /趾甲远端、指/趾甲顶部、指/趾甲近端区域等。本文所用的“基本不含”意指本发明组合物含有小于约10 %、优选地小于3. 5 %、 更优选地小于约1%、并且最优选地小于约0. 5%的所述术语描述的任一特定化合物、或化 合物群组的任一特定成员。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率都是以组合物的总重量计。此揭示内容中所用的组合物包括极性脂质(例如卵磷脂或磷脂酰胆碱)、和两种 生物相容性有机溶剂(一种选自酯群组且另一种选自液体二元醇和多元醇群组)、表面活 性剂、水、和尿素，其PH为约5至约8. 5且优选地为约6至约7. 5。此揭示内容的组合物可另外含有其它可减少皮肤刺激、或增加其美容吸引力或可接受性的可选组份，例如，润肤 剂、颜料、日用香料(frangrance)、香料(perfume)、防腐剂和诸如此类。此揭示内容的组合 物可含有或可不含有能够以此揭示内容的组合物作为载剂而产生或具有局部活性的美容 剂和/或医药活性剂。所用典型极性脂质为卵磷脂和磷脂酰胆碱。优选地，卵磷脂或磷脂酰胆碱是具有 高质量的医药级。适宜卵磷脂和磷脂酰胆碱可以市售大豆卵磷脂或大豆磷脂酰胆碱形式获 得。优选地，在此揭示内容的组合物中使用大豆卵磷脂。生物相容性有机酯溶剂可为可溶解极性脂质和尿素的任一无毒酯。通常，所述酯 是脂肪单酯，其结构可通过以下方式来获得使用一元醇的烷基来代替具有4至22个碳原 子并且更通常地具有8至18个碳原子的脂肪酸(特定实例具有12个碳原子)的活性氢。 脂肪酸可为饱和或不饱和脂肪酸，且更通常为饱和脂肪酸。一元醇通常含有2至8个碳原 子且更通常含有2至5个碳原子，特定实例具有3个碳原子。用于此目的的可接受酯包含但不限于异丙酯。优选地，所述酯为肉豆蔻酸异丙酯 或棕榈酸异丙酯，其中特别优选者为肉豆蔻酸异丙酯。生物相容性有机二元和多元醇溶剂可为可溶解极性脂质和尿素的任一无毒二元 醇或多元醇。用于此目的的可接受二元醇和多元醇包含但不限于二元和三元烷醇。通常， 所述醇含有3至8个碳原子且更通常含有3至5个碳原子，并且是饱和醇。优选地，多元醇 为丙二醇或甘油，其中特别优选者是丙二醇。本揭示内容的组合物通常含有约2重量％至30重量％且更通常4重量％至10重 量％的酯和约2重量％至约20重量％且更通常2重量％至约10重量％的二元/多元醇。在制备此揭示内容的组合物时，极性脂质通常以约5 1 1至约1 5 5的 质量比率溶于有机酯溶剂和二元或多元醇溶剂中。优选地，极性脂质与有机酯溶剂和多元 醇溶剂是以等质量比率进行混合。因此，在本揭示内容的一实施例中，以等质量比率混合大 豆卵磷脂、肉豆蔻酸异丙酯、和丙二醇并且混合至卵磷脂均勻分布为止。此称作溶剂-极性 脂质混合物。调配物中通常以占最终组合物质量约0. 5%至约20%的浓度包含表面活性剂。在 包含聚阳离子活性剂的调配物中，根据此揭示内容已发现，优选者为非离子性或阳离子性 表面活性剂。另一方面，在其它活性成份或没有活性成份的情形下，完全可接受阴离子性、 阳离子性或非离子性表面活性剂。优选地，表面活性剂是适合活体内投与并且不会引起不 期望副作用者。一种优选表面活性剂为多库酯钠和其水溶性更高的形式-多库酯钠苯甲酸 盐(docusate sodium benzoat) 0其它适宜离子性或非离子性表面活性剂为(例如)聚山 梨醇酯80、Tween 80、泊洛沙姆(poloxamer)、布洛芬(ibuprofen)、多库酯钙、十四烷基三 甲基溴化铵、五氧基乙二醇单十二烷基醚、或三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸酯。一旦表面活性剂 完全分散于溶剂-极性脂质混合物中，若需要可立即添加并溶解美容或医药活性化合物。 所述活性化合物的实例包含抗增殖/消炎化合物，其可改善导致手指甲和脚趾甲外观不美 观的其它促进因素或减少组合物的反应时间。然而，此揭示内容的组合物并不需要所述活 性剂且优选地不含所述活性剂。添加美容或医药活性化合物(若使用)后，可将一定量尿素(优选地呈增稠水溶 液形式)添加至表面活性剂-溶剂-极性脂质混合物中。通常，所添加尿素可使尿素浓度占最终组合物质量的约1质量％至约20质量％、更通常约1质量％至约15质量％、且甚至 更通常约5质量％至10质量％。增稠剂是选自常用的国家处方集(National formulary)增稠剂，包含但不限于具 有适宜聚合物分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbomer)、藻酸盐、树胶和甲 基纤维素。增稠剂的量通常为约0. 01重量％至约5重量％且更通常约0. 05重量％至约5
重量％。因此，在一具体实例中，将约5克10%的尿素水溶液(含有0. 9%卡波姆974P)添 加至约100克表面活性剂-溶剂-极性脂质混合物中。在任一情形下，所属领域技术人员 在了解本揭示内容后都可根据所制备特定调配物容易地作出此选择。调配上述组合物后，通常将pH调节至pH为约5至约8. 5并且更通常为6至7. 5。 在组合物最初倾向于具有酸性PH时，此可通过(例如)添加氢氧化钠水溶液来达成。然而， 若医药活性剂倾向于产生强碱性溶液，则期望添加酸来降低pH。此可通过添加柠檬酸或诸 如碳酸钠或磷酸钾等生物缓冲液来达成。在组合物的PH介于约5. 5至7. 5之间时，调配物 变稠并形成用于局部投与的稳定微乳液。所属领域技术人员在了解本揭示内容后将能通过常规实验使用此组合物的所述 要素来制备特定凝胶，所述凝胶也可包含用于各种消炎或抗微生物应用的活性成份或其组 合。此外，应理解，所述组合物可含有辅助剂，包含业内通常已知和/或常用者，例如但不限 于防腐剂和日用香料。为便于制备，可便捷地制备第一凝胶组合物(在本文中称作“MQX-凝胶”)，其可用 于添加至局部投与用最终组合物的调配物中的其它组份中。可能存在若干种MQX-凝胶调 配物。例如，可通过以下方式来制备MQX-凝胶混合卵磷脂有机凝胶(L. 0.)(卵磷脂、肉豆 蔻酸异丙酯与丙二醇的1 1 l(m/m/m)混合物)与LID油(L.O.与多库酯钠的1 1 [m/ m]混合物)，将其它表面活性剂和/或多库酯钠粉末溶于此混合物中，且然后添加增稠尿素 水溶液。在MQX-凝胶调配物的一实施例中，最终浓度为L. 0. = 30% ；多库酯钠=9% ； 尿素=5% ；增稠剂=；且水=55%。这些比率可容易地改变以使每一组份的最终量如 下:L. 0. = 15-50% ；多库酯钠和/或另一表面活性剂=3-20% ；尿素=1-15% ；增稠剂= 0.5-5% ；且水=40-65%。然后可将溶解的活性成份添加至MQX-凝胶中。可用于溶解活 性成份的赋形剂(若使用)包含L. 0.、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬烯、薄荷油、甘油、和/ 或聚乙二醇。然后通过仔细掺和各种组份来制备均勻混合物。制得上述调配物后，可如下所述简单地使用调配物将调配物施加至受影响区域， 其中期望经皮递送。因此，在甲裂的情形下，将上述调配物擦抹于手指或脚趾的受影响指/ 趾甲区域上。在使用根据本发明制得的调配物时，可在五日内通过每日施用恢复成未分裂 指/趾甲的正常外观。在症状再次出现时重复进行治疗。同样，在甲剥离的情形下，将上述调配物擦抹于手指或脚趾的受影响指/趾甲区 域上。在使用根据本发明制得的调配物时，可在四个月内通过每日施用恢复指/趾甲的正 常外观。在症状再次出现时重复进行治疗。预计只要不出现局部反应问题，即可按照需要频繁地局部施加本发明组合物。尽管前文中的说明概述了如何实施本揭示内容，但仍提供下列实例来更具体地指出如何实践本发明。然而，应清楚地理解，由本文随附权利要求书所界定的本发明范围并不 限于下列实例的细节。另外，应理解，在所阐述和所主张的具体组合物中，即便各成份的百 分比数量相差至少10%也仍可达成与明确揭示的组合物等效的目的。通常，调配物具有下列成份范围
权利要求
1.一种改善患有甲剥离的患者的指/趾甲外观的方法，其包括向呈现至少一种选自由 甲剥离、甲分裂或脆甲症所组成群组的病症的症状的所述患者指/趾甲局部施加组合物， 所述组合物包括两种生物相容性有机溶剂、极性脂质、至少一种或多种表面活性剂、水、尿 素和增稠剂；其中所述有机溶剂包括酯和二元醇和/或多元醇；且其中所述组合物包括约 2%至约30%的所述酯和约0. 5%至约20%的所述二元醇和/或多元醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为脂肪单酯。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述酯可通过使用具有2个至约8个碳原子的一元 醇的烷基代替具有4至22个碳原子的脂肪酸的活性氢来获得。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述酯为异丙酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的至少“"者 ο
6.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为肉豆蔻酸异丙酯。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述二元或多元醇为烷醇且含有3至8个碳原子。
8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述醇为丙二醇或甘油中的至少一者。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述醇为丙二醇。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述极性脂质为卵磷脂或磷脂酰胆碱中的至少一者ο
11.如权利要求1所述的方法，其中至少一种表面活性剂是选自由以下组成的群 组多库酯钠、多库酯钠苯甲酸盐(docusate sodium benzoate)、多库酯钙、泊洛沙姆 (poloxamer)、布洛芬(ibuprofen)、十四烷基三甲基溴化铵、五氧基乙二醇单十二烷基醚、 和三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸酯。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述增稠剂是选自聚乙二醇、甲基纤维素、和卡波 姆(carbomer)的群组。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述极性脂质的量为约5重量％至约30重量％；所 述表面活性剂的量为约0. 5重量％至约20重量％，水的量为约30重量％至约65重量％， 且所述增稠剂的量为约0. 01重量％至约5重量％。
14.如权利要求1所述的方法，其中尿素的量为约5重量％至约10重量％；所述表面 活性剂的量为约0. 5重量％至约20重量％，水的量为约35重量％至约65重量％，且所述 增稠剂的量为约0. 05重量％至约5重量％。
全文摘要
本发明提供改善患者的指/趾甲外观的方法，其中将组合物局部施加至呈现至少一种选自由甲剥离、甲分裂或脆甲症所组成群组的病症的症状的患者指/趾甲上，且其中所述组合物含有至少两种生物相容性有机溶剂、极性脂质、表面活性剂、水、尿素和增稠剂，其中所述有机溶剂包含酯且提供二元和、或多元醇。
文档编号A61K8/18GK102099002SQ200980103455
公开日2011年6月15日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月30日
发明者弗雷德里克·J·德肖 申请人:梅迪克斯特治疗公司
技术领域：
本揭示内容涉及用于改善指/趾甲外观的组合物。根据本揭示内容已发现，局部 微乳液能够改善表现甲剥离、甲分裂或脆甲症和/或指/趾甲分裂症状的手指甲和脚趾甲 的外观。
背景技术：
甲剥离是皮肤科医生经常遇到的指/趾甲病况。甲剥离的特征在于甲板自远端游 离缘开始自发性分离并向近端发展。甲板与下伏和/或侧面支撑结构分离甲板分离通常不 始于近端指/趾甲且延伸至游离缘，此最常见于指/趾甲牛皮癣(称作脱甲病)中。很少 有病例限定于指/趾甲外侧缘。患有甲剥离的指甲通常是平滑坚硬且无炎性反应。其并非甲母质疾病，但在指/ 趾甲下面可能因继发感染而出现甲变色。在发生甲剥离时，会同时出现酵母感染。治疗使 病症恶化的主要和次要因素具有重要意义。始终不治疗的甲剥离严重病例可导致指甲床结 疤。内源性、外源性、遗传性、和特发性因素可导致甲剥离。接触刺激物、创伤、和潮湿 是最常见的甲剥离原因，但也存在其它关联。内源性因素源于全身性疾病和病症，例如淀 粉样蛋白和多发性骨髓瘤、贫血(缺铁)、支气管扩张症、糖尿病、红细胞生成性卟啉病、组 织细胞增多症X、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、缺血(外周循环损坏)、麻疯病、 红斑狼疮、神经炎、糙皮病、寻常型天疱疮、胸腔积液、迟发性皮肤卟啉病、妊娠、牛皮癣关节 炎、莱特尔综合症(Reiter syndrome)、结节病、硬皮病、贝壳甲综合症、梅毒、和黄甲综合 症。其也可源于皮肤病，例如牛皮癣、扁平苔藓、皮炎、多汗症、甲肥厚、先天性外胚层缺损、 增殖型天疱疮、条纹状苔藓、特应性皮炎、和指/趾甲先天性畸形。外源性因素包含微生物因素，例如皮肤癣菌病(S卩，红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛;JS菌(Trichophyton mentagrophytes)感染)、酵母(念珠菌属(Candida)感 染)、细菌(假单胞菌属O^eudomonas)感染)、或病毒(单纯疱疹感染)。外源性因素也可归因于非微生物因素(此可在工作场所遇到，即，呈职业性甲剥 离形式)；且再分成机械因素(机械力(创伤)、重复性微创伤、或浸软)或化学因素(源于 以下的过敏性接触性皮炎各种指/趾甲美容品(甲基丙烯酸甲酯单体、1-2%甲醛、指/趾 甲底油/硬化剂、用于人工指/趾甲中的聚合2-乙基氰基丙烯酸酯黏着剂、指/趾甲胶)、 汽油、脱漆剂、双氰胺、巯基乙酸盐、溶剂、和显色剂中的硫酸羟胺；或源于以下的刺激性接 触性皮炎在水中延长浸渍指/趾甲、甜食制造者/面包师的糖性甲剥离、和暴露于高破坏 性毒素(例如，氢氟酸)中)。指/趾甲分裂在医学上称作甲分裂(若水平分裂)或称作脆甲症(若垂直分裂)， 其为导致甲板内发生分裂的病症。此两种病症也称作“脆指/趾甲综合症”。此综合症影响近20%的人群，且最经常见于女性和年长个体中。手频繁润湿和干 燥是指/趾甲分裂的最常见原因，因此所述综合症常见于家庭清洁工、护士、和发型师。指/趾甲美容品、指/趾甲处理程序、暴露于各种化学品(例如碱、酸、硫代乙醇酸盐、溶剂、盐和 糖溶液)也可引起指/趾甲分裂。指/趾甲损伤也可为产生指甲分裂的因素。皮肤病(例 如牛皮癣和薛格连氏综合症(Sj6gren’s syndrome))、内分泌疾病、营养不良、和自维生素A 制得的口服药剂也可为指/趾甲分裂的诱发因素。
发明内容
在测试含有抗真菌剂的调配物的临床试验中，已发现，媒剂调配物本身能够改善 患者的甲剥离外观。此结果非常令人意外，因为业内还没有已知的局部疗法可有效治疗甲 剥离。业内也已使用与显示可治疗甲剥离的调配物相似的调配物来治疗已显示分裂的 指/趾甲。在每一情形下，在每日于洗手后施加调配物并持续少至5天后，已改善指/趾甲 分裂。本揭示内容也涉及改善显示甲剥离、甲分裂或脆甲症的手指甲或脚趾甲外观的方 法，其包括向人类或动物的指/趾甲局部施加某些组合物。所述组合物包括一或多种生物相容性有机溶剂、极性脂质、至少一种表面活性剂、 水、尿素和增稠剂。所述有机溶剂包括酯和/或二元和/或多元醇。所述组合物包括约2 重量％至约30重量％的酯和约2重量％至约20重量％的二元和/或多元醇。所属领域技术人员根据下列详细说明可容易地了解本揭示内容的其它目的和优 点，其中仅通过简单地阐释实施本揭示内容所涵盖的最佳模式来展示并阐述优选实施例。 应了解，本揭示内容能够具有其它实施例和不同实施例，并且可在各个重要方面对其多个 细节进行改变并且不背离本揭示内容。因此，应将本说明视为阐释性而非限定性。
具体实施例方式本文所用的“局部投与”意指直接涂抹或涂敷于表皮组织、尤其手指甲和脚趾甲 (包含所述指/趾甲周围的皮肤区域)上。本文所用术语“包括”意指各种其它相容组份(例如惰性成份、闭塞剂、和美容媒 剂)、美容品和/或药剂可联合用于本发明的组合物和方法中。因此，术语“包括”涵盖并且 包含限制性更强的术语“由……组成”和“基本由……组成”，其描述以本文所揭示方式来使 用基本成份的特征。本文所用的“受影响位点”意指指/趾甲上不美观的局部区域和紧邻区域。本文所用的“施加位点”意指适于通过机械释放装置或敷裹来施加的位点，例如指 /趾甲远端、指/趾甲顶部、指/趾甲近端区域等。本文所用的“基本不含”意指本发明组合物含有小于约10 %、优选地小于3. 5 %、 更优选地小于约1%、并且最优选地小于约0. 5%的所述术语描述的任一特定化合物、或化 合物群组的任一特定成员。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率都是以组合物的总重量计。此揭示内容中所用的组合物包括极性脂质(例如卵磷脂或磷脂酰胆碱)、和两种 生物相容性有机溶剂(一种选自酯群组且另一种选自液体二元醇和多元醇群组)、表面活 性剂、水、和尿素，其PH为约5至约8. 5且优选地为约6至约7. 5。此揭示内容的组合物可另外含有其它可减少皮肤刺激、或增加其美容吸引力或可接受性的可选组份，例如，润肤 剂、颜料、日用香料(frangrance)、香料(perfume)、防腐剂和诸如此类。此揭示内容的组合 物可含有或可不含有能够以此揭示内容的组合物作为载剂而产生或具有局部活性的美容 剂和/或医药活性剂。所用典型极性脂质为卵磷脂和磷脂酰胆碱。优选地，卵磷脂或磷脂酰胆碱是具有 高质量的医药级。适宜卵磷脂和磷脂酰胆碱可以市售大豆卵磷脂或大豆磷脂酰胆碱形式获 得。优选地，在此揭示内容的组合物中使用大豆卵磷脂。生物相容性有机酯溶剂可为可溶解极性脂质和尿素的任一无毒酯。通常，所述酯 是脂肪单酯，其结构可通过以下方式来获得使用一元醇的烷基来代替具有4至22个碳原 子并且更通常地具有8至18个碳原子的脂肪酸(特定实例具有12个碳原子)的活性氢。 脂肪酸可为饱和或不饱和脂肪酸，且更通常为饱和脂肪酸。一元醇通常含有2至8个碳原 子且更通常含有2至5个碳原子，特定实例具有3个碳原子。用于此目的的可接受酯包含但不限于异丙酯。优选地，所述酯为肉豆蔻酸异丙酯 或棕榈酸异丙酯，其中特别优选者为肉豆蔻酸异丙酯。生物相容性有机二元和多元醇溶剂可为可溶解极性脂质和尿素的任一无毒二元 醇或多元醇。用于此目的的可接受二元醇和多元醇包含但不限于二元和三元烷醇。通常， 所述醇含有3至8个碳原子且更通常含有3至5个碳原子，并且是饱和醇。优选地，多元醇 为丙二醇或甘油，其中特别优选者是丙二醇。本揭示内容的组合物通常含有约2重量％至30重量％且更通常4重量％至10重 量％的酯和约2重量％至约20重量％且更通常2重量％至约10重量％的二元/多元醇。在制备此揭示内容的组合物时，极性脂质通常以约5 1 1至约1 5 5的 质量比率溶于有机酯溶剂和二元或多元醇溶剂中。优选地，极性脂质与有机酯溶剂和多元 醇溶剂是以等质量比率进行混合。因此，在本揭示内容的一实施例中，以等质量比率混合大 豆卵磷脂、肉豆蔻酸异丙酯、和丙二醇并且混合至卵磷脂均勻分布为止。此称作溶剂-极性 脂质混合物。调配物中通常以占最终组合物质量约0. 5%至约20%的浓度包含表面活性剂。在 包含聚阳离子活性剂的调配物中，根据此揭示内容已发现，优选者为非离子性或阳离子性 表面活性剂。另一方面，在其它活性成份或没有活性成份的情形下，完全可接受阴离子性、 阳离子性或非离子性表面活性剂。优选地，表面活性剂是适合活体内投与并且不会引起不 期望副作用者。一种优选表面活性剂为多库酯钠和其水溶性更高的形式-多库酯钠苯甲酸 盐(docusate sodium benzoat) 0其它适宜离子性或非离子性表面活性剂为(例如)聚山 梨醇酯80、Tween 80、泊洛沙姆(poloxamer)、布洛芬(ibuprofen)、多库酯钙、十四烷基三 甲基溴化铵、五氧基乙二醇单十二烷基醚、或三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸酯。一旦表面活性剂 完全分散于溶剂-极性脂质混合物中，若需要可立即添加并溶解美容或医药活性化合物。 所述活性化合物的实例包含抗增殖/消炎化合物，其可改善导致手指甲和脚趾甲外观不美 观的其它促进因素或减少组合物的反应时间。然而，此揭示内容的组合物并不需要所述活 性剂且优选地不含所述活性剂。添加美容或医药活性化合物(若使用)后，可将一定量尿素(优选地呈增稠水溶 液形式)添加至表面活性剂-溶剂-极性脂质混合物中。通常，所添加尿素可使尿素浓度占最终组合物质量的约1质量％至约20质量％、更通常约1质量％至约15质量％、且甚至 更通常约5质量％至10质量％。增稠剂是选自常用的国家处方集(National formulary)增稠剂，包含但不限于具 有适宜聚合物分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbomer)、藻酸盐、树胶和甲 基纤维素。增稠剂的量通常为约0. 01重量％至约5重量％且更通常约0. 05重量％至约5
重量％。因此，在一具体实例中，将约5克10%的尿素水溶液(含有0. 9%卡波姆974P)添 加至约100克表面活性剂-溶剂-极性脂质混合物中。在任一情形下，所属领域技术人员 在了解本揭示内容后都可根据所制备特定调配物容易地作出此选择。调配上述组合物后，通常将pH调节至pH为约5至约8. 5并且更通常为6至7. 5。 在组合物最初倾向于具有酸性PH时，此可通过(例如)添加氢氧化钠水溶液来达成。然而， 若医药活性剂倾向于产生强碱性溶液，则期望添加酸来降低pH。此可通过添加柠檬酸或诸 如碳酸钠或磷酸钾等生物缓冲液来达成。在组合物的PH介于约5. 5至7. 5之间时，调配物 变稠并形成用于局部投与的稳定微乳液。所属领域技术人员在了解本揭示内容后将能通过常规实验使用此组合物的所述 要素来制备特定凝胶，所述凝胶也可包含用于各种消炎或抗微生物应用的活性成份或其组 合。此外，应理解，所述组合物可含有辅助剂，包含业内通常已知和/或常用者，例如但不限 于防腐剂和日用香料。为便于制备，可便捷地制备第一凝胶组合物(在本文中称作“MQX-凝胶”)，其可用 于添加至局部投与用最终组合物的调配物中的其它组份中。可能存在若干种MQX-凝胶调 配物。例如，可通过以下方式来制备MQX-凝胶混合卵磷脂有机凝胶(L. 0.)(卵磷脂、肉豆 蔻酸异丙酯与丙二醇的1 1 l(m/m/m)混合物)与LID油(L.O.与多库酯钠的1 1 [m/ m]混合物)，将其它表面活性剂和/或多库酯钠粉末溶于此混合物中，且然后添加增稠尿素 水溶液。在MQX-凝胶调配物的一实施例中，最终浓度为L. 0. = 30% ；多库酯钠=9% ； 尿素=5% ；增稠剂=；且水=55%。这些比率可容易地改变以使每一组份的最终量如 下:L. 0. = 15-50% ；多库酯钠和/或另一表面活性剂=3-20% ；尿素=1-15% ；增稠剂= 0.5-5% ；且水=40-65%。然后可将溶解的活性成份添加至MQX-凝胶中。可用于溶解活 性成份的赋形剂(若使用)包含L. 0.、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬烯、薄荷油、甘油、和/ 或聚乙二醇。然后通过仔细掺和各种组份来制备均勻混合物。制得上述调配物后，可如下所述简单地使用调配物将调配物施加至受影响区域， 其中期望经皮递送。因此，在甲裂的情形下，将上述调配物擦抹于手指或脚趾的受影响指/ 趾甲区域上。在使用根据本发明制得的调配物时，可在五日内通过每日施用恢复成未分裂 指/趾甲的正常外观。在症状再次出现时重复进行治疗。同样，在甲剥离的情形下，将上述调配物擦抹于手指或脚趾的受影响指/趾甲区 域上。在使用根据本发明制得的调配物时，可在四个月内通过每日施用恢复指/趾甲的正 常外观。在症状再次出现时重复进行治疗。预计只要不出现局部反应问题，即可按照需要频繁地局部施加本发明组合物。尽管前文中的说明概述了如何实施本揭示内容，但仍提供下列实例来更具体地指出如何实践本发明。然而，应清楚地理解，由本文随附权利要求书所界定的本发明范围并不 限于下列实例的细节。另外，应理解，在所阐述和所主张的具体组合物中，即便各成份的百 分比数量相差至少10%也仍可达成与明确揭示的组合物等效的目的。通常，调配物具有下列成份范围
权利要求
1.一种改善患有甲剥离的患者的指/趾甲外观的方法，其包括向呈现至少一种选自由 甲剥离、甲分裂或脆甲症所组成群组的病症的症状的所述患者指/趾甲局部施加组合物， 所述组合物包括两种生物相容性有机溶剂、极性脂质、至少一种或多种表面活性剂、水、尿 素和增稠剂；其中所述有机溶剂包括酯和二元醇和/或多元醇；且其中所述组合物包括约 2%至约30%的所述酯和约0. 5%至约20%的所述二元醇和/或多元醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为脂肪单酯。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述酯可通过使用具有2个至约8个碳原子的一元 醇的烷基代替具有4至22个碳原子的脂肪酸的活性氢来获得。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述酯为异丙酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的至少“"者 ο
6.如权利要求1所述的方法，其中所述酯为肉豆蔻酸异丙酯。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述二元或多元醇为烷醇且含有3至8个碳原子。
8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述醇为丙二醇或甘油中的至少一者。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述醇为丙二醇。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述极性脂质为卵磷脂或磷脂酰胆碱中的至少一者ο
11.如权利要求1所述的方法，其中至少一种表面活性剂是选自由以下组成的群 组多库酯钠、多库酯钠苯甲酸盐(docusate sodium benzoate)、多库酯钙、泊洛沙姆 (poloxamer)、布洛芬(ibuprofen)、十四烷基三甲基溴化铵、五氧基乙二醇单十二烷基醚、 和三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸酯。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述增稠剂是选自聚乙二醇、甲基纤维素、和卡波 姆(carbomer)的群组。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述极性脂质的量为约5重量％至约30重量％；所 述表面活性剂的量为约0. 5重量％至约20重量％，水的量为约30重量％至约65重量％， 且所述增稠剂的量为约0. 01重量％至约5重量％。
14.如权利要求1所述的方法，其中尿素的量为约5重量％至约10重量％；所述表面 活性剂的量为约0. 5重量％至约20重量％，水的量为约35重量％至约65重量％，且所述 增稠剂的量为约0. 05重量％至约5重量％。
全文摘要
本发明提供改善患者的指/趾甲外观的方法，其中将组合物局部施加至呈现至少一种选自由甲剥离、甲分裂或脆甲症所组成群组的病症的症状的患者指/趾甲上，且其中所述组合物含有至少两种生物相容性有机溶剂、极性脂质、表面活性剂、水、尿素和增稠剂，其中所述有机溶剂包含酯且提供二元和、或多元醇。
文档编号A61K8/18GK102099002SQ200980103455
公开日2011年6月15日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月30日
发明者弗雷德里克·J·德肖 申请人:梅迪克斯特治疗公司
最新回复(0)