吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途的制作方法
专利名称：吡唑并嘧啶,其制备方法及其用作药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物，其能作用为新颖的促代谢型谷氨酸受体(mGluR) 调节剂，涉及它们的合成方法以及通过施用此种物质将它们作为药物用于治疗各种疾病和 /或预防功能障碍，例如神经功能障碍，的用途。
背景技术：
神经元刺激是通过中枢神经系统(CNS)经神经元释放的神经递质的相互作用传 递的，其中神经递质在另一个神经元的神经受体上具有特别效果。L-谷氨酸被认为是哺乳 动物CNS中主要的兴奋性神经递质，从而在大量生理过程中扮演关键的角色。谷氨酸_依 赖性刺激受体分成二个主要组别。第一组包含配体-控制的离子通道，而另一组包含促代 谢型谷氨酸受体(mGluR)。促代谢型谷氨酸受体是G-蛋白-偶联受体(GPCR)的亚科。越 来越来的证据表明在CNS外离子型和促代谢型谷氨酸受体的外周作用，例如在慢性痛的状 况下。目前，这些mGluRs的八种不同的成员是已知的。在结构参数如序列同源性、这些 受体所利用的第二信使系统和它们针对低_分子量化合物的不同亲和力的基础上，这八种 受体可分成三组。MGluRl和mGluR5属于组I，其正性偶联至磷脂酶C并且它们的活化导致 细胞内钙离子动员。MGluR2和mGluR3属于组II且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属 于组III，这两种负性偶联至腺苷酸环化酶，即，它们的活化引起第二信使cAMP的减少并因 此缓冲神经元活性。mGluR5调节剂显示出通过突触后机制对突触前释放的神经递质谷氨酸的效果的 调节。此外，作为这些调节剂可以是正性和/或负性mGluR5调节剂，此种调节剂可以增强 或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体介导的效果。特别关注的是那些负性mGluR5调节剂。此种调节剂降低通过促代谢型谷氨酸受 体介导的效果。既然影响CNS的多种病理生理过程和疾病状态被认为涉及异常谷氨酸神经 传递，并且mGluR5受体被表达在CNS的许多区域和PNS (外周神经系统)，这些受体的调节 剂可能在涉及CNS和PNS的疾病治疗中是治疗有益的。因此，可以施用mGluR5正性或负性调节剂以提供在以下急性的或慢性病理状态 中的神经保护和/或疾病缓解或者提供针对以下病症的症状学效果阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)，朊病毒相关的感 染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β “淀粉样蛋白的疾病和/或Tau蛋白病，唐氏综合 征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑桥-小脑萎缩，术 后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元腊样脂褐质症，神 经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的轻度认知损害的 认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆，认知损害，学习障 碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊髓损伤，头或脑或 脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，围产期低氧症，缺血，因心脏停搏或中风或旁路手术或移 植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音_或药物_诱发的耳鸣，听觉过敏，L-多 巴_诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷顿病 中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药_诱发的运动障碍，氟哌啶醇_诱发的运 动障碍，拟多巴胺(dopaminomimetic)-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动 症，张力障碍，刻板症，颤搐，迟发性运动障碍，神经安定药-诱发的运动障碍，抽动障碍，痉 挛性斜颈，眼睑痉挛，局部性和全身性张力障碍，眼球震颤，遗传性小脑共济失调，皮质基底 变性，震颤，特发性震颤，滥用，成瘾，尼古丁成瘾，尼古丁滥用，酒精成瘾，酒精滥用，阿片成 瘾，阿片滥用，可卡因成瘾，可卡因滥用，安非他明成瘾，安非他明滥用，焦虑症，惊恐障碍， 焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，注意力缺陷综合征 (ADS)，腿多动综合征(RLS)，儿童多动症，孤独症，痴呆，阿尔茨海默病的痴呆，Korsakoff 综合征的痴呆，Korsakoff综合征，血管性痴呆，HIV感染相关的痴呆，HIV-I脑病，艾滋病脑 病，艾滋病痴呆复合征，艾滋病_相关的痴呆，严重抑郁障碍，严重抑郁，抑郁，因Borna病毒 感染引起的抑郁，因Bo rna病毒感染引起的严重抑郁，双相躁狂-抑郁障碍，药物耐受，针 对阿片类物质的药物耐受，运动病症，脆性-X综合征，肠易激综合征(IBS)，偏头痛，多发性 硬化(MS)，肌痉挛，痛，慢性痛，急性痛，炎性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，痛相 关的类风湿性关节炎，异常性疼痛，痛觉过敏，伤害性疼痛，癌痛，创伤后应激障碍(PTSD)， 精神分裂症，精神分裂症的阳性或认知性或负性症状，痉挛状态，Tourette' s综合征，尿 失禁，呕吐，瘙痒病症，瘙痒症，睡眠障碍，排尿障碍，下泌尿道的神经肌肉障碍，胃食管反流 病(GERD)，胃肠功能障碍，食管下端括约肌(LES)病，功能性胃肠障碍，消化不良，反胃，呼 吸道感染，神经性贪食症，慢性喉炎，哮喘，反流-相关的哮喘，肺病，进食障碍，肥胖症，肥 胖_相关的病症，肥胖症滥用药，食瘾，贪吃症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫性障碍，惊 恐障碍，创伤后应激障碍，社交恐怖症，恐怖性障碍，物质_诱发的焦虑症，妄想症，情感性 分裂症障碍，精神分裂症样疾病，物质_诱发的精神障碍，谵妄，糖尿病，高氨血症和肝衰竭 和睡眠障碍。还可以施用所述mGluR5的负性或正性调节剂以提供对肿瘤细胞在外周组织、外 周神经系统和CNS中的肿瘤细胞的生长、转移、侵入、粘连和毒性的抑制。可以施用MGluR5 调节剂以提供在瘤形成，增生，发育异常，癌(cancer)，癌症(carcinoma)，肉瘤，口腔癌，鳞 状细胞癌(SCC)，口腔鳞状细胞癌(SCC)，肺癌，肺腺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肝癌，结肠 癌，结直肠癌，横纹肌肉瘤，脑肿瘤，神经组织的肿瘤，胶质瘤(glioma)，恶性的胶质瘤，星形 神经胶质瘤，神经胶质瘤(neuroglioma)，成神经细胞瘤，成胶质细胞瘤，髓母细胞瘤，皮肤 细胞的癌，黑色素瘤，恶性黑色素瘤，上皮瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，霍奇金病，伯基特淋巴瘤，白 血病，胸腺瘤和其它肿瘤中的治疗干预。还可以施用mGluR5正性或负性调节剂以针对以下病症提供疾病缓解和/或提供 症状学效果糖尿病、高氨血症和肝衰竭。mGluR5负性或正性调节剂的其它适应征包括这样的适应征，即其中没有必要存在 某种具体的病症但其中某种特定生理学参数通过施用该化合物可被改善，例如认知增强、 学习障碍和/或神经保护。正性调节剂可以特别有用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状以及各种形式 的痴呆和轻度认知损害的认知缺陷。
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其中R1为例如烷基；R2为例如氢或烷基；或R1和R2 —起与它们任选地连接的氮原子形成4-至8-员杂环芳基环；R3为例如氢、烷基、卤、氨基或芳基；R4为例如氢、卤、烷基或芳基；和R5为选自经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或
16在文献中，已经描述了 mGluR5调节剂的一些类型。此外，在先有技术中已经公开了吡唑并嘧啶化合物的一些类型。用于制备经取代的吡唑并嘧啶衍生物的各种方法是已知的，例如源自G. Ha jos and Ζ. Riedl，Science of Synthesis 109，613-678 (2002)和源自 Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen，德国，2004)。在WO 2004/087153中，描述了式(XXII)的各种吡唑并嘧啶，其可以用作为小分子 免疫增强剂(SMIP)并且其可用于例如癌症治疗。
权利要求
化合物，其选自式I的化合物其中R1表示氯或溴；A表示其中W表示NR2或CR3R4R2表示氢、C1 6烷基、三氟甲基或环C3 12烷基；R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基或三氟甲基；R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；X1表示CR9R10、NR11、S或O；且X2、X3和X4，可以相同或不同，各自独立地表示CR9或N，其中R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、环C3 12烷基氧基、C2 6烯氧基、C2 6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1 6烷氨基、二 C1 6烷氨基、环C3 12烷氨基、二 环C3 12烷氨基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基、C2 6烯基氨基、C2 6炔基氨基、二 C2 6烯基氨基、二 C2 6炔基氨基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基 C1 6烷氨基、芳基 C2 6烯基氨基、芳基 C2 6炔基氨基、N 芳基 N 环C3 12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基 C1 6烷氨基、杂芳基 C2 6烯基氨基、杂芳基 C2 6炔基氨基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基、N 杂芳基 N 芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基 C1 6烷氨基、杂环基 C2 6烯基氨基、杂环基 C2 6炔基氨基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基、N 杂环基 N 芳基氨基、N 杂环基 N 杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1 6烷氧羰基、环C3 12烷氧羰基、C2 6烯氧基羰基、C2 6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、环C3 12烷氨基羰基、二 环C3 12烷氨基羰基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基羰基、C2 6烯基氨基羰基、C2 6炔基氨基羰基、二 C2 6烯基氨基羰基、二 C2 6炔基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基羰基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基 C1 6烷氨基羰基、芳基 C2 6烯基氨基羰基、芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 芳基 N 环C3 7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基 C1 6烷氨基羰基、杂芳基 C2 6烯基氨基羰基、杂芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂芳基 N 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基 C1 6烷氨基羰基、杂环基 C2 6烯基氨基羰基、杂环基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂环基 N 芳基氨基羰基、N 杂环基 N 杂芳基氨基羰基、C1 6烷亚硫酰基、环C3 12烷亚硫酰基、C2 6烯基亚硫酰基、C2 6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1 6烷磺酰基、环C3 12烷磺酰基、C2 6烯基磺酰基、C2 6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1 6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，且R11表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、C1 6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；Y1、Y2、Y3和Y4表示C或N，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个表示C；R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、环C3 12烷基氧基、C2 6烯氧基、C2 6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1 6烷氨基、二 C1 6烷氨基、环C3 12烷氨基、二 环C3 12烷氨基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基、C2 6烯基氨基、C2 6炔基氨基、二 C2 6烯基氨基、二 C2 6炔基氨基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基 C1 6烷氨基、芳基 C2 6烯基氨基、芳基 C2 6炔基氨基、N 芳基 N 环C3 12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基 C1 6烷氨基、杂芳基 C2 6烯基氨基、杂芳基 C2 6炔基氨基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基、N 杂芳基 N 芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基 C1 6烷氨基、杂环基 C2 6烯基氨基、杂环基 C2 6炔基氨基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基、N 杂环基 N 芳基氨基、N 杂环基 N 杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1 6烷氧羰基、环C3 12烷氧羰基、C2 6烯氧基羰基、C2 6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、环C3 12烷氨基羰基、二 环C3 12烷氨基羰基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基羰基、C2 6烯基氨基羰基、C2 6炔基氨基羰基、二 C2 6烯基氨基羰基、二 C2 6炔基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基羰基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基 C1 6烷氨基羰基、芳基 C2 6烯基氨基羰基、芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 芳基 N 环C3 7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基 C1 6烷氨基羰基、杂芳基 C2 6烯基氨基羰基、杂芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂芳基 N 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基 C1 6烷氨基羰基、杂环基 C2 6烯基氨基羰基、杂环基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂环基 N 芳基氨基羰基、N 杂环基 N 杂芳基氨基羰基、C1 6烷亚硫酰基、环C3 12烷亚硫酰基、C2 6烯基亚硫酰基、C2 6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1 6烷磺酰基、环C3 12烷磺酰基、C2 6烯基磺酰基、C2 6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1 6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；或R12和R13与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物。FPA00001188024600011.tif,FPA00001188024600012.tif
2.权利要求1的化合物，其中A表示其中R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或Cp6烷基，且X2、X3和X4，可 以相同或不同，表示CR9或N。
3.权利要求2的化合物，其中W表示CR3R4,且R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表 示氢或Cp6烷基，且R9表示氢、卤素、氰基、C1^6烷基、Cp6烷基羰基、C1^6烷氧羰基、C1^6烷氨 基羰基、环C3_12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基，且 R9表示氢、卤素、氰基、CV6烷基、CV6烷基羰基、CV6烷氧羰基、CV6烷氨基羰基、环C3_12烷氨 基羰基或选自四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基基团，其中所述杂 芳基基团可任选地经一个或多个选自卤素和CV6烷基的基团取代。
5.权利要求2的化合物，其中W表示NR2，且R2表示氢或CV6烷基，且R9表示氢、卤素、 氰基、CV6烷基、Ch6烷基羰基、Ch6烷氧羰基、Ch6烷氨基羰基、环c3_12烷氨基羰基、芳基或杂 方基。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示氢或甲基。
7.权利要求1的化合物，其中A表示
8.权利要求7的化合物，其中X1表示NR11，其中R11表示氢或CV6烷基、S或0，且X2和 X3表示CR9。
9.权利要求8的化合物，其中R9表示氢、卤素或Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中A表示其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或Cp6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、 C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或CV6烷基羰基氨基。
13.权利要求12的化合物，其中R12和R13之一表示氢而另一个表示氢、卤素、Cp6烷基、 (V6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或Ch6烷基羰基氨基。
14.权利要求1中定义的化合物，其用于预防和/或治疗与异常谷氨酸神经传递相关的 病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处的方法。
15.权利要求14的化合物，其中所述与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体 导致治疗受益的病症选自阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)， 朊病毒相关的感染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β-淀粉样蛋白的疾病和/或Tau 蛋白病，唐氏综合征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑 桥_小脑萎缩，术后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元 腊样脂褐质症，神经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的 轻度认知损害的认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆， 认知损害，学习障碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊 髓损伤，头或脑或脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，产期的低氧症，缺血，因心脏停搏或中风 或旁路手术或移植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损 伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音-或药物-诱发的耳鸣， L-多巴-诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷 顿病中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药_诱发的运动障碍，氟哌啶醇_诱发 的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动症，张力障碍，
16.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自慢性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，癌痛，类风湿性关节炎相 关的疼痛，炎性痛，L-多巴-诱发的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，帕金森病疗法 中的L-多巴-诱发的运动障碍，帕金森病疗法中的拟多巴胺_诱发的运动障碍，迟发性运 动障碍，帕金森病，焦虑症，惊恐障碍，焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，广泛性焦虑症， 物质_诱发的焦虑症，进食障碍，肥胖，贪吃症，亨廷顿舞蹈病，癫痫，阿尔茨海默病，精神分 裂症的阳性和阴性症状，认知损害，功能性胃肠障碍，胃食管反流病(GERD)，偏头痛，肠易激 综合征(IBS)，认知增强和神经保护。
17.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自慢性痛、神经性疼痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、类风湿性关节炎相 关的疼痛、炎性痛、L-多巴-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍、帕金森病疗法 中的L-多巴-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的拟多巴胺_诱发的运动障碍、迟发性运 动障碍、帕金森病、焦虑症、惊恐障碍、焦虑和惊恐障碍、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑症、 物质_诱发的焦虑症、进食障碍、肥胖、贪吃症、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、功能性胃肠障碍、胃食管反流病(GERD)、亨廷顿舞蹈病和癫痫。
18.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和/或阴性症状、认知损害、认知增 强和神经保护。
19.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症是贪吃症。
20.权利要求1中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与异 常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处。
21.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1的化合物，和一种或多种 药学可接受的辅料。
22.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种NMDA受体拮抗剂，与 一种或多种药学可接受的辅料的组合。
23.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂 合物和多晶型物的方法，
24.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂 合物和多晶型物的方法，其中
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡唑并嘧啶衍生物以及它们的药学可接受的盐，其中R1表示氯或溴；A表示(a)；(b)；(c)；(d)；或(e)。本发明还涉及制备此种化合物的方法。本发明的化合物是mGluR5调节剂并因此用于控制和预防急性的和/或慢性神经功能障碍。
文档编号A61P35/00GK101939323SQ200980103582
公开日2011年1月5日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年2月1日
发明者A·格拉维伍思, E·厄蒂梅恩, J·纳戈尔, M·汉里奇, R·泽姆里伯, S·米勒, T·韦尔, V·考斯 申请人:莫茨药物股份两合公司
技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶衍生物，其能作用为新颖的促代谢型谷氨酸受体(mGluR) 调节剂，涉及它们的合成方法以及通过施用此种物质将它们作为药物用于治疗各种疾病和 /或预防功能障碍，例如神经功能障碍，的用途。
背景技术：
神经元刺激是通过中枢神经系统(CNS)经神经元释放的神经递质的相互作用传 递的，其中神经递质在另一个神经元的神经受体上具有特别效果。L-谷氨酸被认为是哺乳 动物CNS中主要的兴奋性神经递质，从而在大量生理过程中扮演关键的角色。谷氨酸_依 赖性刺激受体分成二个主要组别。第一组包含配体-控制的离子通道，而另一组包含促代 谢型谷氨酸受体(mGluR)。促代谢型谷氨酸受体是G-蛋白-偶联受体(GPCR)的亚科。越 来越来的证据表明在CNS外离子型和促代谢型谷氨酸受体的外周作用，例如在慢性痛的状 况下。目前，这些mGluRs的八种不同的成员是已知的。在结构参数如序列同源性、这些 受体所利用的第二信使系统和它们针对低_分子量化合物的不同亲和力的基础上，这八种 受体可分成三组。MGluRl和mGluR5属于组I，其正性偶联至磷脂酶C并且它们的活化导致 细胞内钙离子动员。MGluR2和mGluR3属于组II且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属 于组III，这两种负性偶联至腺苷酸环化酶，即，它们的活化引起第二信使cAMP的减少并因 此缓冲神经元活性。mGluR5调节剂显示出通过突触后机制对突触前释放的神经递质谷氨酸的效果的 调节。此外，作为这些调节剂可以是正性和/或负性mGluR5调节剂，此种调节剂可以增强 或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体介导的效果。特别关注的是那些负性mGluR5调节剂。此种调节剂降低通过促代谢型谷氨酸受 体介导的效果。既然影响CNS的多种病理生理过程和疾病状态被认为涉及异常谷氨酸神经 传递，并且mGluR5受体被表达在CNS的许多区域和PNS (外周神经系统)，这些受体的调节 剂可能在涉及CNS和PNS的疾病治疗中是治疗有益的。因此，可以施用mGluR5正性或负性调节剂以提供在以下急性的或慢性病理状态 中的神经保护和/或疾病缓解或者提供针对以下病症的症状学效果阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)，朊病毒相关的感 染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β “淀粉样蛋白的疾病和/或Tau蛋白病，唐氏综合 征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑桥-小脑萎缩，术 后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元腊样脂褐质症，神 经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的轻度认知损害的 认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆，认知损害，学习障 碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊髓损伤，头或脑或 脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，围产期低氧症，缺血，因心脏停搏或中风或旁路手术或移 植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音_或药物_诱发的耳鸣，听觉过敏，L-多 巴_诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷顿病 中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药_诱发的运动障碍，氟哌啶醇_诱发的运 动障碍，拟多巴胺(dopaminomimetic)-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动 症，张力障碍，刻板症，颤搐，迟发性运动障碍，神经安定药-诱发的运动障碍，抽动障碍，痉 挛性斜颈，眼睑痉挛，局部性和全身性张力障碍，眼球震颤，遗传性小脑共济失调，皮质基底 变性，震颤，特发性震颤，滥用，成瘾，尼古丁成瘾，尼古丁滥用，酒精成瘾，酒精滥用，阿片成 瘾，阿片滥用，可卡因成瘾，可卡因滥用，安非他明成瘾，安非他明滥用，焦虑症，惊恐障碍， 焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，注意力缺陷综合征 (ADS)，腿多动综合征(RLS)，儿童多动症，孤独症，痴呆，阿尔茨海默病的痴呆，Korsakoff 综合征的痴呆，Korsakoff综合征，血管性痴呆，HIV感染相关的痴呆，HIV-I脑病，艾滋病脑 病，艾滋病痴呆复合征，艾滋病_相关的痴呆，严重抑郁障碍，严重抑郁，抑郁，因Borna病毒 感染引起的抑郁，因Bo rna病毒感染引起的严重抑郁，双相躁狂-抑郁障碍，药物耐受，针 对阿片类物质的药物耐受，运动病症，脆性-X综合征，肠易激综合征(IBS)，偏头痛，多发性 硬化(MS)，肌痉挛，痛，慢性痛，急性痛，炎性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，痛相 关的类风湿性关节炎，异常性疼痛，痛觉过敏，伤害性疼痛，癌痛，创伤后应激障碍(PTSD)， 精神分裂症，精神分裂症的阳性或认知性或负性症状，痉挛状态，Tourette' s综合征，尿 失禁，呕吐，瘙痒病症，瘙痒症，睡眠障碍，排尿障碍，下泌尿道的神经肌肉障碍，胃食管反流 病(GERD)，胃肠功能障碍，食管下端括约肌(LES)病，功能性胃肠障碍，消化不良，反胃，呼 吸道感染，神经性贪食症，慢性喉炎，哮喘，反流-相关的哮喘，肺病，进食障碍，肥胖症，肥 胖_相关的病症，肥胖症滥用药，食瘾，贪吃症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫性障碍，惊 恐障碍，创伤后应激障碍，社交恐怖症，恐怖性障碍，物质_诱发的焦虑症，妄想症，情感性 分裂症障碍，精神分裂症样疾病，物质_诱发的精神障碍，谵妄，糖尿病，高氨血症和肝衰竭 和睡眠障碍。还可以施用所述mGluR5的负性或正性调节剂以提供对肿瘤细胞在外周组织、外 周神经系统和CNS中的肿瘤细胞的生长、转移、侵入、粘连和毒性的抑制。可以施用MGluR5 调节剂以提供在瘤形成，增生，发育异常，癌(cancer)，癌症(carcinoma)，肉瘤，口腔癌，鳞 状细胞癌(SCC)，口腔鳞状细胞癌(SCC)，肺癌，肺腺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肝癌，结肠 癌，结直肠癌，横纹肌肉瘤，脑肿瘤，神经组织的肿瘤，胶质瘤(glioma)，恶性的胶质瘤，星形 神经胶质瘤，神经胶质瘤(neuroglioma)，成神经细胞瘤，成胶质细胞瘤，髓母细胞瘤，皮肤 细胞的癌，黑色素瘤，恶性黑色素瘤，上皮瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，霍奇金病，伯基特淋巴瘤，白 血病，胸腺瘤和其它肿瘤中的治疗干预。还可以施用mGluR5正性或负性调节剂以针对以下病症提供疾病缓解和/或提供 症状学效果糖尿病、高氨血症和肝衰竭。mGluR5负性或正性调节剂的其它适应征包括这样的适应征，即其中没有必要存在 某种具体的病症但其中某种特定生理学参数通过施用该化合物可被改善，例如认知增强、 学习障碍和/或神经保护。正性调节剂可以特别有用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状以及各种形式 的痴呆和轻度认知损害的认知缺陷。
15
其中R1为例如烷基；R2为例如氢或烷基；或R1和R2 —起与它们任选地连接的氮原子形成4-至8-员杂环芳基环；R3为例如氢、烷基、卤、氨基或芳基；R4为例如氢、卤、烷基或芳基；和R5为选自经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或
16在文献中，已经描述了 mGluR5调节剂的一些类型。此外，在先有技术中已经公开了吡唑并嘧啶化合物的一些类型。用于制备经取代的吡唑并嘧啶衍生物的各种方法是已知的，例如源自G. Ha jos and Ζ. Riedl，Science of Synthesis 109，613-678 (2002)和源自 Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen，德国，2004)。在WO 2004/087153中，描述了式(XXII)的各种吡唑并嘧啶，其可以用作为小分子 免疫增强剂(SMIP)并且其可用于例如癌症治疗。
权利要求
化合物，其选自式I的化合物其中R1表示氯或溴；A表示其中W表示NR2或CR3R4R2表示氢、C1 6烷基、三氟甲基或环C3 12烷基；R3、R4、R5、R6，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基或三氟甲基；R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；X1表示CR9R10、NR11、S或O；且X2、X3和X4，可以相同或不同，各自独立地表示CR9或N，其中R9和R10，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、环C3 12烷基氧基、C2 6烯氧基、C2 6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1 6烷氨基、二 C1 6烷氨基、环C3 12烷氨基、二 环C3 12烷氨基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基、C2 6烯基氨基、C2 6炔基氨基、二 C2 6烯基氨基、二 C2 6炔基氨基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基 C1 6烷氨基、芳基 C2 6烯基氨基、芳基 C2 6炔基氨基、N 芳基 N 环C3 12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基 C1 6烷氨基、杂芳基 C2 6烯基氨基、杂芳基 C2 6炔基氨基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基、N 杂芳基 N 芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基 C1 6烷氨基、杂环基 C2 6烯基氨基、杂环基 C2 6炔基氨基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基、N 杂环基 N 芳基氨基、N 杂环基 N 杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1 6烷氧羰基、环C3 12烷氧羰基、C2 6烯氧基羰基、C2 6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、环C3 12烷氨基羰基、二 环C3 12烷氨基羰基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基羰基、C2 6烯基氨基羰基、C2 6炔基氨基羰基、二 C2 6烯基氨基羰基、二 C2 6炔基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基羰基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基 C1 6烷氨基羰基、芳基 C2 6烯基氨基羰基、芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 芳基 N 环C3 7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基 C1 6烷氨基羰基、杂芳基 C2 6烯基氨基羰基、杂芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂芳基 N 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基 C1 6烷氨基羰基、杂环基 C2 6烯基氨基羰基、杂环基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂环基 N 芳基氨基羰基、N 杂环基 N 杂芳基氨基羰基、C1 6烷亚硫酰基、环C3 12烷亚硫酰基、C2 6烯基亚硫酰基、C2 6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1 6烷磺酰基、环C3 12烷磺酰基、C2 6烯基磺酰基、C2 6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1 6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，且R11表示氢、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、C1 6烷磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；Y1、Y2、Y3和Y4表示C或N，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个表示C；R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1 6烷基、环C3 12烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、环C3 12烷基氧基、C2 6烯氧基、C2 6炔氧基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、C1 6烷氨基、二 C1 6烷氨基、环C3 12烷氨基、二 环C3 12烷氨基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基、C2 6烯基氨基、C2 6炔基氨基、二 C2 6烯基氨基、二 C2 6炔基氨基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基 C1 6烷氨基、芳基 C2 6烯基氨基、芳基 C2 6炔基氨基、N 芳基 N 环C3 12烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、杂芳基 C1 6烷氨基、杂芳基 C2 6烯基氨基、杂芳基 C2 6炔基氨基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基、N 杂芳基 N 芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂环基 C1 6烷氨基、杂环基 C2 6烯基氨基、杂环基 C2 6炔基氨基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基、N 杂环基 N 芳基氨基、N 杂环基 N 杂芳基氨基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、C1 6烷氧羰基、环C3 12烷氧羰基、C2 6烯氧基羰基、C2 6炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、C1 6烷氨基羰基、二 C1 6烷氨基羰基、环C3 12烷氨基羰基、二 环C3 12烷氨基羰基、N C1 6烷基 N 环C3 12烷氨基羰基、C2 6烯基氨基羰基、C2 6炔基氨基羰基、二 C2 6烯基氨基羰基、二 C2 6炔基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6烯基氨基羰基、N C1 6烷基 N C2 6炔基氨基羰基、N C2 6烯基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6炔基 N 环C3 12烷氨基羰基、N C2 6烯基 N C2 6炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基 C1 6烷氨基羰基、芳基 C2 6烯基氨基羰基、芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 芳基 N 环C3 7烷氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基 C1 6烷氨基羰基、杂芳基 C2 6烯基氨基羰基、杂芳基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂芳基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂芳基 N 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基 C1 6烷氨基羰基、杂环基 C2 6烯基氨基羰基、杂环基 C2 6炔基氨基羰基、N 杂环基 N 环C3 12烷氨基羰基、N 杂环基 N 芳基氨基羰基、N 杂环基 N 杂芳基氨基羰基、C1 6烷亚硫酰基、环C3 12烷亚硫酰基、C2 6烯基亚硫酰基、C2 6炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、C1 6烷磺酰基、环C3 12烷磺酰基、C2 6烯基磺酰基、C2 6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1 6烷磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；或R12和R13与携带它们的两个碳原子一起表示可任选地经选自下组的基团取代的芳基基团卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂芳基基团卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；或可任选地经选自下组的基团取代的具有5或6个环成员的杂环基基团氧代、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 6烷基和C1 6烷氧基；和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和多晶型物。FPA00001188024600011.tif,FPA00001188024600012.tif
2.权利要求1的化合物，其中A表示其中R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或Cp6烷基，且X2、X3和X4，可 以相同或不同，表示CR9或N。
3.权利要求2的化合物，其中W表示CR3R4,且R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表 示氢或Cp6烷基，且R9表示氢、卤素、氰基、C1^6烷基、Cp6烷基羰基、C1^6烷氧羰基、C1^6烷氨 基羰基、环C3_12烷氨基羰基、芳基或杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R3和R4，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基，且 R9表示氢、卤素、氰基、CV6烷基、CV6烷基羰基、CV6烷氧羰基、CV6烷氨基羰基、环C3_12烷氨 基羰基或选自四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基基团，其中所述杂 芳基基团可任选地经一个或多个选自卤素和CV6烷基的基团取代。
5.权利要求2的化合物，其中W表示NR2，且R2表示氢或CV6烷基，且R9表示氢、卤素、 氰基、CV6烷基、Ch6烷基羰基、Ch6烷氧羰基、Ch6烷氨基羰基、环c3_12烷氨基羰基、芳基或杂 方基。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示氢或甲基。
7.权利要求1的化合物，其中A表示
8.权利要求7的化合物，其中X1表示NR11，其中R11表示氢或CV6烷基、S或0，且X2和 X3表示CR9。
9.权利要求8的化合物，其中R9表示氢、卤素或Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中A表示其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或Cp6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地表示氢或甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R12和R13，可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、 C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或CV6烷基羰基氨基。
13.权利要求12的化合物，其中R12和R13之一表示氢而另一个表示氢、卤素、Cp6烷基、 (V6烷氧基、C1^6烷基磺酰基、三氟甲基、芳基、杂芳基或Ch6烷基羰基氨基。
14.权利要求1中定义的化合物，其用于预防和/或治疗与异常谷氨酸神经传递相关的 病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处的方法。
15.权利要求14的化合物，其中所述与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体 导致治疗受益的病症选自阿尔茨海默病，Creutzfeld-Jakob综合征/病，疯牛病(BSE)， 朊病毒相关的感染，涉及线粒体功能障碍的疾病，涉及β-淀粉样蛋白的疾病和/或Tau 蛋白病，唐氏综合征，肝性脑病，亨廷顿病，运动神经元病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，橄榄体脑 桥_小脑萎缩，术后认知缺陷(POCD)，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，神经元 腊样脂褐质症，神经变性小脑共济失调，帕金森病，帕金森痴呆，轻度认知损害，各种形式的 轻度认知损害的认知缺陷，各种形式的痴呆的认知缺陷，拳击员痴呆，血管性和额叶痴呆， 认知损害，学习障碍，眼损伤，眼病，眼功能障碍，青光眼，视网膜病，黄斑变性，头或脑或脊 髓损伤，头或脑或脊髓外伤，外伤，低血糖，低氧症，产期的低氧症，缺血，因心脏停搏或中风 或旁路手术或移植引起的缺血，惊厥，癫痫性惊厥，癫痫，颞叶癫痫，肌阵挛型癫痫，内耳损 伤，耳鸣中的耳损伤，耳鸣，声音-或药物-诱发的内耳损伤，声音-或药物-诱发的耳鸣， L-多巴-诱发的运动障碍，在帕金森病疗法中的L-多巴-诱发的运动障碍，运动障碍，亨廷 顿病中的运动障碍，药物诱发的运动障碍，神经安定药_诱发的运动障碍，氟哌啶醇_诱发 的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，手足徐动症，张力障碍，
16.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自慢性痛，神经性疼痛，糖尿病性神经痛(DNP)，癌痛，类风湿性关节炎相 关的疼痛，炎性痛，L-多巴-诱发的运动障碍，拟多巴胺-诱发的运动障碍，帕金森病疗法 中的L-多巴-诱发的运动障碍，帕金森病疗法中的拟多巴胺_诱发的运动障碍，迟发性运 动障碍，帕金森病，焦虑症，惊恐障碍，焦虑和惊恐障碍，社交焦虑症(SAD)，广泛性焦虑症， 物质_诱发的焦虑症，进食障碍，肥胖，贪吃症，亨廷顿舞蹈病，癫痫，阿尔茨海默病，精神分 裂症的阳性和阴性症状，认知损害，功能性胃肠障碍，胃食管反流病(GERD)，偏头痛，肠易激 综合征(IBS)，认知增强和神经保护。
17.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自慢性痛、神经性疼痛、糖尿病性神经痛(DNP)、癌痛、类风湿性关节炎相 关的疼痛、炎性痛、L-多巴-诱发的运动障碍、拟多巴胺-诱发的运动障碍、帕金森病疗法 中的L-多巴-诱发的运动障碍、帕金森病疗法中的拟多巴胺_诱发的运动障碍、迟发性运 动障碍、帕金森病、焦虑症、惊恐障碍、焦虑和惊恐障碍、社交焦虑症(SAD)、广泛性焦虑症、 物质_诱发的焦虑症、进食障碍、肥胖、贪吃症、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、功能性胃肠障碍、胃食管反流病(GERD)、亨廷顿舞蹈病和癫痫。
18.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症选自阿尔茨海默病、精神分裂症的阳性和/或阴性症状、认知损害、认知增 强和神经保护。
19.权利要求14的化合物，其中与异常谷氨酸传导相关或其中调节mGluR5受体导致治 疗受益的病症是贪吃症。
20.权利要求1中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与异 常谷氨酸神经传递相关的病症或疾病，或者用于调节mGluR5受体以实现治疗益处。
21.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1的化合物，和一种或多种 药学可接受的辅料。
22.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种NMDA受体拮抗剂，与 一种或多种药学可接受的辅料的组合。
23.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂 合物和多晶型物的方法，
24.用于合成选自式I的化合物和它们的旋光异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂 合物和多晶型物的方法，其中
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡唑并嘧啶衍生物以及它们的药学可接受的盐，其中R1表示氯或溴；A表示(a)；(b)；(c)；(d)；或(e)。本发明还涉及制备此种化合物的方法。本发明的化合物是mGluR5调节剂并因此用于控制和预防急性的和/或慢性神经功能障碍。
文档编号A61P35/00GK101939323SQ200980103582
公开日2011年1月5日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年2月1日
发明者A·格拉维伍思, E·厄蒂梅恩, J·纳戈尔, M·汉里奇, R·泽姆里伯, S·米勒, T·韦尔, V·考斯 申请人:莫茨药物股份两合公司
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