噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途的制作方法

专利名称：噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的噻唑衍生物(下文所述式(I)表示的化合物(下文亦可称为化 合物(I))及其药学可接受的盐，下文有时统称为本发明化合物)。此外，本发明涉及血管粘 附蛋白-1抑制剂，用于预防或治疗血管粘附蛋白-1相关疾病等的药剂，其包含作为活性成 分的本发明化合物。
背景技术：
血管粘附蛋白_1(下文缩写为VAP-1)是胺氧化酶(氨基甲酰胼敏感的胺氧化酶， SSA0)，大量存在于人血浆中，其在炎性损伤中在血管内皮和血管平滑肌内的表达显著增 加。尽管VAP-1的生理学作用至今尚未阐明，但VAP-1克隆于1998年，并且VAP-1据报道 是一种膜蛋白，其作为一种粘附分子在炎症细胞因子表达控制下控制着淋巴细胞和NK细 胞的旋转和迁移。尽管作为底物的胺是未知的，其被认为是在活体中的任何部位产生的甲 基胺。还知道，由于分子胺氧化酶活化产生的过氧化氢和醛是粘附活性的重要因素。最近报道证实，血浆中的VAP-1酶活性在I型和II型糖尿病患者中均有 增加，并且在罹患视网膜病并发症的糖尿病患者中该增加特别明显(Diabetologia， 42 (1999) 233-237 (非专利文献 1)，Diabetes Medicine，I6 (I999) 514_521 (非专利文献 2))。此外，还已报道VAP-1与下列疾病(1)_(6)有关(1)肝硬化、基本稳定的高血压、 糖尿病、动脉硬化(参见JP-A-61-239891 (专利文献1)和美国专利No. 4，888，283 (专利文 献2)) ； (2)内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管 疾病、与痛风和关节炎有关的疼痛、视网膜病(在糖尿病患者中)(参见W0 1993/23023(专 利文献3)) ； (3)(粘结组织的)炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣 性关节炎和骨关节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复 发性多软骨炎、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性 肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混 合性结缔组织病和幼年型类风湿性关节炎)；胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、 溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎)和复发性 口疮性口炎]；中枢神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性 发作有关的缺血-再灌注损伤)；肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性 堵塞性肺病)；(慢性的)皮肤的炎性疾病或症状(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠 疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)；碳水化合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病 产生的并发症)包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、血管原性视网膜病、视网膜病、肾 病、肾病综合征和神经病变(多重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节 问题和感染风险增加)；与脂肪细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾 病(动脉硬化和肥胖)；血管疾病[动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性疾病、缺血性心脏病 包括心肌梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]；慢性关节炎；炎性肠病；皮肤疾病(参见W0 2002/02090 (专利文献4)、TO 2002/02541 (专利文 献5)和US 2002/0173521A (专利文献6)) ； (4)糖尿病(参见W0 2002/38152 (专利文献 7)) ； (5)SSA0-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性 糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术(adampution)、失明和 肾衰竭)](参见W02002/38153(专利文献8)) ； (6)血管高渗透性疾病[老年性黄斑变性、 老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视 网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内 炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜 外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、 慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、细菌或病毒感染和眼科手术所致眼 炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾病所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿 和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红斑、硬化病、皮炎、血管神经性水肿、 喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦炎和喉炎或中耳炎](参见TO 2004/087138 (专利文献 9))；等。W0 2004/067521 (专利文献 10)、W0 2004/087138 (专利文献 9)、W0 2006/011631 (专利文献11)和W0 2006/028269 (专利文献12)描述了具有特殊结构的噻唑 衍生物，它们可用于预防或治疗VAP-1相关的疾病例如黄斑水肿、血管高渗透性疾病等。描述于W0 2004/067521 (专利文献 10)、W0 2004/087138 (专利文献 9)和 W0 2006/028269 (专利文献12)中的具有特殊结构的噻唑衍生物亦概念性地包括在分子末端 具有胼基基团或者胼基羰基基团的化合物。然而，它们没有公开具有本发明特殊官能基团 (胼基甲酸酯基团、胼基甲酸硫酯基团或氨基甲酰胼基团)的新颖化合物。虽然W0 2008/066145 (专利文献13)公开了具有特定结构的噻唑衍生物，但是它 未公开本发明新颖化合物。专利文献1 JP-A-61-239891
专利文献2 美国专利 No. 4，888，283
专利文献3 :W0 1993/23023
专利文献4 :W0 2002/02090
专利文献5 :W0 2002/02541
专利文献6 :US 2002/0173521A
专利文献7 :W0 2002/38152
专利文献8 :W0 2002/38153
专利文献9 :W0 2004/087138
专利文献10:W0 2004/067521
专利文献11:W0 2006/011631
专利文献12:W0 2006/028269
专利文献13:W0 2008/066145
非专利文献 1 :Diabetologia，42 (1999) 233-237
非专利文献 2 :Diabetes Medicine，16 (1999) 514-521
8

发明内容
发明要解决的问题本发明目的是提供用作VAP-1抑制剂的新颖的噻唑衍生物，用于预防或治疗 VAP-1相关疾病的药剂等。解决问题的方式根据深入研究的结果，本发明人发现，在分子末端具有特殊官能基团(胼基甲酸 酯基团、胼基甲酸硫酯基团或氨基甲酰胼基团)的噻唑衍生物具有优良的VAP-1抑制作用， 酶选择性优良，并且可消除令人担心的副作用，经进一步的研究，得以完成本发明。因此，本发明如下。(1)式(I)表示的化合物R'-NH-X-Y-Z (I)其中R1是酰基；X是得自任选取代的噻唑的二价残基；Y 是式(III):J-L-M (III)其中J是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、-(CH2) n-0_、- (CH2) n-NH-、- (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 n 是 0 至 6 的整数)；L 是键、-0-、-NH-、-C0-或-S02_ ；M是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，条件是当J是_(CH2)n-0-时L不 是-0-、-NH-和-S02-，当 J 是-(CH2)n-NH-时 L 不是-0-和-NH-，当 J 是-(CH2)n_C0_ 时 L 不是-C0-，当J是-(CH2)n-S02-时L不是-0-和-S02-(其中n如上面定义)，Z 是式(II):A-B-D-E (II)其中A是得自任选取代的苯的二价残基或得自任选取代的噻吩的二价残基；B是-(CHi-NI^-CO-其中R2是氢、低级烷基或酰基，1是1至6的整数，_(CH2) m-0-C0-或-(CH2)m-S-C0-(其中 m 是 0 至 6 的整数)；D是-NR3-其中R3是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和E是任选取代的氨基；或其药学可接受的盐。(2)上述⑴的化合物，其中前述式⑴表示的化合物是4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯，4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯，2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯，4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _2_氟苄基胼甲酸酯，4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_氟苄基胼甲酸酯，4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _2，3_ 二氟苄基胼甲酸酯，2-(4-{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基胼甲酸酯，4_{2_[(胼基羰基)氧基]乙基}苯基2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯，2-[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]乙基胼甲酸酯，
3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯，3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯，2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯，{5-[2-(2-乙酰氨基-1，3-噻唑_4_基)乙基]噻吩_2_基}甲基胼甲酸酯，2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)乙基胼甲酸酯，3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)丙基胼甲酸酯，3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_3_基)丙基胼甲酸酯，3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙基胼 甲酸酯，^(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苄基)胼羧酰胺，^[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺，^(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}_2_氟苄基)胼羧酰胺，^(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}_3_氟苄基)胼羧酰胺，^(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基} _2，3_ 二氟苄基)胼羧酰胺，N-[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}氨基)苄基]胼羧酰胺，2_(乙酰氨基)-N-(4_{[(胼基羰基)氨基]甲基}苯基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺，^[2-(4-{[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]甲氧基}苯基)乙基]胼羧酰胺，4- {2-[(胼基羰基)氨基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸酯，^(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苄基)胼羧酰胺，^[2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺，N-[2-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼羧 酰胺，N- [2- (5- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)乙基]胼羧 酰胺，N- [3- (4- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)丙基]胼羧 酰胺，N- [3- (5- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_3_基)丙基]胼羧 酰胺，N-[3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙 基]胼羧酰胺，5-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苄基)胼硫代羧酸酯，S- [2- (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基]胼硫代羧酸 酯，或S- [ (5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼硫代 羧酸酯，或其药学可接受的盐。(3)上述⑴的化合物，其中前述式⑴表示的化合物是4-{2-[2_(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯、4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄 基胼甲酸酯或N- (4- {2_，或其药学可接受的盐[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苄基)胼羧酰胺，或其药学可接受的盐。
(4)用作药剂的上述⑴至(3)任-项的化合物，或其药学可接受的盐。(5)药物组合物，其包含作为活性成分的上述(1)至(3)任一项的化合物或其药学 可接受的盐。(6)VAP-1抑制剂，其包含作为活性成分的上述⑴至(3)任一项的化合物或其药 学可接受的盐。(7)用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂，其包含作为活性成分的上述⑴至 (3)任一项的化合物或其药学可接受的盐。(8)上述(7)的药剂，其中前述VAP-1相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿 病性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜 水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄 膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮 炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性 视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、 细菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾 病所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红 斑、硬化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛 发红糠疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎和喉炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、 动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼 痛、粘结组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关 节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系 统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风 湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病 和幼年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过 敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢 神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再 灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化 合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病 变))包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多 重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪 细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾 病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化(atheromatous atherosclerosis)、非动脉粥样硬化性 动脉粥样硬化病(nonatheromatous atherosclerotic disease)、缺血性心脏病包括心肌 梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节炎、炎 性肠病、或SSA0-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性 糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、与缺 氧或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络膜血 管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族性渗 出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、放射 性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。(9)上述(1)至(3)任一项的化合物或其药学可接受的盐用于制备作为VAP-1抑 制剂的药剂的用途。(10)上述(1)至(3)任一项的化合物或其药学可接受的盐用于制备预防或治疗 VAP-1相关的疾病的药剂的用途。(11)上述(10)的用途，其中前述VAP-1相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖 尿病性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网 膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡 萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮 炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性 视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、 细菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾 病所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红 斑、硬化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛 发红糠疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎和喉炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、 动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼 痛、粘结组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关 节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系 统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风 湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病 和幼年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过 敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢 神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再 灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化 合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病 变))包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多 重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪 细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾 病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病、缺血性心脏病包 括心肌梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节 炎、炎性肠病、或SSA0-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、 与缺氧或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络 膜血管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族 性渗出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病 性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、 放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。
(12)在受试者中抑制VAP-1的方法，其包括给所述受试者施用有效量的上述(1) 至(3)任一项的化合物或其药学可接受的盐。(13)在受试者中预防或治疗VAP-1相关的疾病的方法，其包括给所述受试者施用 有效量的上述(1)至(3)任一项的化合物或其药学可接受的盐。(14)上述(13)的方法，其中前述VAP-1相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖 尿病性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网 膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡 萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮 炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性 视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、 细菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾 病所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红 斑、硬化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛 发红糠疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎和喉炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、 动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼 痛、粘结组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关 节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系 统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风 湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病 和幼年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过 敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢 神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再 灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化 合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病 变))包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多 重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪 细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾 病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病、缺血性心脏病包 括心肌梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节 炎、炎性肠病、或SSA0-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、 与缺氧或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络 膜血管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族 性渗出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病 性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、 放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。本发明的效果本发明化合物具有优良的VAP-1抑制活性和优良的酶选择性，并因此可除去作为
13药物产品不希望的副作用。因此，该化合物可用作VAP-1抑制剂，用于预防或治疗VAP-1相 关的疾病的药剂等。实现本发明的最佳方式在本说明书上述和下述描述中用于本发明的术语在下面作详细解释。术语“低级”用于表示具有1至6个优选1至4个碳原子的基团，除非另有说明。“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支键烷基(例如，甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基)等。其中，Ci-C；烷基 是更优选的。“低级亚烷基”的实例包括具有1至6个碳数的直链或支键亚烷基(例如，亚甲基、 亚乙基、1，3_亚丙基、亚丙基、亚乙基和亚丙基)等。其中，Q-C；亚烷基是更优选的。“低级亚烯基”的实例包括具有2至6个碳数的直链或支键亚烯基(例如，亚乙烯 基、1-亚丙烯基、1-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、 1-亚丁烯基、3-亚丁烯基、2-亚戊烯基、1-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、1，3-亚丁 二烯基、1，3-亚戊二烯基、2-戊烯-4-炔亚基、2-亚己烯基、1-亚己烯基、5-亚己烯基、3-亚 己烯基、4-亚己烯基、3，3- 二甲基-1-亚丙烯基、2-乙基-1-亚丙烯基、1，3，5-亚己三烯、 1，3-亚己二烯、1，4-亚己二烯)等。其中，C2-C4亚烯基是更优选的。上述低级亚烯基可以是E-型或Z-型。当本发明化合物具有低级亚烯基部分时， 本发明化合物包括其中该低级亚烯基部分是E-结构或Z-结构的任何立体异构体。“低级亚炔基”的实例包括具有2至6个碳数的直链或支键亚炔基，其具有1至3 个三键(例如，亚乙炔基、1-亚丙炔基、1-甲基-1-亚丙炔基、2-甲基-1-亚丙炔基、2-亚丙 炔基、2-亚丁炔基、1-亚丁炔基、3-亚丁炔基、2-亚戊炔基、1-亚戊炔基、3-亚戊炔基、4-亚 戊炔基、2-戊炔-4-炔亚基、2-亚己炔基、1-亚己炔基、5-亚己炔基、3-亚己炔基、4-亚己 炔基、3，3-二乙基-1-亚丙炔基、2-乙基-1-亚丙炔基)等。其中，(2-(；亚炔基是更优选 的。“芳基”的实例包括C6-C1(l芳基(例如，苯基和萘基)等，其中该“芳基”可被1至 3个取代基取代并且取代基的位置不作特别限定。“芳烷基”的实例包括其中该芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分是 上述“芳基”的c6-ci(l芳基]并且该烷基部分具有1至6个碳原子[即，该烷基部分是上述 “低级烷基”的(^-(6烷基]的芳烷基(例如，苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-苯 基丙基、4-苯基丁基和5-苯基戊基)等。“环低级烷基”的实例包括具有3至6个碳原子的环烷基(例如，环丙基、环丁基、 环戊基、环己基)等。“环低级烷氧基羰基”的实例包括其中所述环烷基部分具有3至6个碳原子的环烷 氧基羰基(例如，环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基)等。“杂环”的实例包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。“芳族杂环”的实例包括5-至 10-元芳族杂环，其除了碳原子以外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子等的杂原子，例如， 噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。“非芳 族杂环”的实例包括5-至10-元非芳族杂环，其除了碳原子以外还含有1至3个选自氮、氧 和硫原子等的杂原子，例如，吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二
14氧杂环戊烷、唑烷、噻唑烷、triazolysine等。“酰基”的实例包括烷基羰基、芳基羰基等。“烷基羰基”的实例包括其中所述烷基部分具有1至6个碳原子[即，该烷基部分 是上述“低级烷基”的烷基]的烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、 戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基和癸酰基)等。“芳基羰基”的实例包括其中所述芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳基部分 是上述“芳基”的c6-c1Q芳基]的芳基羰基(例如，苯甲酰基和萘甲酰基)等。“烷氧基羰基”的实例包括烷基氧基羰基、芳烷基氧基羰基等。“烷基氧基羰基”的实例包括其中所述烷基部分具有1至10个碳原子的烷基氧基 羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基 羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基和癸氧基羰基
寸J寸°“芳烷基氧基羰基”的实例包括其中所述芳基部分具有6至10个碳原子[即，该芳 基部分是上述“芳基”的C6-C1(l芳基]，并且所述烷基部分有1至6个碳原子[即，该烷基部 分是上述“低级烷基”的烷基]的芳烷基氧基羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基 羰基、1"萘基甲基氧基羰基、2-萘基甲基氧基羰基、3-苯基丙基氧基羰基、4-苯基丁基氧基 羰基和5-苯基戊基氧基羰基等)等。式(I)中R1的“酰基”的实例包括上文定义的那些等，优选烷基羰基(该烷基羰基 如上文定义)等，特别优选乙酰基等。式(I)中X的“得自任选取代的噻唑的二价残基”的实例包括该“噻唑”可具有取代基，并且取代基的位置不作特别限定。上述“任选取代的噻 唑”的“取代基”的实例包括以下(1)_(12)所述基团等。(1)卤素(例如，氟、氯、溴)；(2)上文定义的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；(3)任选取代的芳基(芳基如上文定义，并且可被_S02-(低级烷基)等取代其中 该低级烷基如上文定义，其中取代基的位置不作特别限定)(例如，苯基和4-(甲基磺酰基) 苯基)；(4)下式基团_C0NRaRb，其中Ra是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rb是氢、低级烷 基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义(例如，N-甲基氨基羰基、 N-苯基氨基羰基、N, N- 二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基)；(5)下式基团-C0NH-(CH2)k-芳基，其中k是0至6的整数；芳基如上文定义，任选 具有1至5个选自下列的取代基-N02、-S02-(低级烷基)其中该低级烷基如上文定义、_CF3 和-0-芳基其中芳基如上文定义，其中取代基的位置不作特别限定；(6)下式基团-C0NH-(CH2)s-杂环，其中s是0至6的整数；且杂环如上文定义 (例如，吡啶)；
(7)下式基团-CO-杂环，其中杂环如上文定义(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫吗 啉)，且杂环任选具有1至5个选自下列的取代基-CO-(低级烷基)其中该低级烷基如上 文定义、-C0-0-(低级烷基)其中该低级烷基如上文定义、-so2-(低级烷基)其中该低级烷 基如上文定义、氧代(即，=0)和式-CONlTRd的基团(其中是氢、低级烷基、芳基或芳烷 基，Rd是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义)，其中取代 基的位置不作特别限定；(8)下式基团_(CH2)t-芳基，其中t是1至6的整数；芳基如上文定义，且任选具 有1至5个选自下列的取代基-S-(低级烷基)其中低级烷基如上文定义、_S02-(低级烷 基)其中低级烷基如上文定义、-S02-NRvr (其中Rv是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rw是氢、 低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义)、-C02-(低级烷基)其 中低级烷基如上文定义、-NHC0-0-(低级烷基)其中低级烷基如上文定义和式-C0NReRf的 基团其中0T是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rf是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷 基、芳基和芳烷基如上文定义)，其中取代基的位置不作特别限定；(9)下式基团-(CH2)。-杂环，其中o是0至6的整数；杂环如上文定义(例如， 吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉)，且任选具有1至5个选自下列的取代基氧代(即，= 0) ；-co-(低级烷基)其中低级烷基如上文定义；-C0-0-(低级烷基)其中低级烷基如上文 定义；-so2-(低级烷基)其中低级烷基如上文定义；-CO-(杂环)其中杂环如上文定义(例 如，吡咯烷、哌嗪和吗啉)，且任选具有1至5个选自下列的取代基低级烷基(低级烷基如 上文定义)和卤素(例如，氟、氯、溴)，其中取代基的位置不作特别限定；以及式-C0NRgRh 的基团其中Rg是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rh是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级 烷基、芳基和芳烷基如上文定义，其中取代基的位置不作特别限定；(10)下式基团-(CH2)p-NRf，其中p是0至6的整数波是氢、酰基、低级烷基、芳 基或芳烷基，RJ是氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，且酰基、低级烷基、芳基和芳烷基如上 文定义，且低级烷基任选具有1至5个选自-CONRkR1的取代基，其中Rk是氢、低级烷基、芳 基或芳烷基，R1是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义， 其中取代基的位置不作特别限定；(11)下式基团-C0N(H或低级烷基)-(CHRm)q_T，其中q是0至6的整数；低级烷 基如上文定义；Rm是氢、上文定义的芳烷基和上文定义的烷基(特别是低级烷基)，它们任 选被1至3个选自下列的取代基取代-OH和_C0NH2，其中取代基的位置不作特别限定；T 是氢；下式基团_C0NRnR°，其中Rn是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，R°是氢、低级烷基、芳基 或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义；-NH-C0-Rp，其中『是上文定义的低 级烷基或上文定义的芳烷基；-nh-so2-(低级烷基)其中低级烷基如上文定义；-so2-(低 级烷基)其中低级烷基如上文定义；-杂环其中杂环如上文定义(例如，吡啶、吡咯烷和吗 啉)，任选具有1至3个取代基(例如，氧代(即，=0))，其中取代基的位置不作特别限定； 或-co-(杂环)其中杂环如上文定义(例如，哌啶和吗啉))；以及(12)下式基团_(CH义-CO-NRT，其中r是1至6的整数此是氢、低级烷基、芳基 或芳烷基，Ru是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文定义。芳基或杂环上的取代基的位置可以是任意的，并且不作特别限定。上述“任选取代 的噻唑”的优选“取代基”是甲基磺酰基苄基、氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等。甲基磺酰基基团、氨磺酰基基基团上的取代基等的位置不作特别限定。 作为式(i)中x的“得自任选取代的噻唑的二价残基”的部分“得自噻唑的二价残
基”，优选
作为“得自任选取代的噻唑的二价残基”的“取代基”，优选甲基磺 酰基苄基、氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等。在式(I)中对于Y的式(III) J-L-M的J或M的低级亚烷基、低级亚烯基和低级 亚炔基可以是上文定义的那些等。在式(I)中对于Y的式(III) J-L-M的具体实例包括_(CH2)n_、_(CH2) n-NH- (CH2) n’ -、- (CH2) n-0- (CH2) n’ -、- (CH2) n-C0-0- (CH2) n’ -、- (CH2) n-0_C0- (CH2) n’ _、_ (CH2) n-C0-NH- (CH2) n’ _、_ (CH2) n-NH-C0- (CH2) n’ _、_ (CH2) n-S02_NH_ (CH2) n’ _ 禾口- (CH2) n-NH-S02-(CH2)n,-(其中n和n’各自是0至6的整数，n优选是0至3的整数，并且n’优 选是 0 至 3 的整数)等。其中，-(CH2) n-、- (CH2) n-NH- (CH2) n’ -、- (CH2) n-0- (CH2) n’、- (CH2) n-C0-0- (CH2) n,-和-(CH2) n-C0-NH- (CH2) n,-是优选的，并且-(CH2) n-是特别优选的。特别 地，还可以提及-(ch2)2-、-ch2-co-、-ch2-nh-、-ch2-o-、-co-o-、-co-nh-等。在式(I)的Z的式(II) :A-B-D-E中，A的得自任选取代的 苯的二价残基或得自任选取代的噻吩的二价残基的具体实例包括“苯”和“噻吩”可具有取代基，并且取代基的位置不作特别限定。上述“任选取代 的苯”和“任选取代的噻吩”的“取代基”的实例包括卤素(例如，氟、氯、溴)、低级烷基(例 如，甲基、乙基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)、酰基(例如，乙酰基)、卤代烷基(例如，三氟 甲基)等。对于b表示的-((^山-碰-⑶-的r2的低级烷基和酰基的实例包括上文定义的那些等。在B表示的-(CH2) fNR2-C0-中的1是1至6的整数(优选1至3)。在B表示的-(CH2)m-0-C0-和-(CH2)m-S_C0-中的m是0至6的整数(优选0至 3)。B 的特别实例包括-0-C0-、-CH2-0-C0-、_ (CH2) 2-0_C0-、- (CH2) 3-0_C0-、-CH2-NH-C0 -、-(CH2) 2-NH-C0-、- (CH2) 3-NH-CO-、-S-C0-、-CH2-S-C0-和-(CH2) 2-S-C0-等。在D表示的-NR3-中，R3的低级烷基、烷氧基羰基和酰基的实例包括上文定义的那 些等。D的特别实例包括-NH-、-N(CH3)_等。E的“任选取代的氨基”的实例包括未取代的氨基，以及被1或2个取代基取代的
氨基。“任选取代的氨基”由式-NR4R5表示。r4和r5的实例包括下列基团低级烷基、酰基(特别是低级烷基羰基、羟基低级烷 基羰基)、烷氧基羰基、羟基烷氧基羰基、芳基、芳烷基、环低级烷基、环低级烷氧基羰基、磺 酰基、亚磺酰基、磷酰基、杂环等，它们各自是未取代的或者任选被羟基等取代，氢等。所述 低级烷基、酰基(特别是低级烷基羰基)、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、环低级烷基、环低级烷氧基羰基和杂环如上文定义。R4和R5的特别实例包括氢、低级烷基(例如，甲基、乙基等)、乙酰基、丁酰基、癸酰 基、3-羟基丙酰基、6-羟基己酰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、癸氧基羰基、2-羟基乙氧基羰
基等o对于E的“任选取代的氨基”的氨基部分可以根据“Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition”(John Wiley and Sons，1999)等中所述方法来保护(即 被取代)。R4和R5可以相同或不同。作为式(ii) :a-B-D_e(其在式(i)中以z显示)的_B_D_e部分(分子末端)， b 是-0-c0-、-ch2-0-c0-、- (ch2) 2-0-c0-、- (ch2) 3-0-c0-、-ch2-nh-co-、- (ch2) 2-nh-co-、-( ch2)3-nh-c0-、-s-c0-、-ch2-s-c0-或-(ch2)2-s-c0- ；d 是-nh-；禾口 e 是 _nh2 等。特别地， 该-b-d-e 部分例如是-0-c0-nh-nh2、-ch2-0-c0-nh-nh2、- (ch2) 2-0_c0-nh-nh2、- (ch2) 3-
o-co-nh-nh2、-ch2-nh-co-nh-nh2、- (ch2) 2-nh-co-nh-nh2、- (ch2) 3-nh-co-nh-nh2、-ch2-s-co -nh-nh2、- (ch2) 2-s-co-nh-nh2 等。优选是-o-co-nh-nh2、-ch2-o-co-nh-nh2、- (ch2) 2-o-
CO、-(叫-o--co-nh-nh2、-ch2-nh-co-nh-nh2、-(ch2) 2-nh-co-或-ch2-s-co-。特别优选是-CH厂o-co-nh-nh2 或-ch2-nh-co-nh-nh2。
化合物(i)的实例包括
4-2-2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯，
4-2-2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯，
2-4-2-[2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯，
4-2-2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}-2-氟苄基胼甲酸酯，
4-2-2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}-3-氟苄基胼甲酸酯，
4-2-2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}_2，3_ 二氟苄基胼甲酸酯，
2-4-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基胼甲酸酯，
4-2-(胼基羰基)氧基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯，
2-4-{[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑_4_基]羰基}氨基)苯基]乙基胼甲酸酯，
3-2-2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯，
3-2-2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯，
2-3-2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯，
{5-[2-(2-乙酰氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲基胼甲酸酯，
2-5-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基胼甲酸酯，
3-4-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基胼甲酸酯，
3-5-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基胼甲酸酯，
田船而3-5-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -3-甲基噻吩-2-基)丙基胼干阪目e
n-4-2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺，
n-2-4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺，
n-4-2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基} -2-氟苄基)胼羧酰胺，
n-4-2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基} -3-氟苄基)胼羧酰胺，
n-4-2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基} _2，3-二氟苄基)胼羧酰胺，
N-[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}氨基)苄基]胼羧酰胺，2_(乙酰氨基)-N-(4_{[(胼基羰基)氨基]甲基}苯基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺，^[2-(4-{[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]甲氧基}苯基)乙基]胼羧酰胺，4- {2-[(胼基羰基)氨基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸酯，^(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苄基)胼羧酰胺，^[2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺，N-[2-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼羧 酰胺，N- [2- (5- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)乙基]胼羧 酰胺，N- [3- (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)丙基]胼羧 酰胺，N- [3- (5- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_3_基)丙基]胼羧 酰胺，N-[3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙 基]胼羧酰胺，5-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4_基]乙基}苄基)胼硫代羧酸酯，S- [2- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胼硫代羧酸S- [ (5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼硫代 羧酸酯等可以提到。优选的是4-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯、 4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯、N-(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺等。当化合物(I)在结构中具有不对称碳原子时，本发明包括所有对映体和非对映 体。化合物(I)还可以转化成药学可接受的盐。本发明的药学可接受的盐不作特别限 定，只要其是非毒性药学可接受的一般盐，并且可以提及与无机或有机的碱成的盐、酸加成 盐等。与无机或有机的碱成的盐的实例包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐 (例如，钙盐、镁盐等)、铵盐和胺盐(例如，三乙胺盐、N-苄基-N-甲基胺盐等)等。酸加成 盐的实例包括得自无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐， 以及得自有机酸(例如，酒石酸、乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸、马来酸、苯 甲酸、乙醇酸(glycol acid)、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸))的盐等。本发明化合物可用作用于下述药剂等的前药。术语“前药”表示可以在施用后在 体内转化成VAP-1抑制剂的任何化合物。该前药可以是本发明化合物的任何任选药学可接 受的前药。本发明化合物可用作药剂例如VAP-1抑制剂、用于预防或治疗VAP-1相关的疾病 的药剂等的活性成分。“血管粘附蛋白-l(VAP-l)相关的疾病”不作特别限定，只要它是其中的VAP-1与该疾病的表现和/或进展相关的疾病，并且包括选自下列的疾病血管高渗透性疾病 [例如，黄斑水肿(例如，糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘 状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、 新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼 球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、 视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱 币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、细菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性 疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾病所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃 疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红斑、硬化病、皮炎(例如，牛皮癣、过敏 性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)、血管神经性水肿、 喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦炎和喉炎或中耳炎]、肝硬 化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在例如糖尿病、动脉硬化和高血压 中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼痛、粘结组织的炎 性疾病或症状(例如，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎或退 行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系统性红 斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风湿性多 肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病和幼 年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[例如，局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、 过敏性肠综合征(例如，痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(例如，口炎和复发性口疮 性口炎)]、中枢神经系统的炎性疾病或症状(例如，多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血 性发作有关的缺血_再灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(例如，哮喘、成人呼吸窘迫综合 征、慢性堵塞性肺病)、碳水化合物代谢有关的疾病(例如，糖尿病和糖尿病产生的并发症 (例如，糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变))包括微血管和大血管的疾病(例如，动脉 硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(例如，多重神经病变、单一神经病变和自 主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪细胞分化或功能异常或者与平 滑肌细胞功能异常相关的疾病(例如，动脉硬化和肥胖)、血管疾病[例如，动脉粥样硬化 性动脉粥样硬化(atheromatous atherosclerosis)、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病 (nonartheromatous atherosclerotic disease)、缺血性心脏病包括心肌梗塞和外周动脉 闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节炎、炎性肠病、SSA0-介 导的并发症[例如，糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))和血管并发症(例如，心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、与缺 氧或缺血有关的眼部疾病[例如，早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络 膜血管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族 性渗出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病 性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、 放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]和白内障，等。 “预防或治疗血管粘附蛋白-l(VAP-l)相关的疾病”表示为了治疗(包括预防、改 善症状、减轻症状、防止进展和治愈)上述VAP-1相关的疾病的目的，给施用的受试者施用 具有VAP-1抑制作用(即，VAP-1抑制剂)的本发明化合物。
20
在本发明中用于预防或治疗VAP-1相关的疾病的药剂、药物组合物、VAP-1抑制 剂、药剂(下文亦可统称为本发明药剂)的施用的所述受试者是各种动物(例如，哺乳动物 例如人、小鼠、大鼠、猪、狗、猫、马、牛，特别是人)等。本发明药剂可经任何途径施用。本发明的施用途径包括全身施用(例如，口服施 用或注射施用)、局部施用(例如，滴注(instillation)施用、眼内施用和经皮施用)等。 本发明药剂的施用途径可以根据对VAP-1相关的疾病的应用是否是预防或治疗性的等来 适宜地确定。本发明药剂优选在施用的受试者例如哺乳动物特别是人被诊断为有VAP-1相关 的疾病的风险后快速施用(预防性治疗)，或者在施用的受试者显示出现VAP-1相关的疾病 后快速施用(治疗性治疗)。治疗计划可以根据所用活性成分的种类、剂量、施用途径、起因 以及必要时VAP-1相关的疾病的认识水平等来适宜地确定。作为本发明药剂的施用方法，可以使用对于一般药剂本身知晓的方法。该施用途 径可以是一种适当有效的，并且可以使用一种或多种途径。因此，上述施用途径只不过是示 例性的而无任何限制。对于施用的受试者例如动物包括人特别是人的本发明药剂的剂量是这样的一种 量，该量足以在施用的受试者中在合理时间内提供需要的应答。该剂量根据包括下列的各 种因素适宜地确定施用的活性成分的强度，施用的受试者的年龄、种类、症状、疾病状态、 体重和疾病严重度，施用的途径、时间和频率等。该剂量还可根据施用的途径、时间和步骤 等来适宜的控制。取决于症状或疾病状态，包括多次施用的长期治疗可能是必须的。剂量和施用时间表可通过本领域普通技术人员已知范围内的技术来确定。通常， 治疗或预防是从比该化合物的最佳剂量更低的剂量开始的。然后，渐渐增加剂量直到在该 情况下获得最佳效果。本发明药剂(VAP-1抑制剂等)可通常以约0. 03ng/kg体重/天-约 300mg/kg体重/天，优选约0. 003 u g/kg体重/天-约10mg/kg体重/天的剂量，通过一天 一次或者分2-4次施用，或者以持续的方式施用。本发明药物组合物优选含有“药学可接受的载体”以及作为活性成分的足以预防 或治疗性地治疗VAP-1相关的疾病的量的本发明化合物(VAP-1抑制剂)。该载体可以是任 何常用作药剂的任何载体，并且不作特别限定，除非是在受限于考虑的物理化学项目(例 如，溶解度以及与该化合物没有反应性)以及施用途径时。虽然本发明化合物在本发明药剂中的量会根据组合物的配方而改变，其通常为 0. 00001-10. 0wt%，优选 0. 001-5wt%，更优选 0. 001_lwt%。本发明药剂的施用形式不作特别限定，并且可以以实现需要的VAP-1抑制作用的 各种形式施用。本发明药剂是单独使用本发明化合物配制的，或者与药学可接受的载体或 添加剂例如稀释剂等组合配制的，并经口服或胃肠外施用。制剂的特征和性质是通过活性 成分的溶解度和化学性质、选择的施用途径以及标准药学实践来确定的。用于口服施用的 制剂可以是固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、粉剂)或液体剂型(例如，溶液剂或混悬剂)等。 用于胃肠外施用的制剂可以是注射剂、点滴注射剂等，它们呈无菌溶液或混悬液的形式。固 体口服制剂可含有一般赋形剂等。液体口服制剂可含有各种芳香剂、着色剂、防腐剂、稳定 剂、增溶剂、助悬剂等。胃肠外制剂例如是无菌含水或非水性溶液或混悬液，并且可以特别 地含有各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、助悬剂等。必要时，可以加入各种等渗剂。
21
本发明药剂可含有其它药学活性化合物，只要它不会抑制本发明的效果。本发明药剂可以与其它药物活性化合物同时施用，只要它不会抑制本发明的效 果。“同时施用”表示施用在本发明药剂之前或同时(例如在相同或不同制剂中)或者之后 施用其它药物活性化合物。例如，可以同时施用皮质类固醇、泼尼松、甲基泼尼松、地塞米松 或曲安奈德或者非皮质类固醇抗炎化合物(例如，布洛芬或氟比洛芬)。类似地，可以同时 施用维生素和矿物质(例如，锌、抗氧剂(例如，类胡萝卜素(例如，叶黄素类胡萝卜素-类 玉米黄素或叶黄素)))和微量元素等。本发明化合物用作药剂例如VAP-1抑制剂以及预防或治疗VAP-1相关的疾病的药 剂的产品。化合物(I)可通过以下方法制备。当然，所述方法不限于此。可以根据本身已知 的一般方法来修饰。化合物⑴亦可由下式表示Ri-NH-X-Y-A-B-D-E其中各符号如上文定义。化合物(I)的制备方法的步骤显示于以下流程1。可通过使显示于以下流程1的四种化合物(1)、(2)、(3)和碳单氧化物等价体(4) 作为部分结构化学结合来制备化合物(I)。化合物(1)、(2)、(3)可以呈盐的形式。结合的顺序可以是使(1)和(2)结合，然后通过碳单氧化物等价体(4)与(3)结 合；或者首先通过碳单氧化物等价体(4)使(2)和(3)结合，最后结合(1)。化合物(I)可 通过两种顺序制备。必要时，可以进行D-E的脱保护、转化成药学可接受的盐等。化合物 (I)的制备方法不限于上述方法，并且可根据本身已知的一般方法来适当修饰该步骤。流程1 其中Ri、X、Y、A、B、D和E如上文定义。L2是反应官能团，其与化合物(2)的L3形 成化学键以形成Y。L3是反应官能团，其与化合物(1)的L2形成化学键以形成Y。L4是官 能团，其通过碳单氧化物等价体(4)与化合物(3)反应以形成B，从而在化合物(I)的分子 末端构成胼基甲酸酯结构、胼基甲酸硫酯结构和氨基甲酰胼结构。L5是氢、低级烷基、烷氧 基羰基、酰基或保护基团。化合物⑴的L2是反应官能团，其与化合物⑵的L3形成化学键以形成Y。其 实例包括但不限于-(CH2)u-CHO、-(CH2)u-OH、-(CH2)u-卤素、-(CH2)u-COOH、-(CH2)u-CO-卤 素、-(ch2)u-NH2、-(CH2)u-SO3H、-(CH2)u-SO2-卤素、得自-(CH2)u-OH 的-(CH2)u-O-酰基(例 如，-(CH2)u-O-乙酰基等)、-(CH2)u-磺酸酯(例如，-(CH2)u-OSO2CH3 等)、得自-(CH2)u-卤 素等的Wittig试剂，等等(其中U是0至6的整数并且卤素是氯、溴或碘)。
化合物(1)及其盐可以是商业可得的，或者还可以根据本身已知的方法来制备， 其描述于W0 2004/067521等中。化合物(2)的L3是反应官能团，其与化合物(1)的L2形成化学键以形成Y。其 实例包括但不限于-(CH2)v-CHO、-(CH2)v-OH、-(CH2)v-卤素、-(CH2)v-cooh、-(CH2)v-CO-卤 素、-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-SO3H、-(CH2)v-SO2-卤素、得自-(CH2)v-OH 的-(CH2)v-O-酰基(例 如，-(CH2) v-O-乙酰基等)、-(CH2) v-磺酸酯(例如，-(CH2) v-OSO2CH3 等)、得自-(CH2) v-卤 素等的Wittig试剂，等等(其中V是o至6的整数并且卤素是氯、溴或碘)。L4是官能团， 其通过碳单氧化物等价体(4)与化合物(3)反应或者与预先使碳单氧化物等价体(4)和 化合物(3)结合所获得的化合物反应以形成B，从而在化合物(I)的分子末端构成胼基甲 酸酯结构、胼基甲酸硫酯结构和氨基甲酰胼结构。其实例包括但不限于-(CH2)w-OH、_(CH2) w-SH、-(CH2)t-NHR2、R2-(CH2)w-商素等(其中w是0至6的整数，t是1至6的整数，卤素是 氯、溴或碘，R2如上文定义。化合物(2)及其盐可以是商业可得的，或者还可以根据本身已知的方法来制备， 其描述于 W0 2004/067521、W0 2006/011631 等中。化合物(3)是用于在化合物⑴的分子末端构成胼基甲酸酯结构、胼基甲酸硫酯 结构和氨基甲酰胼结构的胼等价体，并且可以是商业可得的，或者可以根据本身已知的方 法来制备。L5的保护基团是引入用于避免不必要的反应并且在适宜步骤除去的官能团。其 实例包括显示于制备实施例的(CH3)3C-0C0-的保护基团等。L5的低级烷基、烷氧基羰基和 酰基的实例是与上文提及的R3的低级烷基、烷氧基羰基和酰基相似的那些。(4)是给B提供羰基的碳单氧化物的合成等价体(合成子)，并且可以是商业可得 的，或者可以根据本身已知的方法来制备。特别地，可以非限制地使用1，1’ _羰基二咪唑、 氯甲酸酯、光气、双(三氯甲基)碳酸酯[三光气]等。当制备其中Y是碳链的化合物(I)时，化合物(1)或其盐化学结合到化合物(2) 或其盐(或者预先通过碳单氧化物等价体(4)使化合物(2)和(3)缩合获得的化合物)， 其方式是使用Wittig反应、Horner-Emmons反应、醇醛缩合反应、Claisen缩合或者类似 的碳-碳结合形成反应，以构建含有低级亚烯基或低级亚炔基的Y。化合物(1)和(2)的 适宜盐可以与有关化合物(I)示例相同的那些。虽然可以使用各种碳碳键形成反应，当使 用Wittig反应或类似反应时，期望的实例包括对于L2时的-(CH2)u-CH0和对于L3时的得 自_(CH2)v_卤素等的4舞盐(Wittig试剂)，或者对于L2时的得自-(ch2)u-卤素等的4舞盐 (Wittig试剂)和对于L3时的-(CH2)v-CH0(其中u和v如上文定义，并且卤素是氯、溴或 碘)。反应通常在一般的碱例如叔丁醇钠、氢化钠、氢氧化钠等存在下，在一般溶剂例如N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷中进行，或者在不会不利地影响该反应的 其它有机溶剂中进行，或者在这些溶剂的混合物中进行。反应温度不是特别重要的，并且反 应是在冷却或者在加热下进行。所得产物通过已知分离或纯化方式、浓缩、减压浓缩、溶剂 萃取、结晶、重结晶、相转变、色谱层析等分离或纯化，或者还可以转变成与化合物(I)示例 的那些类似的盐。需要时，为了转变成低级亚烷基，将低级亚烯基或低级亚炔基氢化。当Y转化成亚 烷基键时，根据一般方法在各种均质催化剂或非均质催化剂存在下进行氢化反应。特别地， 优选的是使用非均质催化剂的催化氢化，其在钯碳或Raney-镍的催化剂存在下进行。
当制备其中的Y是酯、酰胺或磺酰胺的化合物(I)时，使化合物(1)或其盐与化合 物(2)或其盐(或者通过预先经碳单氧化物等价体(4)的化合物(2)和(3)的缩合获得的 化合物)缩合，以构建酯或酰胺键。在此情况下，L2是-(012) -011、-(012) -冊2、-(012) -卤 素等并且 L3 是-(CH2)v-cooh、-(CH2)v-CO-卤素、-(CH2)v-SO3H、-(CH2)v-SO2-卤素等，或者 L2 是-(CH2)u-C00H、-(CH2)u-C0-卤素、-(CH2)u-S03H、-(CH2)u-S02-卤素等并且 L3 是 _(CH2) V-0H、_ (CH2) v-NH2、- (CH2) v-卤素等，并且Y可根据一般有机合成法来构建(其中u和v如上 文定义，并且卤素是氯、溴或碘)。反应通常在一般溶剂例如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二乙 基醚和N，N- 二甲基甲酰胺中进行，以及在不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂中 进行，或者在这些溶剂的混合物中进行。需要时，使用缩合剂例如1-乙基-3_(3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N, N’ - 二环己基碳二亚胺、N, N’ -羰基二咪唑等。反应还可在 例如下列的添加剂存在下进行N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、1-羟基琥珀 酰亚氨基和3，4- 二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪。反应温度不是特别重要的，并 且反应是在冷却或者在加热下进行。当制备其中的Y是含胺基团的化合物⑴时，L2是-(CH2)U-NH2或其盐等并且L3 是-(CH2) v-CH0、- (CH2) v-卤素等，或者 L2 是-(CH2) u-CH0、- (CH2) u-卤素等并且 L3 是-(CH2) v-NH2或其盐等，并且Y可根据一般有机合成法来构建(其中u和V如上文定义，并且卤素 是氯、溴或碘)。通常，使胺和醛缩合，得到席夫碱，其通过硼氢化钠、氰基硼氢化钠等在一般 溶剂例如四氢呋喃、二乙基醚、醇等作为反应溶剂中还原，或者在不会不利地影响该反应的 任何其它有机溶剂作为反应溶剂中还原，或者在这些溶剂的混合物作为反应溶剂中还原， 从而构建仲胺结构。胺和卤素化合物的缩合反应也构建相同结构。当使用卤素化合物时， 碱例如N，N-二异丙胺、三乙胺、碳酸钠等被用作反应剂，一般溶剂例如四氢呋喃、乙腈和N， N-二甲基甲酰胺，或者不会不利地影响该反应的其它有机溶剂，或者它们的混合物被用作 反应溶剂。反应温度不是特别重要的，并且反应是在冷却或者在加热下进行。所得产物还 可以转变成与化合物(I)示例的那些类似的盐。当制备其中的Y是含醚键的化合物⑴时，L2是-(CH2)u-0H等并且L3是_(CH2) V-0H、- (CH2) v_ 卤素、_ (CH2) v-磺酸酯等，或者 L2 是-(CH2) U-0H、- (CH2) u_ 卤素、-(CH2) u-磺酸 酯等并且L3是_(CH2)v_0H等，并且Y可根据一般有机合成法来构建(其中u和v如上文定 义，并且卤素是氯、溴或碘)。可通过Williamson方法、从芳族卤化物使用铜催化剂等进行 醚合成的方法、Mitsunobu反应、本身已知的其它制备方法来形成醚键。这些反应通常在一 般溶剂例如乙腈、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺，或者不会不利地影响该 反应的任何其它有机溶剂，或者其混合物中进行。反应温度不是特别重要的，并且反应是在 冷却或者在加热下进行。所得产物还可以转变成与化合物(I)示例的那些类似的盐。化合物(I)的分子末端是胼基甲酸酯结构、胼基甲酸硫酯结构或者氨基甲酰胼结 构。将胼基甲酸酯结构、胼基甲酸硫酯结构或者氨基甲酰胼结构引入到化合物(I)的 分子末端的方法的一个实例显示于以下流程2。流程2 (其中R1、X、Y、A、B、D和E如针对化合物(I)的定义，并且L4和L5如上文定义)当制备胼基甲酸酯即其中B是-(CH2)m-0-C0-的化合物⑴时，化合物⑵(或者 通过使化合物(1)和(2)结合获得的化合物)的L4应当是-(CH2)w-0H结构。其可以预先 作为起始物质以羟基基团掺入到化合物(2)中，或者可以通过相应的羧酸、羧酸酯或醛的 还原，卤化物或酯的水解，烯烃的水化、硼氢化等以合成步骤的一部分来构建。使L4 :-(CH2)w-0H与例如1，1’ -羰基二咪唑作为碳单氧化物(4)的合成等价体反 应，然后与胼(或者保护的胼)缩合，从而可以在化合物(I)的分子末端构建胼基甲酸酯结 构(在式(I)中，B是-(CH2)w-0-C0-，D是-NR3-，E是任选取代的氨基基团)，其中w如上文 定义。或者，可以在化合物(I)的分子末端构建胼基甲酸酯结构，其方式是使胼(或者保护 的胼)和例如从1，1’ _羰基二咪唑合成的1H-咪唑-1-碳酰胼与L4 :-(CH2)w-0H或其金属 醇盐[_(CH2)w-0Na等]反应。该反应通常在一般溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷和乙腈，或者不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂，或者其混合物中进行。 必要时，在适宜的步骤中进行脱保护，得到目标化合物。当制备胼基甲酸硫酯即其中B是-(CH2)m-S-C0-的化合物⑴时，化合物⑵(或 者通过使化合物(1)和(2)结合获得的化合物)的L4应当是_(CH2)w_SH结构。其可以预 先作为起始物质以硫烷基基团掺入到化合物(2)中，或者可以通过一般的硫醇制备方法例 如相应醇或卤素化合物等的官能团转化以合成步骤的一部分来构建。使L4 :-(CH2)w-SH与例如1，1’ -羰基二咪唑作为碳单氧化物(4)的合成等价体反 应，然后与胼(或者保护的胼)缩合，从而可以在化合物(I)的分子末端构建胼基甲酸硫酯 结构(在式(I)中，B是-(CH2)w-S-C0-，D是-NR3-，E是任选取代的氨基基团)，其中w如上 文定义。或者，可以在化合物(I)的分子末端构建胼基甲酸硫酯结构，其方式是使胼(或者 保护的胼)和例如从1，1’ _羰基二咪唑合成的1H-咪唑-1-碳酰胼与L4 :-(CH2)w-SH或其 金属硫醇盐[_(CH2)w_SNa等]反应。该反应通常在一般溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、二氯甲烷和乙腈，或者不会不利地影响该反应的任何其它有机溶剂，或者其混合物中 进行。必要时，在适宜的步骤中进行脱保护，得到目标化合物。当制备氨基甲酰胼即其中B是-畑山-殿2-^-的化合物⑴时，L4应当是-(CH2) t-NHR2结构，其中t是1至6的整数。其可以预先作为起始物质以氨基或保护的氨基基团 掺入到化合物(2)中，或者可以通过硝基、氰基或甲酰胺基团的还原，醇或卤基等的官能团 转化以合成步骤的一部分来构建。可以构建其中的B是-(Ogi-NI^-CO-、D是-NR3-、E是 任选取代的氨基基团的该分子末端结构，其方式是将该氨基基团用例如从1，1’ -羰基二咪 唑和叔丁氧基胼基甲酸酯等制备的2-(lH-咪唑-1-基羰基)胼甲酸叔丁酯处理。该反应 通常在一般溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺，或者不会不利地影
25响该反应的任何其它有机溶剂，或者其混合物中进行。反应温度不是特别重要的，并且反应 是在冷却或者在加热下进行。必要时，通过适宜的步骤进行脱保护，得到目标化合物。由此制备的化合物(I)可通过已知分离或纯化方式例如结晶、重结晶、相转变、色 谱层析等分离或纯化。此外，其可以转化成药学可接受的盐。通过参考实施例(制备实施例和试验实施例)，下面更详细地阐述本发明，所述实 施例并不解释为限制性的。
实施例用于以下制备实施例的起始物质化合物可通过已知方法制备(W02004/067521、W0 2006/011631、W0 2006/028269、WO 2008/066145等)，或者可以商业可得的试剂购得。制备实施例14-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 使{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}(三苯基)4舞溴化物(261. lmg， 0. 525mmol)和4-羟基苯甲醛(183. 2mg, 1. 50mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml) 中，再在0°C下加入叔丁醇钠(56. lmg,0. 50mmol)。在90°C下搅拌12hr之后，使该混合物冷 却至室温。加入水和乙酸乙酯，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水层用乙酸乙酯 萃取，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将浓缩的 残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 25g，乙酸乙酯己烷 =4 6 — 5 5)纯化，得到N-{4-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]_1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(87. 9mg,0. 338mmol，收率 67. 5% )为白色固体。步骤2 向N- {4- [2- (4-羟基苯基)乙烯基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺(932. 3mg， 3. 58mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入10 %钯碳，再使该混合物在室温和大气 压下氢化。反应完毕后，使反应混合物通过硅藻土过滤，使滤液在减压下浓缩。使该残 余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，二氯甲烷甲醇= 40 1 — 20 1)纯化，得到N-{4-[2-(4-羟基苯基)乙基]_1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (771. 3mg，2. 94mmol，收率 82. )为白色固体。
步骤3 向N-{4-[2-(4-羟基苯基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2_基}乙酰胺(655. 8mg,2. 50mmol) 在无水四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入1，1，_羰基二咪唑(608. lmg，3.75mmol)。在45°C 下搅拌lhr之后，使该混合物冷却至室温。加入胼基甲酸叔丁酯(495. 6mg, 3. 75mmol)，再 使该混合物在室温下搅拌15hr。使该反应混合物在减压下浓缩，再使该残余物通过硅胶柱 色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 80g，乙酸乙酯己烷=1:1 — 3:2) 和化学改性硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM_203545g，二氯甲烷甲醇= 50 1 — 20 1)纯化，得到4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基叔丁基 胼-1，2-二甲酸酯(526. 4mg，1.252mmol，收率50. 0% )为白色固体。步骤4 向4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基叔丁基胼_1，2_ 二甲酸 酯(445. 2mg, 1. 06mmol)在无水二氯甲烷(5. 3ml)中的混悬液中加入4M盐酸二氧杂环己烷 溶液(5. 3ml, 21. 3mmol)。在室温下搅拌2hr之后，使该反应混合物在减压下浓缩。将乙酸 乙酯加至该浓缩的残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行3次以共沸除 去氯化氢气体。将该残余物混悬于乙酸乙酯，再通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤两次， 再在减压下干燥，得到标题化合物(380. 5mg，定量)为白色固体。熔点167-169°Ci-WR (200MHz，DMS0-d6) 8 (ppm) 12. 11 (1H, brs), 10. 97 (1H, brs), 7. 25 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 06 (2H, d, J = 8. 4Hz)，6. 74 (1H, s)，3. 05-2. 77 (4H, m)，2. 10 (3H, s)
3C-NMR(50MHz, DMS0-d6) 8 (ppm) :168. 5，157. 8，154. 4，150. 1,148.4，139. 4，
129. 6，121. 5，107. 7,34. 0,32. 9,22. 7MS(ESI+) :321. 1018[M(自由的)+H] +制备实施例24-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯盐酸盐步骤1
AcHN—^
CDI, THF
AcHN—
BocNHNH2
\ OA
NH
t
HN
Yo o 向N-(4-{2-[4_(羟甲基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(161. 5mg，
270. 584mmol)在无水四氢呋喃(2.4ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(142. lmg, 0. 876mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1. 5hr。加入胼基甲酸叔丁酯(115. 9mg, 0. 877mmol)，再使该混合物搅拌16hr。加入胼基甲酸叔丁酯(77. 3mg，0. 584mmol)，再使该 混合物搅拌4hr。再次加入胼基甲酸叔丁酯(77. 3mg,0. 584mmol)，再使该混合物搅拌2hr。 再次加入胼基甲酸叔丁酯(115. 9mg,0. 877mmol)，再使该混合物搅拌4hr。使该反应混合物 在减压下浓缩，再使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 10g,乙酸乙酯己烷=5:5 — 6:4 — 7:3)纯化。残余物进一步通过硅胶柱色谱法 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM20355g，乙酸乙酯己烷=5 5— 1 0)纯化，得到 4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(207. Omg, 0. 476mmol，收率81. 6% )为白色固体。步骤2 向4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基叔丁基胼_1，2_ 二甲酸 酯(203.0mg，0.467mmol)在无水二氯甲烷(2.3ml)中的混悬液中加入4M盐酸二氧杂环己 烷溶液(2. 3ml, 9. 2mmol)。在室温下搅拌2. 5hr之后，使该混合物在减压下浓缩。将乙酸乙 酯加至该浓缩的残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行3次以共沸除去 氯化氢气体。将该残余物混悬于乙酸乙酯中，过滤。将过滤的产物用乙酸乙酯洗涤，再在减 压下干燥，得到标题化合物(179. 3mg，定量)为白色固体。熔点162_164°C(200MHz，DMS0-d6) 8 (ppm) 12. 06 (1H, brs), 10. 25 (3H, br), 7. 29 (2H, d, J =8. 2Hz)，7. 20 (2H, d, J = 8. 2Hz)，6. 71 (1H, s)，5. 13 (2H, s)，3. 00-2. 78 (4H, m)，2. 10 (3H, s)13C-NMR(50MHz, DMS0_d6) 8 (ppm) :168. 5，157. 7，155. 8，150. 2，141. 8，133. 5， 128. 6，128. 5，107. 7,67. 2,34. 4,32. 8,22. 7MS(ESI+) :357. 0965[M(自由的)+Na] +制备实施例32-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 向N-(4-{2-[4_(2-羟基乙基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (552. 5mg，1.799mm0l)在无水四氢呋喃(8ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑 (437. 8mg, 2. 700mmol)，将该混合物在45°C下搅拌0. 5hr。加入胼基甲酸叔丁酯(356. 8mg，2. 700mmol)。搅拌lhr之后，加入胼基甲酸叔丁酯(356. 6mg，2. 698mmol)。搅拌3hr之后，再 加入胼基甲酸叔丁酯(357. Omg, 2. 701mmol)。搅拌24hr之后，使该混合物在减压下浓缩，再 使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM102560g，乙酸乙酯己烷 =5:5 — 7:3)纯化。使该残余物进一步通过硅胶柱色谱法(S印pak-5g,乙酸乙酯 己烷=7 3)纯化，得到2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基 叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(755.9mg，1.685mm0l，收率93.6% )为白色结晶。步骤2 向2- (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基叔丁基胼_1， 2_ 二甲酸酯(620. Omg，1. 382mmol)在无水二氯甲烷(6.9ml)中的混悬液中加入4M盐酸二 氧杂环己烷溶液(6. 9ml，27. 6mmol)。在室温下搅拌13hr之后，使该反应混合物在减压下浓 缩。将二氯甲烷加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。操作进行两次。将乙 酸乙酯进一步加至该残余物中，再使该混合物在减压下浓缩。此操作进行3次以共沸除去 氯化氢气体。使该残余物在减压下干燥，得到粗产物(570. 4mg)。将该粗产物溶解于甲醇 (18ml)，再加入乙酸乙酯(144ml)以使粗产物结晶。通过过滤收集结晶，用乙酸乙酯洗涤， 再在减压下干燥，得到标题化合物(474.8mg，1.234mm0l，收率89. 3% )为白色固体。熔点172_174°C'H-NMR (200MHz, DMS0-d6) 8 (ppm) :12.09(1H, brs) , 11. 0-9. 6 (3H, br), 7. 25-6. 95 (4H, m)，6. 74 (1H, s)，4. 27 (2H, t, J = 6. 7Hz)，3. 01-2. 68 (6H, m)，2. 11 (3H, s)13C-NMR(50MHz, DMS0_d6) 8 (ppm) :168. 5，157. 8，155. 9，150. 2，139. 7，135. 3， 129. 1，128. 5，107. 6,66. 5,34. 3,32. 9,22. 7MS (ESI+) :349. 1332 [M(自由的)+H]+，371. 1147 [M(自由的)+Na] +制备实施例44- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} _2_氟苄基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 向2-氟-4-甲基苯甲酸(1.029g，6. 678mmol)在四氯化碳(10ml)中的溶液中加 入 N-溴代琥珀酰亚胺(1. 189g，6. 682mmol)和 2，2，-偶氮二异丁腈(43. 9mg，0. 267mmol)。 在90°C搅拌30min再在100°C下搅拌2. 5hr之后，使该混合物冷却至0°C。通过过滤收集 沉淀物，再用己烷和水洗涤，得到粗产物。将该粗产物溶解于乙酸乙酯(5ml)，再加入己 烷(10ml)。通过过滤收集沉淀的固体，再在减压下干燥，得到4-(溴甲基)-2_氟苯甲酸 (838. 6mg,3. 5"讓01，收率53. )为微黄色固体。步骤2
向4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸(914. 2mg，3. 923mmol)在甲苯(20ml)中的混悬液中 加入三苯膦(1. 029g, 3. 923mmol)。在回流下使该混合物加热6hr之后，使反应混合物冷却 至室温。通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到(4-羧基-3-氟苄基)(三苯基)4舞 溴化物(2.057g，定量)为白色固体。步骤3 向(4-羧基-3-氟苄基)(三苯基)4粦溴化物(2. 037g，4. 112mmol)和N_(4_甲 酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(599. 5mg，3. 523mmol)在无水N，N_ 二甲基甲酰胺(15ml) 中的溶液中加入叔丁醇钠(1. 180g, 10. 52mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3hr。将水 (150ml)加至反应混合物中，再将该混合物用乙酸乙酯洗涤3次。在搅拌下将1M盐酸 (10. 5ml)加至水层中。通过过滤收集沉淀的固体，再用水洗涤。将该固体在减压下干燥，得 到4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙烯基}-2-氟苯甲酸(753. 9mg,2. 461mmol, 收率69. 9% )为黄色固体。步骤4 向4-{2-[2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙烯基}_2_氟苯甲酸(738. 9mg， 2. 412mmol)在四氢呋喃(105ml)、甲醇(105ml)和乙酸(21ml)中的混合溶液中加入10%钯 碳(593. Omg，其中含有50%水)，再使该混合物在室温和大气压下氢化。使反应混合物通过 硅藻土过滤，再使滤液在减压下浓缩。通过过滤收集所得固体，用二异丙基醚洗涤，再在减 压下干燥，得到4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}_2_氟苯甲酸(576. 2mg， 1. 869mmol，收率77. 5% )为白色固体。步骤5 向4-{2-[2_(乙酰氨基)-l，3_噻唑-4-基]乙基}_2_氟苯甲酸(555. Omg， 1. 800mmol)在无水四氢呋喃(4ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(364. 8mg，
302.250mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1. 5hr。使该反应混合物滴加至硼氢化钠 (1. 362g，36. Ommol)、四氢呋喃(36ml)和水(9ml)的混合物中，然后使其冷却至_25°C。在不 超过0°C下搅拌lhr之后，加水至反应混合物中，再使该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合 并的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。使有 机层在减压下浓缩，再将甲醇(0. 5ml)和二异丙基醚(15ml)的混合物加至该残余物中。通 过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到N-(4-{2-[3-氟-4-(羟甲基)苯基]乙基}-1， 3-噻唑-2-基)乙酰胺(342.8mg，l. 165mmol，收率64.7% )为白色固体。步骤6 向N-(4-{2_[3-氟_4_(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (118. 8mg,0. 4036mmol)在无水四氢呋喃(1.5ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑 (98. lmg,0. 605mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2. 5hr。加入胼基甲酸叔丁酯(160. 3mg， 1. 213mmol)，再使该混合物在室温下搅拌20hr。加入水、1M盐酸和乙酸乙酯，再使该混合物 搅拌，放置不动，然后分配。使有机层用水洗涤两次，再用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干 燥之后，使残余物在减压下浓缩。将该残余物混悬于二氯甲烷(15ml)，过滤。用二氯甲烷 洗涤之后，使该残余物在减压下干燥，再通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 12g，乙酸乙酯己烷=1 1)纯化。将含有目标产物的级分浓缩，得到固体，使 其混悬于叔丁基甲基醚(5ml)和己烷(5ml)的混合物中，过滤。使过滤的产物在减压下干 燥，得到4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2-氟苄基叔丁基胼-1，2- 二甲 酸酯(153. 7mg，0. 340mmol，收率84. 2% )为白色固体。步骤7 向4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} _2_氟苄基叔丁基胼，2_ 二 甲酸酯(147.0mg，0. 325mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的混悬液中加入4M盐酸二氧杂环 己烷溶液(2ml)。在室温下搅拌2hr之后，再使该混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯加至 该浓缩的残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行3次以共沸除去氯化氢 气体。将该残余物混悬于乙醇(2ml)和乙酸乙酯(8ml)的混合物中，过滤。将过滤的产物 用乙酸乙酯洗涤两次，再在减压下干燥，得到4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙 基}_2_氟苄基胼甲酸酯盐酸盐(129. lmg，定量)为白色固体。熔点162-165 °C'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 (ppm) 12. 07 (1H, brs) , 10. 5-9. 8 (2H, br), 10. 28 (1H, brs)，7. 38 (1H, t, J = 7. 9Hz)，7. 11 (1H, d, J = 11. 1Hz)，7. 06 (1H, dd, J = 7. 9， 1. 4Hz)，6. 74 (1H, s)，5. 19 (2H, s)，2. 99-2. 87 (4H, m)，2. 12 (3H, s)
13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 (ppm) 168. 2，160. 3 (d, J = 246. 9Hz)，157. 4， 155. 4，149. 7，145. 1 (d, J = 8. 2Hz)，131. 0 (d，J = 4. 5Hz)，124. 3 (d，J = 3. 0Hz)，119. 8 (d, J = 15. OHz), 115. l(d, J = 21. OHz), 107. 5,61. 2,33. 8,32. 1,22. 4
19
F-WR(376Hz，DMS0-d6) 8 (ppm) :_120. 9MS (ESI+) :353. 1037 [M(自由的)+H]+，375. 0859 [M(自由的)+Na] +制备实施例54- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_氟苄基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 将3-氟-4-甲基苯甲酸(2. 541g，16. 49mmol)溴化，其方法类似于制备实施例4 步骤1，得到4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸(2. 539g，10.90mmol，收率66. 1% )为白色固体。步骤2 以制备实施例4步骤2的类似方式，从4_(溴甲基)_3_氟苯甲酸(2. 526g， 10. 84mmol)获得(4-羧基-3-氟苄基)(三苯基)4舞溴化物(4. 130g，8. 338mmol，收率 76.9% )为白色固体。步骤3 将N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(941. 7mg, 5. 533mmol)禾P (4-羧 基-3-氟苄基)(三苯基)4舞溴化物(4. lllg，8. 300mmol)缩合，其方法类似于制备实施例 4步骤3，得到4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙烯基}_3_氟苯甲酸(1. 086g， 3. 547mmol，收率64. )为浅黄色固体。步骤4 将4-{2-[2_(乙酰氨基)-l，3_噻唑-4-基]乙烯基}_3_氟苯甲酸(1. 000g， 3. 265mmol)氢化，其方法类似于制备实施例4步骤4，得到4_{2_[2_(乙酰氨基)_1，3_噻 唑-4-基]乙基}-3-氟苯甲酸(620.011^，2.011讓01，收率61.7% )为浅黄色固体。 将4-{2-[2_(乙酰氨基)-l，3_噻唑-4-基]乙基}_3_氟苯甲酸(593. 4mg， 1. 924mmol)还原，其方法类似于制备实施例4步骤5，得到N-(4_{2_[2-氟_4_(羟甲基) 苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(406.9mg，L 382mmol，收率71.8% )为白色固体。步骤6 以制备实施例4步骤6的类似方式，从N-(4-{2_[2-氟_4-(羟甲基)苯基]乙 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(191.0mg,0. 649mmol)获得 4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻 唑-4-基]乙基} -3-氟苄基叔丁基胼-1，2- 二甲酸酯(196. Omg, 0. 433mmol,收率66.7%) 为浅黄色固体。步骤7 将4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑_4_基]乙基} _3_氟苄基叔丁基胼，2_ 二 甲酸酯(154.0mg，0. 341mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例4步骤7，得到标题化合物 (123. 0mg，0. 316mmol，收率 92. 9% )为白色固体。熔点204-208 °Ci-WR(400MHz，DMS0_d6) 8 (ppm) 12. 09 (1H, brs)，10. 43 (3H, bs) ,7. 27 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 17 (1H, d, J = 10. 4Hz)，7. 14 (1H, t, J = 8. 0Hz)，6. 74 (1H, s)，5. 14 (2H, s)， 2. 97-2. 82 (4H, m)，2. 10 (3H, s)13C-WR(100MHz，DMS0-d6) 8 (ppm) : 168. 4，160. 5 (d，J = 24. 2Hz)，157. 7，149. 9， 136. 3 (d，J = 7. 4Hz)，131. 0，128. 0 (d，J = 14. 9Hz)，124. 0，114. 8 (d，J = 14. 9Hz)，107. 7， 66. 3,31. 5,27. 8,22. 6MS (ESI+) :353. 1075 [M(自由的)+H]+，375. 0895 [M(自由的)+Na] +制备实施例64- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2，3_ 二氟苄基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 将2，3-二氟-4-甲基苯甲酸(4.689g，27. 24mmol)溴化，其方法类似于制备实施 例4步骤1，得到4-(溴甲基)-2，3- 二氟苯甲酸(1. 724g，6. 869mmol，收率25.2%)为微黄 色固体。步骤2 以制备实施例4步骤2的类似方式，从4_(溴甲基)_2，3_ 二氟苯甲酸(1. 667g， 6. 640mmol)获得(4-羧基-2，3-二氟苄基)(三苯基)4舞溴化物(3. 246g，6. 323mmol，收率 95.2% )为白色固体。步骤3 将N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.071g,6. 292mmol)和(4_ 羧基 _2， 3- 二氟苄基)(三苯基)4舞溴化物(3. 227g，6. 287mmol)缩合，其方法类似于制备实施例4 步骤3，得到4- {2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基} -2，3- 二氟苯甲酸(1. 550g， 4. 778mmol，收率76. 0% )为黄色固体。步骤4将4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙烯基} _2，3_ 二氟苯甲酸(1. 533g， 4. 728mmol)氢化，其方法类似于制备实施例4步骤4，得到4_{2_[2_(乙酰氨基)_1，3_噻 唑-4-基]乙基}-2，3_ 二氟苯甲酸(1.3258，4.059讓01，收率85.8% )为浅黄色固体。步骤5
34 向4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _2，3_ 二氟苯甲酸(654. Omg， 2. 004mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(408. 2mg， 2. 517mmol)，再使该混合物在室温下搅拌2. 5hr。加入1，1，-羰基二咪唑(61. Omg， 0. 376mmol)，再使该混合物在室温下搅拌0. 5hr。使该反应混合物在减压下浓缩，再使该沉 淀物混悬于乙酸乙酯(10ml)，过滤。使过滤的产物在减压下干燥，得到N-(4-{2-[2，3-二 氟-4-(1Η-咪唑-1-基羰基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(516. Omg, 1. 371mmol, 收率68. 4% )为白色固体。步骤6 使硼氢化钠(1009g，26. 66mmol)混悬于四氢呋喃(36ml)和水(9ml)的混合物中， 再使该混悬液冷却至-20°C。滴加N-(4-{2-[2，3- 二氟-4_(1H-咪唑-1-基羰基)苯基] 乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(503. 5mg，1. 338mmol)在无水四氢呋喃(4ml)中的混悬 液。在不超过0°C搅拌2. 5hr之后，加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。将该混合物用乙酸乙 酯萃取3次，再将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫 酸镁干燥，再在减压下浓缩。向该残余物中加入甲醇(0. 5ml)和二异丙基醚(25ml)，再将该 混合物搅拌，过滤。使过滤的产物在减压下干燥，得到N-(4-{2-[2，3- 二氟_4-(羟甲基) 苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(316.8mg，1.014mmol，75.8% )为白色固体。步骤7 以制备实施例4步骤6的类似方式，从N-(4-{2-[2，3_ 二氟_4_(羟甲基)苯基] 乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(125. Omg,0. 400mmol)获得4-{2_[2_(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基} _2，3-二氟苄基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(173.4mg，0. 369mmol，收 率92. 3% )为白色固体。步骤8 将4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _2，3_ 二氟苄基叔丁基胼-1， 2_ 二甲酸酯(164. 8mg，0. 350mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例4步骤7，得到标题化 合物(145. 2mg，定量)为白色固体。熔点154_160°C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) 12. 10 (m, brs), 10. 41 (4H, brs), 7. 22 (1Η, t, J = 7. 3Hz)，7. 12(lH，t，J = 7. 3Hz)，6. 76(lH，s)，5. 23 (2H，s)，3. 03-2. 87(4H，m)，2. 12 (3H, s)13C-NMR(1 OOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) :168· 2，157. 5，155. 2，149. 3，148. 1 (dd, J =248. 7，12. 6Hz)，147. 9 (dd, J = 244. 6，11. 9Hz)，131. O (d，J = 12. 8Hz)，125. 2，125. 1， 122. 6 (d，J = 12. OHz)，107. 7,60. 7,30. 9, 27. 5,22. 419F-NMR (376Hz, DMS0_d6) δ (ppm) :_144· 8(1F，d, Jff = 19. 1Hz)，-145. 9 (IF, d, Jff = 19. 1Hz)MS (ESI+) :371.0950[M(自由的)+H]+，393. 0768 [M(自由的)+Na] +制备实施例72-(4-{[2_(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基胼甲酸酯步骤1 将(4-{[2_(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙酸(644. Omg， 2. 102mmol)还原，其方法类似于制备实施例4步骤5，得到N-(4-{[4-(2-羟基乙基)苯氧 基]甲基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(577.6mg，L 976mmol，收率94.0% )为白色固体。步骤2 以制备实施例4步骤6的类似方式，从Ν-(4-{[4_(2-羟基乙基)苯氧基]甲 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(250. Omg, 0. 855mmol)获得 2-(4 {[2-(乙酰氨基)-1，3-噻 唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(479.4mg，定量)为白色固体。步骤3 在0°C下，向2-(4{[2_(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基叔丁 基胼-1，2-二甲酸酯(0.855mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3. 18ml， 42. 8mmol)。在0°C下搅拌30min之后，使该混合物在室温下搅拌lhr。将反应混合物浓缩， 加碳酸氢钠水溶液至该残余物中，再将该混合物用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。加入乙酸乙酯 (20ml)使该残余物混悬。过滤该混悬液，用乙酸乙酯洗涤一次，再用二乙基醚洗涤5次，在 减压下干燥，得到标题化合物(105.9mg，0. 302mmol，收率35. 3% )为白色固体。熔点177_180°C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) :12. 13(lH,brs) ,8. 09(lH,brs) ,7. 16(1H, s), 7. 14 (2H, d, J = 8. 6Hz)，6. 92 (2H, d, J = 8. 6Hz)，5. 00 (2H, s)，4. 10 (2H, t, J = 6. 9Hz)， 3. 99 (2H, brs)，2. 77 (2H, t, J = 6. 9Hz)，2. 12 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 6，158. 2，156,9,146. 6，130. 4，130. 0， 114. 8，111. 4,65. 6,64. 9,34. 2,22. 6MS (ESI+) :351· 1090 [M+H]+，373. 0911 [M+Na] +制备实施例84-{2_[(胼基羰基)氧基]乙基}苯基2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯盐酸
Trrt.步骤1 向1，1，-羰基二咪唑(1. 620g，9. 989mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的混悬液中 加入2-(4_羟基苯基)乙醇(1.383g，10.01mmOl)，再使该混合物在室温下搅拌3hr。加入胼 基甲酸叔丁酯(1.323g，10.01mmOl)，再使该混合物在室温下搅拌1.5hr。将水(IOOml)和 乙酸乙酯(IOOml)加至反应混合物中，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水层用乙 酸乙酯萃取，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，再 使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 40g，乙酸乙酯 己烷=4 6 —5 5)纯化。使含有目标产物的级分在减压下浓缩，再使所得固体混悬于 二异丙基醚(50ml)，过滤。使过滤的产物用二异丙基醚洗涤3次，再在减压下干燥，得到叔 丁基2-(4_羟基苯基)乙基胼-1，2-二甲酸酯(616.711^，2.08讓01，收率20.8% )为白色 固体。步骤2 向2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-甲酸(466. 2mg，2. 504mmol)在无水 N，N-二甲 基甲酰胺(5ml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(405. 7mg，2. 502mmol)，再使该混合 物在50°C下搅拌2. 5hr。加入叔丁基2-(4-羟基苯基)乙基胼_1，2-二甲酸酯(594. 8mg， 2.001mmol)，再使该混合物在50°C下搅拌18hr。将水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)加至反应 混合物中，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 40g，己烷乙酸乙酯=6 4 — 5 5)纯化。使含有目标产物的级分在减压下 浓缩，再使所得固体混悬于己烷(40ml)和叔丁基甲基醚(20ml)的混合物中。使该混悬液 过滤，再在减压下干燥，得到2- [4- ({[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氧基)苯 基]乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(539.2mg，l. 161mmol，收率58.0% )为白色固体。步骤3 向2-[4-({[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]羰基}氧基)苯基]乙基叔丁基 胼-1，2-二甲酸酯(371.6mg，0.800mmOl)在无水二氯甲烷(4ml)中的混悬液中加入4M盐 酸二氧杂环己烷溶液(4ml)。在室温下搅拌2. 5hr之后，使该反应混合物在减压下浓缩。将 乙酸乙酯加至该浓缩的残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行2次以共 沸除去氯化氢气体。将该残余物混悬于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，过滤该 混悬液。将过滤的产物用乙酸乙酯洗涤两次，再在减压下干燥，得到标题化合物(317. 7mg， 0. 793mmol，收率99. 1% )为白色固体。熔点179_184°C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) 12. 55 (m, brs), 10. 09 (4H, br), 8. 28 (1Η, s), 7. 35 (2Η, d, J = 8. 6Ηζ)，7. 19 (2Η, d, J = 8. 6Ηζ)，4. 35 (2Η, t, J = 6. 6Ηζ)，2. 95 (2Η, t, J = 6. 6Hz)，2. 16 (3Η, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) :169· 1,159. 4，158. 2，155. 7，148. 9，139. 7， 135. 4，129. 9，124. 4，121. 6,66. 0,33. 7,22. 3MS(ESI+) :387. 0729[Μ(自由的)+Na]+，403. 0478[Μ(自由的)+Κ] +制备实施例92-[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]乙基胼甲酸酯盐 酸盐步骤1 向2-(4-硝基苯基)乙醇(5. 015g，30. OOmmo 1)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液 中加入1，1，-羰基二咪唑(5. 839g，36. Olmmol)，再使该混合物在室温下搅拌30min。加入 胼基甲酸叔丁酯(5. 956g，45. 06mmol)，再使该混合物在室温下搅拌16hr，进一步在50°C下 搅拌8hr。将0. 5M盐酸(IOOml)和乙酸乙酯(IOOml)加至反应混合物中，再使该混合物搅 拌，放置不动，然后分配。将有机层用0. 5M盐酸、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，乙酸乙酯己烷=4 6 — 5 5)纯化，得到叔丁基2-(4-硝基苯基)乙基胼-1， 2_ 二甲酸酯(9. 780g，定量)为微黄色固体。步骤2 向叔丁基2-(4-硝基苯基)乙基胼-1，2-二甲酸酯(9. 780g,30. OOmmol)在乙酸 乙酯(100ml)中的溶液中加入10%钯碳(980. Omg，其中含有50%水)，再使该混合物在室 温和大气压下氢化。使反应混合物通过硅藻土过滤，再使滤液在减压下浓缩。将该残余物 混悬于己烷(70ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，过滤，再在减压下干燥，得到2-(4-氨 基苯基)乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(5. 207g，17.63mmol，收率58.8% )为白色固体。步骤3 向2-(乙酰氨基)-1，3_ 噻唑-4-甲酸(557. 3mg,2. 993mmol)在无水 N，N-二甲 基甲酰胺(IOml)中的混悬液中加入1，1’ -羰基二咪唑(531. 7mg，3. 279mmol)，再使该混 合物在50°C下搅拌2hr。加入2-(4_氨基苯基)乙基叔丁基胼_1，2-二甲酸酯(1. 065g， 3. 607mmol)，再使该混合物在室温下搅拌16hr。将水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加至反应 混合物中，再使该混合物搅拌、放置不动，分配。将有机层用0. 5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将该残余物混悬于叔丁基甲基醚 (30ml)，过滤，用叔丁基甲基醚洗涤3次，再在减压下干燥，得到2- [4- ({[2-(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(1.098g，2.368mmOl， 收率79. 1%)为白色固体。步骤4
39 向2-[4-({[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]乙基叔丁基 胼-1，2-二甲酸酯(370.8mg，0.800mmol)在无水二氯甲烷(4ml)中的混悬液中加入4M盐 酸二氧杂环己烷溶液(4ml)，再使该混合物在室温下搅拌18hr。使该反应混合物在减压下 浓缩。将乙酸乙酯加至该浓缩的残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行2 次以共沸除去氯化氢气体。将该残余物混悬于乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤3次，再用 甲醇洗涤3次，再在减压下干燥，得到2-[4-({[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]羰基} 氨基)苯基]乙基胼甲酸酯盐酸盐(280.8mg，0.702mmol，收率87.8% )为白色固体。熔点225-233°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·33(1Η，brs), 10. 18 (3Η, brs), 9. 71 (1Η, brs)，7. 94 (1Η, s)，7. 67 (2Η, d, J = 8. 5Ηζ)，7. 24 (2Η, d, J = 8. 4Ηζ)，4. 30 (2Η, t, J = 6. 7Ηζ)，2. 89 (2Η, t, J = 6. 6Ηζ)，2. 18 (3Η, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :169· 2，159. 3，158. 0，155. 9，144. 5，136. 9， 133. 2，129. 3，120. 1，118. 3,66. 3,34. 1,22. 6MS (ESI+) 364. 1066 [Μ(自由的)+H]+，386. 0889 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例103-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 在0°C下，向{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}(三苯基)4舞氯化物 (3. 894g，8. 598mmol)和 3-羟基苯甲醛(1. OOOg, 8. 189mmol)在无水 N，N-二甲基甲酰胺 (42ml)中的溶液中滴加叔丁醇钠的四氢呋喃溶液(1M,25. 4ml, 25. 4mmol) 0在0°C下搅拌 30min后，使该混合物在室温下搅拌2hr。使反应混合物冷却至0°C，加入冰水(100ml)。将 该混合物用乙酸乙酯洗涤两次，水层用IM盐酸酸化(pH 2. 5)。将该混合物用乙酸乙酯萃取 3次，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残 余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 120g，乙酸乙酯己烷= 1 1)纯化，得到N-{3-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1. 953g， 7. 503mmol，收率91.6% )为微黄色固体。步骤2 使N-{3-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺(1. 900g，7. 299mmol)溶解于乙酸乙酯(300ml)和乙酸(50ml)的混合物加，加入10%钯碳(760mg，其 中含有50%水)。使该混合物在室温和4-5atm下氢化。反应完毕后，使反应混合物通过硅 藻土过滤，再使滤液在减压下浓缩。通过加热使该残余物溶解于乙酸乙酯，再通过冷却重结 晶，得到N-{3-[2-(4-羟基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.834g，6.993mm0l，收 率95. 8% )为白色固体。步骤3 以制备实施例1步骤3的类似方式，从N-{3-[2_(4-羟基苯基)乙基]_1，3_噻 唑_2_基}乙酰胺(750.0mg，2.859mmol)获得4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙基}苯基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(636. lmg，1.513mm0l，收率52.9% )为白色固体。步骤4 以制备实施例1步骤4的类似方式，使4-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基] 乙基}苯基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(260.0mg，0.618mmol)脱保护，得到标题化合物 (219. Omg, 0. 614mmol，收率 99. 3% )为白色固体。熔点158_162°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 12. 11 (1H, brs)，10. 99 (1H, brs)， 11.2-9. 8 (2H，br) ,8. 8-7. 6 (1H, br), 7. 32 (1H, t, J = 7. 7Hz)，7. 11 (1H, d, J = 7. 4Hz)， 7. 02-6. 97 (2H, m)，6. 74 (1H, s)，2. 97-2. 86 (4H, m)，2. 11 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 6，157. 9，154. 3，150. 4，150. 3，143. 8， 129. 8，126. 4，121. 6，119. 4，107. 9,34. 5,32. 8,22. 9MS (ESI+) :321·0972[Μ(自由的)+H]+，343. 0793 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例113-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 将间甲基苯甲酸(13. 62g，100. Ommol)溴化，其方法类似于制备实施例4步骤1，得 到3-(溴甲基)苯甲酸(16. 85g,78. 36讓01，收率78.4% )为浅黄色固体。步骤2 向3-(溴甲基)苯甲酸(16. 50g,76. 73mmol)在乙腈(76.7ml)中的溶液中加入三 苯膦(22. 14g，84. 40mmol)。在回流下使该混合物加热2hr之后，使反应混合物冷却至室温。 通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到(3-羧基苄基)(三苯基)4舞溴化物(30. 13g， 63. 12mmol，收率82. 3% )为白色固体。步骤3 将N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1. 702g, 10. OOmmol)和(3_羧基苄 基)(三苯基)4舞溴化物(5. 251g, 11. OOmmol)缩合，其方法类似于制备实施例4步骤3， 得到4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸(2.862g，9.926mmol，收率 99.3% )为浅黄色固体。步骤4 将3-{2-[2_(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸(1. 780g，6. 174mmol) 氢化，其方法类似于制备实施例4步骤4，得到3- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙 基}苯甲酸(1.323g，4. 557讓01，收率73.8% )为白色固体。步骤5 将3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸(844. 6mg,2. 909mmol) 还原，其方法类似于制备实施例4步骤5，得到N-(4-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙基}-1，3_噻 唑-2-基)乙酰胺(850.0mg，定量)为灰白色固体。步骤6 以制备实施例4步骤6的类似方式，从N-(4-{2-[3_(羟甲基)苯基]乙基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(524. Omg, 1. 896mmol)获得 3-{2_[2_(乙酰氨基)_1，3_ 噻 唑-4-基]乙基}苄基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(710.0mg，1.634mmOl，收率86. 2% )为白 色固体。步骤7 以制备实施例1步骤4的类似方式，使3-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基] 乙基}苄基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(406.0mg，0.934mmol)脱保护，得到标题化合物 (329. Immol, 0. 887mmol，收率 95. 0% )为白色固体。熔点113-119 °C1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12. 07 (1H, brs) , 10. 37 (3Η, brs), 7. 30-7. 16 (4Η, m)，6. 74 (1Η, s)，5. 14 (2H, s)，3. 55-2. 86 (4H, m)，2. 11 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 7，157. 9，156. 2，150. 6，142. 2，136. 2， 128. 9，128. 7，128. 5，126. 2，107. 9,67. 6,34. 9,33. 2,22. 9MS (ESI+) :335·1145[Μ(自由的)+H]+，357. 0957 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例122-(3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯盐酸盐步骤1 向间甲基苯乙酸(25. 00g，166. 5mmol)在无水四氯化碳(200ml)中的溶液中加入 N-溴代琥珀酰亚胺(30. OOg, 168. 6mmol)，再将该混合物逐渐加热至沸点。将该混合物在回 流下加热5. 5hr之后，使反应混合物冷却至室温，通过过滤除去不溶性物质，再用四氯化碳 (IOOml)洗涤两次。将滤液浓缩，加入四氯化碳(60ml)，再通过在约70°C下加热使残余物溶 解。使该溶液冷却至约40°C，再滴加己烷(300ml)。在室温下搅拌30min之后，过滤沉淀的 结晶，用己烷洗涤，再在减压下干燥，得到(3-溴甲基苯基)乙酸(22.80g，99.53mmol，收率 59.8% )为白色固体。步骤2 使(3-溴甲基苯基)乙酸(22. OOg, 96. 04mmol)和三苯膦(30. 23g, 115. 2mmol)在 无水乙腈(300ml)中的溶液在回流下加热16hr。冷却至室温后，将该溶液在减压下浓缩至 约100g。加入二乙基醚(200ml)，再使该混合物在室温下搅拌lhr。通过过滤收集沉淀的结 晶，用二乙基醚洗涤3次，再在减压下干燥，得到[(3-羰基甲基)苄基](三苯基)4粦溴化 物(43. 60g，88. 73mmol，收率 92. 4% )为白色固体。
步骤3 在0°C下向[(3-羰基甲基)苄基](三苯基)4舞溴化物(9. 529g，19. 39mmol)在无 水N，N-二甲基甲酰胺(85ml)中的混悬液中以小份加入叔丁醇钠(5. 935g，52. 89mmol)。在 室温下搅拌30min之后，加入(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(3. OOOg, 17. 63mmol), 再使该混合物搅拌3hr。冷却至0°C以后，加入水(200ml)，再使该混合物用乙酸乙酯 (IOOml)洗涤两次。在0°C下将6M盐酸滴加至水层以调节至pH 3，再使该混合物搅拌 30min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤3次，再用二异丙基醚洗涤2次，再在减压下干燥， 得到3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯基乙酸(4.625g，15. 30mmol，收 率86. 8% )为白色固体。步骤4 将3-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙烯基}苯基乙酸(4. 500g, 14. 88mmol)溶解于四氢呋喃(225ml)和甲醇(90ml)的混合溶剂中，加入20 %钯碳(含 有50%水，1.800g)。在室温-30°C、4atm下进行氢化。反应完毕后，使反应混合物通过硅 藻土过滤，再将滤液浓缩。将二乙基醚(IOOml)加至该残余物中，再通过过滤收集沉淀物。 使过滤的产物用二乙基醚洗涤3次，再在减压下干燥，得到3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻 唑-4-基]乙基}苯基乙酸(4. 1528，13.64讓01，收率91.7% )为白色固体。步骤5 将(3-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酸(935. Omg， 3. 072mmol)还原，其方法类似于制备实施例4步骤5，得到N-(4-{2_[3_ (2-羟基乙基)苯 基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(670.011^，2.307讓01，收率75.1%)为白色固体。步骤6 以制备实施例4步骤6的类似方式，从N-(4-{2-[3_(2-羟基乙基)苯基]乙 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(300. Omg, 1. 033mmol)获得 2-(3-{2-[2_(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(534.9mg，定量)为白色固体。步骤7 将2- (3- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基叔丁基胼_1， 2_ 二甲酸酯(1.033mmOl)脱保护，其方法类似于制备实施例4步骤7，得到标题化合物 (399. 5mg，定量)为白色固体。熔点138_140°C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) :12. 06 (m, brs), ΙΟ. 8-9. 8 (4H, br), 7. 20 (1Η, t, J = 7. 6Ηζ)，7· 11-7. 04(3H，m)，6· 73 (1Η, s)，4· 30(2Η, t, J = 6. 9Ηζ)，2. 92-2. 85(6H，m)， 2. 11 (3Η, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 7，157. 9，156. 2，150. 8，142. 0，138. 0， 129. 3，128. 8，126. 9，107. 8,66. 7,35. 0,34. 9,33. 3,22. 9MS (ESI+) 349. 1292 [Μ(自由的)+H]+，371. 1106 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例13{5-[2-(2-乙酰氨基-1，3-噻唑_4_基)乙基]噻吩_2_基}甲基胼甲酸酯盐酸
Trrt.步骤1 在0°C下向{[2_(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基)4舞氯化 物(3. 771g，8. 325mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入叔丁醇钠 (2. 515g，22.41mmol)，再使该混合物搅拌15min。以小份加入5-甲酰基噻吩-2-甲酸 (IOOOg, 6. 404mmol)，再使该混合物在0°C下搅拌30min。使该混合物温热至室温，搅拌2hr， 再倾入到冰水(300ml)中。搅拌30min之后，使该混合物用乙酸乙酯洗涤2次。使水层冷 却至0°C，通过滴加6M盐酸调节至pH 3。在0-5°C下搅拌2hr之后，通过过滤收集沉淀的 结晶，用水洗涤3次，再用二异丙基醚洗涤2次，再在减压下干燥，得到5-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙烯基}噻吩-2-甲酸(11048，3.751讓01，收率58.6% )为黄赭 色固体。步骤2 使5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙烯基}噻吩_2_甲酸(900. Omg， 3. 058mmol)溶解于四氢呋喃(250ml)和甲醇(IOOml)的混合溶剂中。加入20%钯碳，再使 该混合物在室温和4atm下氢化。反应完毕后，使反应混合物通过硅藻土过滤，再使滤液在 减压下浓缩。将二乙基醚(IOOml)加至该浓缩的残余物中，通过过滤收集沉淀物，用二乙基 醚洗涤，再在减压下干燥，得到5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-甲 酸(738. Img, 2. 490mmol，收率81. 4% )为灰白色固体。步骤3 向5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_甲酸(350. Omg, 1. 181mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入1，1’_羰基二咪唑(287. 2mg， 1. 771mmol)，再使该混合物在50°C下搅拌lhr。冷却至室温后，滴加二异丙基醚(15ml)。搅 拌5min之后，通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤2次，再用乙酸乙酯洗涤3次，再在 减压下干燥，得到N- (4- {2- [5-(咪唑-1-羰基)-噻吩-2-基]乙基} -1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(346. 2mg，0. 999mmol，收率84. 6% )为黄色固体。步骤4 使N-(4-{2-[5_(lH-咪唑-1-基羰基)噻吩_2_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰 胺(220. Omg, 0. 635mmol)在无水四氢呋喃(17.6ml)中的溶液冷却至0°C，加入水(4.4ml) 和硼氢化钠(240. 2mg, 6. 350mmol)。在0°C下搅拌1. 5hr之后，使反应混合物浓缩至约2ml， 再滴加饱和氯化铵水溶液(20ml)。将其用乙酸乙酯萃取3次，再将合并的有机层用氯化铵 水溶液和饱和盐水洗涤。将该混合物用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将浓缩的残余 物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，乙酸乙酯己烷= 2 1)纯化，得到N-(4-{2-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺 (157. Img, 0. 556mmol，收率 87. 6% )为白色固体。步骤5 以制备实施例4步骤6的类似方式，从N-(4-{2-[5_(羟甲基)噻吩_2_基]乙 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(100. Omg, 0. 353mmol)获得(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻 唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(158.2mg，定量)为白色固 体。步骤6
使(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基叔丁基 胼-1，2-二甲酸酯(0.353mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例4步骤7，得到标题化合 物(73. Omg, 0. 194mmol，收率 54. 9% )为白色固体。熔点137-141 °C1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12· 06 (1Η, brs), 7. 5_6· 7 (4Η，br) ,6. 96 (1Η, d, J = 3. 6Ηζ)，6. 77 (1Η, s)，6. 69 (1Η, d, J = 3. 6Ηζ)，4. 93 (2Η, s)，3. 12 (2Η, t, J = 7. 5Ηζ)， 2. 90 (2Η, t, J = 7. 5Ηζ)，2. 10 (3Η, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 4，157. 7，149. 6，146. 2，137. 9，128. 4，
124.6，108. 1,41. 3,32. 9,29. 1,22. 6制备实施例142-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)乙基胼甲酸酯 盐酸盐步骤1 以制备实施例2步骤1的类似方式，从Ν-(4-{2-[5_(2-羟基乙基)噻唑_2_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(300.0mg，1.012mmOl)获得 2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1， 3-噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-基)乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(571.6mg，定量)为白 色固体。步骤2 以制备实施例2步骤2的类似方式，从2-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻 唑-4-基]乙基}噻唑-2-基)乙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(571.6mg，相应于1.012mmOl) 获得标题化合物(263. 4mg，0. 674mmol，收率66. 6% )为白色固体。熔点(无明显熔点，大约2400C分解)1H-NMR (200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·06(1Η，brs) ,9. 06 (1H, brs), 7. 23 (2Η, brs)，6. 77 (1Η, s)，6. 69 (2H, d, J = 3. 3Hz)，6. 65 (2H, d, J = 3. 3Hz)，4. 17 (2H, t, J = 6. 5Hz)，3. 15-2. 95 (4H, m)，2. 95-2. 84 (2H, m)，2. 10 (3H, s)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 4，157. 7，157. 2，149. 9，142. 4，137. 7，
125.5，124. 5，107. 9,65. 2,33. 2,29. 4,29. 0,22. 7MS (ESI+) :355. 0896 [Μ(自由的)+H]+，377. 0724[Μ(自由的)+Na] +
制备实施例153-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)丙基胼甲酸酯 盐酸盐步骤1
向噻吩-3-甲醛(25. 00g，222. 9mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中加入乙二醇 (69. 18g，1115mmol)和对甲苯磺酸(424. Omg, 2. 229mmol)。使该混合物在回流下加热4hr, 同时使用Dean-Stark分水器将生成的水分离。冷却至0°C以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (50ml)，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有 机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。使残余物在减压下浓缩，通过硅胶垫(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP IOOg)过滤，再用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1 2， 1000ml)洗涤。使滤液在减压下浓缩，得到2-(噻吩-3-基)-1，3_ 二氧杂环戊烷(33. 40g， 213. 8mmol，收率95.9% )为黄色油状物。步骤2 使2_(噻吩-3-基)-l，3-二氧杂环戊烷(10. 00g，64. 02mmol)在无水四氢呋 喃(50ml)中的溶液在干冰-甲醇浴中冷却，滴加正丁基锂己烷溶液(1.59M，44. 3ml， 70.4mmol)，同时避免反应混合物超过-55°C。搅拌Ihr之后，滴加氯化三甲基甲硅烷 (8. 94ml, 70. 4mmol)，同时避免反应混合物超过_60°C。在-78至_60°C下搅拌30min之 后，使该混合物经30min温热至0°C，再在0°C下搅拌lhr。使反应混合物在干冰一甲醇浴 中再次冷却，再滴加正丁基锂己烷溶液(1. 59M，46. 3ml, 73. 6mmol)，同时避免反应混合物超 过-60°C。在-78至-60°C下搅拌Ihr之后，滴加N，N-二甲基甲酰胺(12. 4ml，160mmol)， 再将该混合物进一步搅拌Ihr。使该混合物经Ihr温热至0°C，再加入饱和氯化铵水溶液溶 液(100ml)。将该化合物用乙酸乙酯洗涤3次，再将合并的有机层用0. 2M盐酸洗涤2次，再 用饱和盐水洗涤1次。向有机层中加入无水硫酸镁和活性炭，再使该混合物搅拌5min，过 滤。使滤液在减压下浓缩，得到4-(1，3_ 二氧杂环戊烷-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)噻 吩-2-甲醛(16.09g，62. 76mmol，收率98.0% )为橙色油状物。步骤3 在0°C下向4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩_2_甲醛 (12. 82g，50. OOmmol)在氯仿(128ml)中的溶液中以小份加入(三苯基亚磷基)乙酸甲酯 (17. 55g，52. 50mmol)。在0°C下搅拌Ihr之后，使该混合物在室温下搅拌12hr。使该反应 混合物在减压下浓缩，将二乙基醚(200ml)加至该残余物中，再搅拌该混合物。将不溶物质 (主要是三苯膦氧化物)过滤，再用二乙基醚(50ml)洗涤4次。使滤液在减压下浓缩，将浓 缩的残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 450g，乙酸乙酯 己烷=1 6)纯化，得到(2E)-3-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基) 噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(13. 76g，44.04mmol，收率88. )为浅黄色油状物。步骤4 向(2E) -3- [4- (1，3_ 二氧杂环戊烷_2_基)_5_ (三甲基甲硅烷基)噻吩_2_基] 丙烯酸甲酯(4. 000g，12. SOmmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入水(0. 2ml)，再使该 混合物冷却至0°C。加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，13. 4ml, 13. 4mmol)，再使该混合 物在0°C下搅拌5min，再在室温下搅拌lOmin。使该混合物冷却至0°C，加入饱和氯化铵水 溶液(40ml)，再将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无 水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，乙酸乙酯己烷=1 3)纯化，得到(2E) _3-[4_ (1，3-二氧杂环戊 烷-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(3.065g，12. 76mmol,99. 7% )为无色油状物。步骤5 向(2E)-3-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩_2_基]丙烯酸甲酯(3. 050g, 12. 69mmol)在四氢呋喃(IOml)中的溶液中加入乙酸(30ml)和水(IOml)，再使该混合物 在50°C下搅拌2hr。冷却至室温后，使该混合物在减压下浓缩，再将水(30ml)加至该残余 物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，在减压下浓缩至约50ml，加入己烷(200ml)。将该混合物在减压下再次浓缩至约 50ml，再通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤3次，再在减压下干燥，得到(2E)-3-(4-甲酰基
49噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(2. 213g,11.28mmol,88.9% )为白色固体。步骤6 向{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}(三苯基)4舞氯化物(6. 602g， 14. 58mmol)中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，再使该混合物冷却至0°C。加入叔丁 醇钠(3. 146g，28.03mmol)，再使该混合物在0°C下搅拌15min。滴加(2E)-3_(4_甲酰基 噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(2. 200g，11.21mmOl)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶 液，再使该混合物在0°C下搅拌lhr。将反应混合物倾入到冰冷的稀盐酸(600ml，其中含 有15mmol的HCl)中。加入氯化钠(IOg)，再将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的 有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色 谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 500g，乙酸乙酯己烷=1 1)纯化，得 到(2E)-3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙烯基}噻吩_2_基)丙烯酸甲酯 (3. 090g，9. 241mmol,82. 4% )为微黄 _ 白色固体。步骤7 使(2E) -3- (4- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙烯基}噻吩_2_基)丙烯 酸甲酯(3. OOOg,8. 971mmol)溶解于乙酸乙酯(400ml)和乙酸(IOOml)中。加入20%钯碳， 再使该混合物在室温和大气压下氢化。反应完毕后，滤出催化剂，再使滤液在减压下浓缩。 使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP，100g，乙酸乙酯 己烷=2 3)纯化，得到3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基) 丙酸甲酯(2. 521g，7.449mmol，收率83.0% )为浅黄色固体。步骤8 在-50°C下向3-(4-{2-[2_(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基) 丙酸甲酯(1.450g,4. 284mmol)在无水四氢呋喃(28ml)中的溶液中经30min滴加1.5M氢 化二异丁基铝(10. 7ml, 16. Immo 1)。在-50至-40°C下搅拌2hr之后，加入饱和酒石酸钾钠 水溶液(60ml)。使该混合物温热至室温，搅拌1.5hr。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，用 IM盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，使该混合物在减压下 浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，乙酸 乙酯己烷=2 1)纯化，得到N-(4-{2-[5-(3-羟基丙基)噻吩-3-基]乙基}_1，3_噻 唑-2-基)乙酰胺(499.9mg，1.610mmol，收率37.6% )为白色固体。
步骤9 以制备实施例2步骤1的类似方式，从N-(4-{2-[5-(3-羟基丙基)噻吩_3_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(205. Omg, 0. 660mmol)获得 3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1， 3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(362.9mg，定量)为无 色油状物。步骤10 以制备实施例2步骤2的类似方式，从3-(4-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻 唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(0.660mmol)获得标题化合 物(207. 9mg，0. 513mmol，收率 77. 7% )为白色固体。熔点150_153°C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) :12. 06 (m, brs), ll. 0-9. 8 (4H, br), 6. 92 (1Η, s)，6. 73 (1Η, s)，6. 72 (1H, s)，4. 12 (2H, t, J = 5. 5Hz)，2. 90-2. 80 (4H, m)，2. 80 (2H, t, J = 7. 6Hz)，2. 11 (3H, s)，1. 90 (2H, tt, J = 7. 6，5. 5Hz)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 5，157. 7，155. 9，150. 3，143. 5，141. 6， 126. 2，118. 5，107. 5,65. 0,31. 9,30. 5,29. 5,25. 7,22. 7MS (ESI+) 369. 1006 [M(自由的)+H]+，391. 0827 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例163-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_3_基)丙基胼甲酸酯 盐酸盐步骤1 在0°C下向{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}(三苯基)4舞溴化 物(7. 970g，16. 03mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(32ml)中的溶液中加入叔丁醇钠 (3. 687g，32. 86mmol)，再使该混合物搅拌Ihr。滴加4_ (1，3- 二氧杂环戊烷_2_基)-5-(三 甲基甲硅烷基)噻吩-2-甲醛(2. 740g, 10. 69mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的 溶液，再使该混合物搅拌lhr。加入IM盐酸(17. Oml)和冰水(170ml)，再将该混合物用乙酸 乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使 该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，乙酸乙酯二 氯甲烷=1 6)纯化，得到Ν-(4-{2-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基]乙烯基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(4.010g，10. 16mmol，收率95. 0% ) 为灰白色固体。步骤2 在室温下向N-(4-{2-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)噻 吩-2-基]乙烯基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(3. 980g, 10. 09mmol)在四氢呋喃(20ml)中 的溶液中加入IM四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(11. Iml, 11. lmmol)，再使该混合物搅拌lhr。 使该反应混合物在减压下浓缩，再使该残余物通过硅胶柱色谱法(Merck 7734 100g，乙酸 乙酯二氯甲烷=1 4— 1 2)纯化，得到N-(4-{2-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基) 噻吩-2-基]乙烯基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(3.038，9.40讓01，收率93.2%)为灰白 色固体。步骤3 向Ν-(4-{2-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩_2_基]乙烯基}_1，3_噻 唑-2-基)乙酰胺(1.418g,4. 398mmol)中加入乙酸(16. 8ml)、四氢呋喃(5.6ml)和水 (5. 6ml)，使该混合物在55°C下搅拌2. 5hr。将反应混合物浓缩，再加入二异丙基醚。通过 过滤收集沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤，再在减压下干燥，得到N-{4-[2-(4-甲酰基噻 吩-2-基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1. 136g，4.081mmol，收率92.8% )为浅黄 色固体。步骤4 向N-{4-[2-(4-甲酰基噻吩-2-基)乙烯基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺(1. 133g， 4. 070mmol)在无水四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入(三苯基亚磷基)乙酸甲酯(1. 497g， 4. 477mmol)，再使该混合物在室温下搅拌lhr。使该反应混合物在减压下浓缩，再使该残 余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. FL60D 60g，乙酸乙酯二氯甲 烷=1 5)纯化，得到(2E)-3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-2-基]乙烯基}噻 吩-3-基)-2_丙烯酸甲酯(2. 320g，其中含有三苯膦氧化物)为浅黄色固体。步骤5 使(2E) -3- (5- {2_ [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_2_基]乙烯基}噻吩_3_基)_2_丙 烯酸甲酯(相当于4. 070mmol)溶解于乙酸乙酯(120ml)、甲醇(40ml)和乙酸(40ml)的混合 物中。加入10%钯碳(700mg，其中含有50%水)，再使该混合物在室温和大气压下氢化。反 应完毕后，使反应混合物通过硅藻土过滤，使滤液在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色 谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 60g，乙酸乙酯二氯甲烷=1 7)纯化，在 分离中未充分纯化的级分再次通过柱色谱法纯化，得到3- (5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻 唑-2-基]乙基}噻吩-3-基)丙酸甲酯(917.411^，2.711讓01，步骤4的总产率66.6%) 为灰白色固体。步骤6 将3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-2-基]乙基}噻吩_3_基)丙酸甲酯 (845. Omg, 2. 497mmol)还原，其方法类似于制备实施例15步骤8，得到N-(4-{2-[4-(3-羟 基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(555. 111^，1.78811111101，收率71.6%) 为灰白色固体。步骤7 以制备实施例2步骤1的类似方式，从Ν-(4-{2-[4_(3-羟基丙基)噻吩_2_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(184. 6mg,0. 595mmol)获得 3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1， 3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(277.4mg，0. 592mmol， 收率99. 5% )为浅黄色固体。步骤8 以制备实施例2步骤2的类似方式，从3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻 唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(277.0mg，0. 591mmol)获得 标题化合物(238. 4mg,0. 589mmol，收率99. 7% )为白色固体。熔点98-102°C1H-WR (200MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 12. 07 (1H, brs), 10. 6-9. 6 (3Η, br), 6. 90 (1Η, s)，6. 76 (1Η, s)，6. 71 (1H, s)，4. 09 (2H, t, J = 6. 6Hz)，3. 09 (2H, t, J = 7. 3Hz)，2. 88 (2H, t, J = 7. 3Hz)，2. 55 (2H, t, J = 6. 6Hz)，2. 10 (3H, s)，1. 85 (2H,五重峰，J = 6. 6Hz)
53
13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 4，158. 03，157. 79，149. 8，144. 1，141. 0， 126. 0，118. 6，108. 0,65. 4,33. 17,33. 15,29. 1,26. 1,22. 7MS (ESI+) 369. 1047 [Μ(自由的)+H]+，391. 0864[Μ(自由的)+Na] +制备实施例173-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙基胼 甲酸酯盐酸盐步骤1 向3-甲基噻吩-2-甲醛(3. 53g，28. Ommo 1)在甲苯(75ml)中的溶液中加入乙二 醇(31.2ml，560mmOl)和催化量的对甲苯磺酸。使该混合物在回流下加热17hr，同时使用 Dean-Stark分水器分离生成的水。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和 饱和盐水洗涤，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(Merck 7734 80g，乙酸 乙酯己烷=1 10)纯化，得到2-(3_甲基噻吩-2-基)-1，3_ 二氧杂环戊烷(3.93g， 23. lmmol，收率82. 5% )为浅黄色油状物。步骤2 在-78°C下向2-(3_ 甲基噻吩-2-基)-1，3_ 二氧杂环戊烷(3. 198g，18. 79mmol) 在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加1. 55M丁基锂己烷溶液(12. Iml, 18. 8mmol)。搅拌 30min之后，滴加无水N，N-二甲基甲酰胺(4. 36ml，56. 3mmol)。在_78°C下搅拌Ihr之后， 使反应混合物温热，加入饱和氯化铵水溶液，再使该混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的 有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，再使该残余物通过硅胶柱色 谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 80g，乙酸乙酯己烷=1 5)纯化，得到 5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-甲醛(3. 309g, 16. 69mmol，收率88. 8% ) 为棕色油状物。步骤3 以制备实施例16步骤1的类似方式，将{[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲 基}(三苯基)4舞氯化物(12. 03g，26. 56mmol)和5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基噻 吩-2-甲醛(3. 51g，17. 7mmol)缩合，得到 N-(4-{2-[5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲 基噻吩-2-基]乙烯基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(4.45(^，13.23讓01，收率74.7%)为黄色固体。步骤4 使N-(4-{2-[5-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基]乙烯基}_1， 3-噻唑-2-基)乙酰胺(4.42g，13. Immo 1)溶解于乙酸乙酯(400ml)和乙酸(IOOml)的混 合物中，加入10%钯碳(2. 21g，其中含有50%水)。使该混合物在室温和大气压下氢化。使 反应混合物通过硅藻土过滤，再将滤液浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 200g，乙酸乙酯二氯甲烷=1 6)纯化，得到N-{4-[2-(5-甲酰 基-4-甲基噻吩-2-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2. 268，7.68讓01，收率58.4%) 为黄色固体。步骤5 在0°C下向N-{4-[2-(5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基)乙基]_1，3_噻唑_2_基} 乙酰胺(468. Omg，1. 590mmol)在氯仿(4.7ml)中的溶液中滴加(三苯基亚磷基)乙酸甲酯 (797. 4mg, 2. 385mmol)在氯仿(2ml)中的溶液。使该混合物温热至室温，搅拌2hr。使该反应 混合物在减压下浓缩，再使该残余物通过硅胶柱色谱法(Merck 9385 60g，乙酸乙酯二氯 甲烷=1 8)纯化，得到(2幻-3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}_3_甲 基噻吩-2-基)-2_丙烯酸甲酯(591. 6mg，其中含有三苯膦氧化物)为浅黄色固体。步骤6 向(2E)-3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑-4-基]乙基}_3_甲基噻 吩-2-基)-2-丙烯酸甲酯(相当于1.590mmOl)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液中加入10% 钯碳(296mg，其中含有50%水)。使该混合物在室温和大气压下氢化。使反应混合物通过 硅藻土过滤，再使滤液在减压下浓缩，得到3- (5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙 基}-3_甲基噻吩-2-基)-2-丙酸甲酯(376. 9mg，1.069mmol，步骤5总产率67. 2% )。步骤7
将3- (5- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -3-甲基噻吩-2-基)_2_丙 酸甲酯(214. 7mg，0. 609mmol)还原，其方法类似于制备实施例15步骤8，得到 (4-{2-[5-(3_羟基丙基)-4_甲基噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺
(105. 9mg，0. 326mmol，收率 53. 6% )为白色固体c步骤8 以制备实施例15步骤9的相同方式，从Ν-(4-{2-[5_(3-羟基丙基)-4_甲基噻 吩-2-基]乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(115. 6mg,0. 356mmol)获得 3-(5-{2-[2-(乙 酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}-3_甲基噻吩-2-基)丙基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯 (155. 7mg，0. 323mmol，收率 90. 7% )为白色固体。步骤9 将3- (5- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙 基叔丁基胼-1，2-二甲酸酯(155. 7mg，0. 323mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例15步 骤10，得到标题化合物(112. 3mg，0. 258mmol，收率79. 9% )为浅黄色固体。熔点111-115。C1H-WRGOOMHziDMSO-Cie) δ (ppm) :12· 05 (1H，brs)，10. 8—9. 8 (4H，br)，6. 75 (1H， s)，6. 53 (1H，s)，4. 09 (2H，t，J = 6. 4Hz)，3. 00 (2H，t，J = 7. 6Hz)，2. 84 (2H，t，J = 7. 6Hz)， 2. 67 (2H，t，J = 7. 5Hz)，2. 10 (3H，s)，2. 01 (3H，s)，1. 80 (2H，tt，J = 7· 5，7. 6Hz)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 2，157. 5，155. 8，149. 7，139. 6，134. 0， 132·2，127·5，107·7，64·9，32·9，30·2，28·8，23·3，22·5，13·3MS (ESI+) 383. 1227[Μ(自由的)+H]+，405. 1058 [Μ (自由的)+Na] +制备实施例18N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺盐酸盐步骤1 向1，1，_羰基二咪唑(332. lmg，2.048mmol)在无水四氢呋喃(1.3ml)中的混 悬液中加入胼基甲酸叔丁酯(270. 7mg，2.048mmol)。在室温下搅拌15min之后，加入 N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(282. 6mg, 1. 024mmol), 再使该混合物在室温下搅拌6hr，再在减压下浓缩。将乙酸乙酯和水加至该残余物中，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水层用乙酸乙酯萃取，再将合并的有机层用饱和盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 24g，二氯甲烷甲醇=30 1 — 20 1)纯化。使该残余物 进一步通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. DM_203516g，二氯甲烷甲醇= 30 1)纯化，得到叔丁基2-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨 基甲酰]胼甲酸酯(348. 3mg，0.803mmol，收率78. 5% )为白色固体。步骤2 向2-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基甲酰]胼甲 酸叔丁酯(281.8mg，0.65mmOl)在无水二氯甲烷(3. 25ml)中的混悬液中加入4M-盐酸二氧 杂环己烷溶液(3. 25ml, 13. Ommol)。在室温下搅拌Ihr之后，使该反应混合物在减压下浓 缩。将乙酸乙酯加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作进行3次以共 沸除去氯化氢气体。将该残余物混悬于乙酸乙酯，过滤。将过滤的产物用乙酸乙酯洗涤，再 在减压下干燥，得到标题化合物(245. lmg，定量)为白色固体。熔点167-169 °C1H-NMR (200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·08(1Η，brs) ,9. 92 (3Η, brs) ,8. 87 (1Η, brs)，7. 53 (1Η, t, J = 5. 7Ηζ)，7. 22-7. 04 (4Η, m)，6. 71 (1H, s)，4. 22 (2H, d, J = 5. 7Hz)， 2. 98-2. 75 (4H, m)，2. 10 (3H, s)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 5，157. 7，157. 5，150. 3，140. 2，137. 3， 128. 4，127. 3，107. 6,42. 8,34. 3,33. 0,22. 7MS (ESI+) :334·1316[Μ(自由的)+H]+，356. 1129 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例19 N- [2- (4- {2- [2_ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺盐 酸盐步骤1 以制备实施例3步骤1的类似方式，从N-(4-{2-[4_(2-氨基乙基)苯基]乙 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(492. Omg, 1. 700mmol)获得 2-{[2-(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(674. 7mg， 1. 508mmol，收率88. 7% )为白色固体。步骤2 以制备实施例3步骤2的类似方式，从2-{[2-(4-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻 唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(513.8mg，l. 148mmol)获得标 题化合物(422. lmg，l. lOOmmol，收率95. 8% )为白色固体。熔点171_173°C1H-NMR(200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12· 12 (1Η, brs),10. 00(3Η, brs),8. 82(1Η, brs)，7. 30-6. 96 (4Η, m)，6. 73 (1Η, s)，3. 39-3. 18 (2H, m)，2. 97-2. 77 (4H, m)，2. 66 (2H, t, J =7. 2Hz) ,2. 10 (2H, s)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 5，157. 7，157. 3，150. 3，139. 4，136. 8， 128. 8，128. 5，107. 6，35. 4，34. 4，32. 9，22. 7MS (ESI+) 348. 1490 [Μ(自由的)+H]+，370. 1307 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例20N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基} _2_氟苄基)胼羧酰胺盐酸盐 向N-(4-{2_[3-氟_4_(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (196. 6mg，0. 668mmol)在氯仿(IOml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0. 144ml, 2. OOmmol)，再使 该混合物在室温下搅拌lhr。加入亚硫酰氯(0. 077ml, 1. OOmmol)，再使该混合物在室温下 搅拌lhr，浓缩。将乙酸乙酯(IOml)加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此 操作进行3次以共沸除去亚硫酰氯。将乙酸乙酯(Iml)和二异丙基醚(IOml)的混合物加至 该残余物中，再通过过滤收集沉淀物，再在减压下干燥，得到N- (4- {2- [4-(氯甲基)-3-氟 苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(205.3mg，0.656mmol，收率98.3% )为微黄色固 体。步骤2 向N-(4-{2-[4-(氯甲基)-3-氟苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(203. 3mg， 0. 650mmol)在无水N，N- 二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入叠氮化钠(233. 7mg， 3. 595mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3. 5hr。将水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)加至反应 混合物中，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水层用乙酸乙酯萃取，再将合并的有机 层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将二异丙基醚(IOml)加至该残余物中，将该混合物过滤，再在减压下干燥，得到N- (4- {2- [4-(叠氮基甲基)-3-氟苯 基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(160.511^，0.503讓01，收率77.3%)为白色固体。步骤3 向Ν-(4-{2-[4_(叠氮基甲基)-3_氟苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (152. 3mg,0. 477mmol)在乙酸乙酯(21ml)中的溶液中加入10%钯碳(30. 5mg，其中含有 50%水)，使该混合物在室温和大气压下氢化。将乙酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)加至反应混 合物中，再将该混合物通过硅藻土过滤。使滤液在减压下浓缩，通过过滤收集所得固体，用 叔丁基甲基醚(5ml)洗涤，再在减压下干燥，得到N-(4-{2-[4-(氨基甲基)-3_氟苯基]乙 基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(119. 3mg，0.407mmol，收率85. 3% )为白色固体。步骤4 向1，1，-羰基二咪唑(129. 7mg,0. 800mmol)在无水四氢呋喃(0.8ml)中的混悬 液中加入胼基甲酸叔丁酯(105. 7mg，0. SOOmmol)，再使该混合物在室温下搅拌15min。加 入N-(4-{2-[4-(氨基甲基)-3_氟苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(114. 2mg， 0. 389mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3hr。将乙酸乙酯(15ml)、水(12ml)和IM盐酸 (3ml)加至反应混合物中，再搅拌该混合物。使该混合物放置不动，分配，再将有机层用水 (15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将该残余物混悬 于乙酸乙酯(5ml)和己烷(5ml)的混合物中，再使该混悬液过滤，再在减压下干燥，得到 2-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}-2_氟苄基)氨基甲酰]胼二甲酸叔 丁酯(150. Omg, 0. 332mmol，收率 85. 3% )为白色固体。步骤5 向2- [ (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基} _2_氟苄基)氨基甲酰] 胼二甲酸叔丁酯(141.6mg，0. 314mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的混悬液中加入4M盐酸 二氧杂环己烷溶液(2ml)。使该混合物在室温下搅拌2hr，再在减压下浓缩。将乙酸乙酯 (IOml)加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次以共沸除去氯 化氢气体。将该残余物混悬于乙醇(2ml)和乙酸乙酯(4ml)的混合物中，过滤，用乙酸乙酯 洗涤两次，再在减压下干燥，得到N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2-氟苄基)胼羧酰胺盐酸盐(123.6mg，0.319mmOl，定量)为白色固体。熔点172_175°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·08(1Η，brs) ,9. 96 (3Η, brs) ,8. 91 (1Η, brs)，7. 53 (1Η, t, J = 5. 7Ηζ)，7. 23 (1Η, t, J = 8. OHz)，7. 03-6. 99 (2Η, m)，6. 74 (1H, s)， 4. 27 (2H, d, J = 5. 7Hz)，2. 96-2. 85 (4H, m)，2. 12 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 168. 2，159. 7 (d，J = 243. 9Hz)，157. 4， 157. 1，149. 8，142. 9 (d，J = 7. 5Hz)，129. 1 (d, J = 4. 5Hz)，124. O (d，J = 3. OHz)，123. 4 (d， J = 14. 9Hz)，114. 7 (d, J = 20. 9Hz)，107. 4，36. 6 (d，J = 3. 8Hz)，33. 7，32. 2，22. 419F-WR(376Hz，DMS0_d6) δ (ppm) :_121· OMS (ESI+) :352.1183[M(自由的)+H]+，374. 1003 [M(自由的)+Na] +制备实施例21N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基} _3_氟苄基)胼羧酰胺盐酸盐步骤1 向N-(4-{2_[2-氟_4_(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (194. 7mg,0. 665mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0. 17ml, 1. 20mmol) 和4-二甲基氨基吡啶(8. lmg，0.066mmol)，再使该混合物冷却至0°C。滴加甲磺酰氯 (77μ l，1.0mmOl)，再使该混合物在室温下搅拌lhr。使该混合物冷却至0°C，加入三乙胺 (93μ 1,0. 67mmol)和甲磺酰氯(51 μ 1,0. 67mmol)，再使该混合物在室温下搅拌5min。将 冰水(2ml)加至反应混合物中，再使该混合物放置不动，分配。水层用二氯甲烷萃取3次， 再将合并的有机层用IM盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将 浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(Merck 9385 16g，乙酸乙酯己烷=2 3)纯化，得到 N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(59.6mg，0. 191mmol, 收率28. 7%)为浅黄色固体。步骤2 将N-(4-{2-[4-(氯甲基)-2-氟苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(59. Img, 0. 189mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{2-[4-(叠氮基甲 基)-2-氟苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(54.8mg，0. 172mmol，收率91. 0% )为 浅黄色固体。步骤3 将N-(4-{2-[4_(叠氮基甲基)-2_氟苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (54. Omg, 0. 169mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[4-(氨基甲 基)-2-氟苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(48.8mg，0. 166mmol，收率98. 2% )为 白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤3的类似方式，从N- (4_ {2_ [4_ (氨基甲基)_2_氟苯基]乙 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(53. lmg，0. 327mmol)获得 2-[ (4-{2-[2-(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基}-3_氟苄基)氨基甲酰]胼二甲酸叔丁酯(28. 7mg，0.064mmol，收率 38.3%)为浅黄色固体。步骤5 向2- [ (4- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基} _3_氟苄基)氨基甲酰] 胼二甲酸叔丁酯(12. 3mg,0. 027mmol)在二氧杂环己烷(1. 2ml)中的溶液中加入4M盐酸二 氧杂环己烷溶液(0. 1ml)，再使该混合物在室温下搅拌17hr，再在减压下浓缩。将该残余物 混悬于乙酸乙酯(2ml)，再将该混合物过滤。使过滤的产物用乙酸乙酯洗涤3次，再在减压 下干燥，得到标题化合物(10. 2mg，0.026mmol，收率96. 7% )为白色固体。熔点165-169 °C1H-WrgoomHzJmso-(W) δ (ppm) :12. 07 (m, brs), ΙΟ. 5-9. O (3Η, br), 8. 83 (1Η, brs)，7. 57 (1Η, t, J = 2. OHz)，7. 27-7. 14 (1Η, m)，7. 03-6. 98 (2Η, m)，6. 73 (1Η, s)，4. 23 (2H, d, J = 6. OHz)，2. 92-2. 81 (4H, m)，2. 10 (3H, s)MS (ESI+) :352·1210[Μ(自由的)+Η]+，374. 1038 [Μ(自由的)+Na] + 制备实施例22N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2，3- 二氟苄基)胼羧酰胺盐
酸盐步骤1
将N-(4-{2_[2，3-二氟_4-(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (193. 2mg，0. 619mmol)氯化，其方法类似于制备实施例20步骤1，得到N-(4-{2-[4_(氯甲 基)-2，3-二氟苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(212. 7mg)为白色固体。步骤2 将N-(4-{2-[4_(氯甲基)-2，3_ 二氟苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (201. 9mg，0. eiOmmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{2-[4-(叠 氮基甲基)-2，3-二氟苯基]乙基}-，3_噻唑-2-基)乙酰胺(180. 3mg，0. 535mmol，收率 87.6% )为白色固体。步骤3 将N-(4-{2-[4-(叠氮基甲基)-2，3-二氟苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰 胺(178. Omg, 0. 528mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[4-(氨 基甲基)-2，3_ 二氟苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(132. lmg，0. 424mmol，收率 80.4% )为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N-(4-{2-[4_(氨基甲基)-2，3_ 二氟苯 基]乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(126-7mg,0. 781mmol)获得 2-[ (4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}-2，3_ 二氟苄基)氨基甲酰]胼二甲酸叔丁酯(135. 2mg， 0. 288mmol，收率73. 7% )为白色固体。步骤5
将2-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _2，3_ 二氟苄基)氨基甲 酰]胼二甲酸叔丁酯(130. 2mg,0. 277mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步骤5，得 到标题化合物(101. 4mg,0. 250mmol，收率90. 1% )为白色固体。熔点163-166 °C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12· 10 (1Η, brs) ,9. 95 (3Η, brs) ,8. 96 (1Η, brs)，7. 61 (1Η, t, J = 6. OHz)，7. 23 (1Η, t, J = 8. OHz)，7. 08-7. 03 (2Η, m)，6. 76 (1H, s)， 4. 31 (2H, t, J = 5. 9Hz)，2. 96-2. 85 (4H, m)，2. 13 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0-d6) δ (ppm) :168· 2，157. 5，157. 1，149. 5，147. 9 (dd，J =243. 1，10. 5Hz)，147. 5 (dd, J = 240. 1,7. 5Hz)，128. 9 (d，J = 12. 7Hz)，126. 3 (d，J = 11. 2Hz)，124. 8，123. 6，107. 6,36. 5,31. 1,27. 4,22. 419F-NMR (376Hz, DMS0_d6) δ (ppm) :_146· 2(1F，d, Jff = 19. 1Hz)，-146. 7 (IF, d, Jff = 19. 1Hz)MS (ESI+) :370. 1101 [M(自由的)+H]+，392. 0915 [M(自由的)+Na] +制备实施例23N- [4- ({[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)苄基]胼羧酰胺二盐酸
Trrt.步骤1 向1，1’ -羰基二咪唑(1.783g, 11. OOmmol)在无水四氢呋喃(7ml)中的混悬液中 加入胼基甲酸叔丁酯(1. 322g，10. OOmmol)，再使该混合物在室温下搅拌30min。加入4-(氨 基甲基)苯胺(1. 228g，10. 05mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液，再使该混合物在室温 下搅拌lhr。在减压下蒸发溶剂，再将乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)加至该残余物中。将该 混合物搅拌、放置不动，分配。水层用乙酸乙酯萃取2次，再将合并的有机层用无水硫酸镁 干燥，再在减压下浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 90g，乙酸乙酯己烷=7 3 — 8 2 — 9 1)纯化，得到2-[ (4-氨基苄基) 氨基甲酰]胼甲酸叔丁酯(2. 180g，7. 778mmol，收率77.8% )为白色固体。步骤2 向2-[(4_氨基苄基)氨基甲酰]胼甲酸叔丁酯(700.7mg，2.500mmol)在无水 四氢呋喃(IOml)中的溶液中加入N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(425. 5mg， 2.500mmol)。使该混合物在回流下加热lhr，冷却至室温，再在减压下浓缩。将四氢呋喃 (5ml)和叔丁基甲基醚(IOml)加至该残余物中，再搅拌该混合物。通过过滤收集所得固 体，用叔丁基甲基醚洗涤2次，再在减压下干燥，得到2-{[4-({[2-(乙酰氨基)-1，3_噻 唑-4-基]亚甲基}氨基)苯甲酰基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(1.097g，定量)为白色 固体。步骤3 使2-{[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]亚甲基}氨基)苯甲酰基]氨 基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(778. 5mg, 1. 800mmol)溶解于无水四氢呋喃(18ml)和无水甲醇 (9ml)的混合溶剂中，再使该混合物冷却至0°C。加入硼氢化钠(68. Img, 1. 80mmol)，再使 该混合物在室温下搅拌30min。加入乙酸(0. 22ml, 3. 85mmol)，再使该混合物搅拌15min， 再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 40g，二氯甲烷甲醇=20 1 — 15 1)纯化。将纯化的级分在减压下浓缩，将乙酸乙 酯(30ml)和叔丁基甲基醚(IOml)加至该残余物中，通过过滤收集所得固体，再在减压下干 燥，得到2-{[4-({[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酰基]氨基甲酰 基}胼甲酸叔丁酯(653. 1!^，1.503讓01，收率83.5% )为白色固体。步骤4 向2-{[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酰基]氨基甲 酰基}胼甲酸叔丁酯(306. 2mg，0. 705mmol)在无水二氯甲烷(7ml)中的混悬液中加入4M 盐酸二氧杂环己烷溶液(7. Oml, 28. Ommol)。使该混合物在室温下搅拌2hr，再在减压下浓 缩。将乙酸乙酯加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次以共 沸除去氯化氢。将该残余物混悬于乙酸乙酯，使该混悬液过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，再在 减压下干燥。将该残余物通过溶解于甲醇(3.6ml)中然后添加乙酸乙酯(12ml)来重结晶。 通过过滤收集结晶，再在减压下干燥，得到标题化合物(272. 8mg，0. 670mmol，收率95. 0% ) 为白色固体。1H-NMR (200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·07(1Η，brs) ,9. 87 (3H, brs) ,8. 75 (1H, brs)，7. 40 (1H, t, J = 5. 7Hz)，7. 06 (2H, d, J = 8. 2Hz)，6. 93 (1H, s)，6. 74 (2H, d, J = 8. 2Hz)，4. 27 (2H, s)，4. 12 (2H, J = 5. 7Hz)，2. 11 (3H, s)13C-NMR (50MHz, D2O) δ (ppm) 174. 6，162. 2，160. 8，143. 1，142. 2，135. 8，131. 2， 125. 7，119. 1,57. 1,53. 1,24. 9
MS(ESI+) :335·1293[Μ(自由的)+Η] +制备实施例242_(乙酰氨基)-Ν-(4_{[(胼基羰基)氨基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺 盐酸盐步骤1 向2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸(558. 6mg，3. OOOmmol)在无水四氢呋 喃(IOml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(535. 2mg,3. 301mmol)和无水四氢呋喃 (IOml)，再使该混合物在50°C下搅拌2hr。加入2_[ (4-氨基苄基)氨基甲酰]胼甲酸叔丁 酯(841. Omg, 3. OOOmmol)，再使该混合物搅拌24hr。向2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑-4-甲酸 (280. 2mg, 1. 505mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪 唑(243. 2mg, 1. 500mmol)，再使该混合物在50°C下搅拌30min。将此溶液加至以上获得的 混合物中，再使该混合物在50°C下搅拌3hr，在室温下搅拌65hr。将水和乙酸乙酯加至反 应混合物中，再搅拌该混合物。将沉淀的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，再在减压下干燥，得到 2-{[4-({[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]羰基}氨基)苄基]氨基甲酰基}胼甲酸叔 丁酯(1.223g，2. 728mmol，收率 90. 9% )为白色固体。步骤2 将2-{[4-({[2_(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苄基]氨基甲酰 基}胼甲酸叔丁酯(298. Omg, 0. 664mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步骤5，得到 标题化合物(257.4mg，定量)为白色固体。熔点231_234°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·33(1Η，brs) ,9. 83 (3Η, brs) ,9. 72 (1Η, brs)，8. 80 (1Η, brs)，7. 93 (1H, s)，7. 68 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 52 (1H，t，J = 5. 9Hz)， 7. 25 (2H, d, J = 8. 6Hz)，4. 24 (2H, d, J = 5. 9Hz)，2. 18 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :169· 2，159. 3，158. 0，157. 4，144. 4，137. 2， 135. 1，127. 7，119. 9，118. 3,42. 7,22. 5MS (ESI+) :371·0872[Μ(自由的)+Na]+，387. 0612 [Μ(自由的)+Κ] +制备实施例25N-[2-(4-{[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胼羧酰胺三 氟乙酸盐步骤1 向N-(4-{[4-(2-羟基乙基)苯氧基]甲基}-1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(310. Omg, 1. 060mmol)在无水二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入三乙胺(0. 27ml，1. 91mmol)和4-二 甲基氨基吡啶(13.0mg，0. 106mmol)，再使该混合物冷却至0°C。在0°C下滴加甲磺酰氯 (0. 12ml，1.60mmOl)。使该混合物温热至室温并搅拌Ihr。将冰水(20ml)加至反应混合物 中，再使该混合物搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用IM盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，得到2-(4-{[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基甲磺酸酯(410. 8mg，其中含有N-(4-{[4-(2-氯 乙基)苯氧基]甲基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺)为橙色固体。步骤2 将2-(4-{[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基甲磺酸酯(相 当于1. OeOmmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{[4-(叠氮基甲 基)苯氧基]甲基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(240.7mg，0758mmol，收率71.5% )为白色 固体。步骤3 将N-(4-{[4_(2-叠氮基乙基)苯氧基]甲基}-1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (240. Omg, 0. 756mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{[4-(2-氨基 乙基)苯氧基]甲基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(217.6mg，0.747mmol，收率98.5% )为 白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的相同方式，从Ν-(4-{[4_(2-氨基乙基)苯氧基]甲 基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(205. Omg, 0. 704mmol)获得 2-{[2-(4-{[2_(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(309. 7mg,0.689mmol, 收率97. 9% )为白色固体。
步骤5 在0°C下向2-{[2-(4-{[2_(乙酰氨基)-l，3_噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙 基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(305.0mg，0.667mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶 液中加入三氟乙酸(2.48ml，33.4mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2hr，再在减压下浓 缩。将二氯甲烷(20ml)加至该残余物中，使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次 以共沸除去三氟乙酸。将乙酸乙酯(30ml)加至该残余物中，再搅拌该混合物。通过过滤收 集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤5次，再用二乙基醚洗涤5次，再在减压下干燥，得到标题化合物 (253. 4mg，0. 547mmol，收率 81. 9% )为白色固体。熔点195-197. 5°C1H-WR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :12· 14 (1Η, brs), 10. 0-9. O (2Η, br), 8. 52 (1Η, brs) ,7. 16 (1Η, s) ,7. 03 (1Η, brs), 7. 11 (2Η, d, J = 8. 6Ηζ)，6. 92 (2Η，d, J = 8. 6Ηζ)， 5. 00 (2Η, s)，3. 40-3. 34 (2Η, m)，2. 65 (2Η, t, J = 7. 3Ηζ)，2. 12 (3Η, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 6，158. 3，157. 5，156. 9，146. 7，131. 5， 129. 8，114. 8，111. 4,65. 6,41. 3,39. 1,34. 8，22. 6 (三氟乙酸峰的灵敏度差，并且难以与噪 音区分)MS (ESI+) :350. 1262[M(自由的)+H]+，372. 1085 [M(自由的)+Na] + 制备实施例264-{2-[(胼基羰基)氨基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯盐酸 步骤1 向1，1，-羰基二咪唑(1.621g，9.994mm0l)在无水四氢呋喃(20ml)中的混悬 液中加入胼基甲酸叔丁酯(1. 322g，10. OOmmol)，再使该混合物在室温下搅拌1. 5hr。加 入4-(2-氨基乙基)苯酚(1.371g，9.991mm0l)，再使该混合物在室温下搅拌6hr。将水 (40ml)加至反应混合物中，再通过过滤收集沉淀物，用水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤2次， 再在减压下干燥，得到2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(2.417g， 8. 184mmol，收率81. 9% )为白色固体。步骤2 向2-(乙酰氨基)-l，3-噻唑-4-甲酸(559. 5mg,3. 005mmol)在无水 N，N-二甲 基甲酰胺(IOml)中的混悬液中加入1，1，-羰基二咪唑(534. 2mg，3. 294mmol)，再使该混 合物在50°C下搅拌2hr。加入2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯 (591. 6mg，2. 003mmol)，再使该混合物在50°C下搅拌24hr，再在室温下搅拌17hr。将水 (50ml)和乙酸乙酯(50ml)加至反应混合物中，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。水 层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0. 5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。将甲醇(20ml)和叔丁基甲基醚(40ml)加至该残余 物中，再通过过滤收集沉淀的固体，再在减压下干燥，得到4- [2- ({[2-(叔丁氧基羰基)胼 基]羰基}氨基)乙基]苯基2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸酯(417.7mg，0.890mmol， 收率44. 5% )为白色固体。步骤3 将4- [2- ({[2-(叔丁氧基羰基)胼基]羰基}氨基)乙基]苯基2-(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-甲酸酯(375. 2mg，0. SlOmmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步骤5，得 到标题化合物(300. 8mg,0. 752mmol，收率 92. 9% )。熔点204-207°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·56(1Η，brs) ,9. 87 (3Η, brs) ,8. 74 (1Η, brs)，8. 28 (1Η, s)，7. 30 (2H, d, J = 8. 6Hz)，7. 17 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 07 (1H, t, J = 5. 5Hz)，3. 35-3. 30 (2H, m)，2. 76 (2H, t, J = 7. 1Hz)，2. 16 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 169. 1,159. 4，158. 2，157. 1，148. 6，139. 7， 136. 9，129. 6，124. 4，121. 5,40. 8,34. 7,22. 3MS(ESI+) 386. 0897[M(自由的)+Na]+，402. 0639[Μ(自由的)+Κ] +制备实施例27N- (3- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苄基)胼羧酰胺盐酸盐步骤1 将N-(4-{2-[3-(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(2. 909mmol) 氯化，其方法类似于制备实施例20步骤1，得到N-(4-{2-[3-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(718. 7mg，2.438mmol，收率83.8% )为微黄色固体。步骤2 将N-(4-{2-[3_(氯甲基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(716. Omg， 2. 429mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{2-[3-(叠氮基甲基) 苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(555.9mg，2.019mmol，收率83. )为白色固体。步骤3 将N-(4-{2-[3-(叠氮基甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(553. Omg, 1. 835mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4_{2-[3_(氨基甲基)苯 基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(467.5mg，L 698mmol，收率92.5% )为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N-(4-{2-[3_(氨基甲基)苯基]乙基}_1， 3-噻唑-2-基)乙酰胺(444. 7mg,1.615mmol)获得 2_[ (3-{2_[2_(乙酰氨基)-1，3-噻 唑-4-基]乙基}苄基)氨基甲酰]胼二甲酸叔丁酯(483.2mg，l. 115mmol，收率69. 0% ) 为白色固体。步骤5
二氧杂环己 烷 / CH2CI2
HCI将2-[(3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基甲酰]胼二 甲酸叔丁酯(412. 6mg，0. 952mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步骤5，得到标题化 合物(341. 0mg，0. 922mmol，收率96. 8% )为白色固体。熔点123_127°C
1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·08(1Η，brs) ,9. 96 (3Η, brs) ,8. 93 (1Η, brs)，7. 56 (1Η, brt, J = 5. 8Ηζ)，7. 21 (1Η, t, J = 7. 6Ηζ)，7. 14 (1Η, s)，7. 09-7. 05 (2H, m)， 6. 75 (1H, s)，4. 24 (2H, d, J = 5. 8Hz)，2. 91-2. 83 (4H, m)，2. 11 (3H, s)
C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168·4，157.7，157.5，150. 3，141. 6，139. 7，128. 4，127. 2，126. 9，124. 9，107. 6,43. 0,34. 8,32. 9,22. 6MS (ESI+) 334. 1328 [M(自由的)+H]+，356. 1147 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例28N- [2- (3- {2- [2_ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺盐 酸盐步骤1 将N-(4-{2-[3-(2-羟基乙基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(360. Omg, 1. 240mmol)甲磺酸化，其方法类似于制备实施例25步骤1，得到2-(3_{2-[2_(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基甲磺酸酯(454. 9mg，其中含有N-(4-{2-[3-(2-氯 乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺)为黄色固体。步骤2 将2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基甲磺酸酯(相 当于1. 240mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{2-[3-(2-叠氮 基乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(304.7mg，0.966mmol，步骤1的总产率 77.9% )为白色固体。步骤3 将N-(4-{2-[3_(2-叠氮基乙基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (300. Omg, 0. 951mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[3-(2-氨 基乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(329. 8mg)为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N-(4-{2-[3_(2-氨基乙基)苯基]乙 基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(相当于0.951mmol)获得2-{[2-(3-{2-[2_(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(238.2mg，0.532mmol，步骤3的总产率55.9% )为白色固体c步骤5 将2- {[2- (3- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基]氨基甲 酰基}胼二甲酸叔丁酯(225. Omg, 0. 503mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步骤5， 得到标题化合物(191.6mg，0. 499mmol，收率99. 2% )为白色固体。熔点176_179°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·09(1Η，brs) ,9. 95 (3Η, brs) ,8. 79 (1Η, brs)，7. 18 (1Η, t, J = 7. 6Ηζ)，7. 06-7. 01 (4Η, m)，6. 73 (1H，s)，3. 40-3. 20 (2H, m)， 2. 91-2. 84 (4H, m)，2. 68 (2H, t, J = 7. 3Hz)，2. 11 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 168. 4，157. 6，157. 3，150. 4，141. 6，139. 2， 128. 8，128. 5，126. 4，126. 3，107. 5,41. 1,35. 7,34. 8,33. 0,22. 6MS (ESI+) 348. 1429 [M(自由的)+H]+，370. 1252 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例29N-[2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼羧 酰胺盐酸盐步骤1 在水浴中在约20°C下，向Ν-(4-{2-[5_(羟甲基)噻吩_2_基]乙基}_1，3_噻 唑-2-基)乙酰胺(500.0mg，1.771mmOl)在无水氯仿(2. 5ml)中的混悬液中滴加亚硫酰氯 (0. 77ml，10. 6mmol)。在室温下搅拌Ihr之后，使该反应混合物在减压下浓缩。将无水氯仿 (5ml)加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作重复3次以共沸除去亚 硫酰氯。使该残余物在减压下干燥，得到N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩-2-基]乙基}-1， 3-噻唑-2-基)乙酰胺(633. 2mg)为淡棕色固体。步骤2 将N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩_2_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(相当 于1. 771mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到N-(4-{2-[5-(叠氮基甲 基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(489.81^，1.593讓01，收率90.0%) 为微黄色固体。步骤3 将Ν-(4-{2-[5_(叠氮基甲基)噻吩_2_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (480. Omg, 1. 562mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[5-(氨基 甲基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(376. 111^，1.337讓01，收率85.6%) 为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N-(4-{2-[5-(氨基甲基)噻吩_2_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(350. Omg, 1. 244mmol)获得 2-{[2-(5-{2-[2_(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(307.9mg， 0. 700mmol，收率56. 3% )为白色固体。步骤5 将2-{[2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基] 氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(250. Omg, 0. 569mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步 骤5，得到标题化合物(208. 7mg，0. 555mmol，收率97. 6% )为白色固体。熔点158-161 °C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·08(1Η，brs) ,9. 98 (3Η, brs) ,8. 93 (1Η, brs)，7. 54 (1Η, brt, J = 5. 6Ηζ)，6. 77 (1Η, s)，6. 74 (2H, d, J = 3. 2Hz)，6. 64 (2H, d, J = 3. 2Hz)，4. 32 (2H, d, J = 5. 6Hz)，3. 08 (2H, d, J = 7. 5Hz)，2. 87 (2H, d, J = 7. 5Hz)，2. 10 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 5，157. 7，157. 1,149. 8，143. 3，140. 2， 125. 3，124. 2，108. 0，38. 4，33. 1，29. 0，22. 7MS (ESI+) 340. 0855 [Μ(自由的)+H]+，362. 0670 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例30N- [2- (5- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)乙基]胼羧 酰胺盐酸盐步骤1 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N- (4_ {2_ [5_ (2_氨基乙基)噻吩_2_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(475. Omg, 1. 608mmol)获得 2-{[2-(5-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(658. 6mg， 1. 452mmol，收率90. 3% )为白色固体。步骤2 将2- {[2- (5- {2- [2_ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)乙基] 氨基甲酰基}胼甲酸叔丁酯(650. Omg, 1. 433mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20步 骤5。将该粗产物溶解于水，再通过添加乙腈重结晶。通过过滤收集沉淀物，用乙腈洗涤3 次，再在减压下干燥，得到标题化合物(485. Img, 1. 244mmol，收率86. 8% )为白色固体。熔点178-181 °C1H-NMR (200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·09(1Η，brs) ,9. 97 (3Η, brs) ,8. 85 (1Η, brs) ,7. 11 (1Η, brt, J = 5. OHz)，6. 78 (1Η，s)，6. 70—6. 60 (2Η，m) , 3. 35-5. 15 (2Η, m)， 3. 15-3. 00 (2H, m)，2. 95-2. 80 (4H, m)，2. 11 (3H, s)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 7，158. 0，157. 6，150. 8，142. 4，139. 4， 125. 3，124. 8，108. 3,41. 5,38. 7,30. 4,29. 3,22. 9MS (ESI+) 354. 1049 [Μ(自由的)+H]+，370. 1252 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例31N- [3- (4- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)丙基]胼羧 酰胺盐酸盐步骤1
将N-(4-{2-[5-(3-羟基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙 酰胺(290. Omg, 0. 934mmol)甲磺酸化，其方法类似于制备实施例25步骤1，得到 3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基甲磺酸酯(362. 4mg， 其含有少量的N-(4-{2-[5-(3-氯丙基)噻吩-3-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺 0.933mmol为磺酸盐，产率99.8% )为淡橙色固体。步骤2
DMF 将3-(4-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩-3-基)丙基甲磺酸酯(360. Omg, 0. 927mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到 N-(4-{2-[5-(3-叠氮基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(286. 4mg, 0. 854mmol，收率92. 1% )为白色固体。步骤3 将N- (4- {2- [5- (3-叠氮基丙基)噻吩_3_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (280. Omg, 0. 843mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[5-(3-氨 基丙基)噻吩-3-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(247. Img, 0. 799mmol，收率94. 7% ) 为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的类似方式，从N- (4- {2_ [5_ (3_氨基丙基)噻吩_3_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(170. Omg,0. 549mmol)获得 2-{[3-(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(180. 3mg, 0. 386mmol，收率70. 2% )为白色固体。步骤5 将2- {[3- (4- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)丙基] 氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(180.0mg，0. 385mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20 步骤5，得到标题化合物(102. 7mg，0. 254mmol，收率66. 0% )为白色固体。熔点153_156°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·04(1Η，brs) ,9. 72 (3Η, brs) ,8. 61 (1Η, brs) , 7. 10 (1Η, brt) ,6. 91 (1Η, s) ,6. 73 (1Η, s) ,6. 71 (1Η, s) , 3. 12-3. 06 (2Η, m)， 2. 90-2. 80 (4Η, m)，2. 73 (2Η, t, J = 7. 6Ηζ)，2. 10 (3Η, s)，1. 72 (2Η, tt, J = 7. 6,6. 4Hz)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 4，157. 6，150. 6，144. 1,141. 6，126. 0， 118. 4，107. 4,32. 0,31. 7,29. 5,26. 9,22. 6MS (ESI+) 368. 1182 [Μ(自由的)+H]+，390. 0097 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例32N- [3- (5- {2- [2~ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_3_基)丙基]胼羧 酰胺盐酸盐步骤1
将N-(4-{2-[5-(3-羟基丙基)噻吩_3_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (380. Omg, 1. 224mmol)甲磺酸化，其方法类似于制备实施例25步骤1。将该粗产物通过硅 胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 70g，二氯甲烷甲醇=40 1)纯 化，得到3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基甲磺酸酯 (461. 3mg, 1. 187mmol，收率 97. 0% )为灰白色固体。步骤2 将3-(5-{2-[2_(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩-3-基)丙基 甲磺酸酯(460. Omg, 1. 184mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到 N-(4-{2-[4-(3-叠氮基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(322. 8mg, 0. 962mmol，收率81. 3% )为白色固体。步骤3 将N- (4- {2- [4- (3-叠氮基丙基)噻吩_2_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (310. 4mg，0. 925mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[4-(3-氨 基丙基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(284. 511^，0.919讓01，收率99.4%) 为白色固体。步骤4 以制备实施例20步骤4的相同方式，从N-(4-{2-[4-(3-氨基丙基)噻吩_2_基] 乙基}-1，3_ 噻唑-2-基)乙酰胺(280. Img,0. 905mmol)获得 2-{[3-(5-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(423. Omg, 0. 905mmol，收率100%)为灰白色固体。步骤5 将2- {[3- (5- {2- [2_ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_3_基)丙基] 氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(420. Img,0. 898mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例20 步骤5，得到标题化合物(333. 5mg，0.831mmol，收率92.5% )为白色固体。熔点111-115°C1H-NMR (200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·08(1Η，brs) ,9. 96 (3Η, brs) ,8. 80 (1Η, brs) , 7. 15 (1Η, brs) ,6. 89 (1Η, s) ,6. 77 (1Η, s) ,6. 70 (1Η, s) , 3. 30-2. 95 (6Η, m)， 2. 95-2. 80 (2Η, m)，2. 11 (3Η, s)，1. 98-1. 64 (2Η, m)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 4，157. 7，157. 4，149. 8，143. 9，141. 5， 126. 1，118. 4，108. 0,33. 2,30. 3,29. 1,27. 2,22. 7MS (ESI+) :368· 1194[Μ(自由的)+H]+，390. 1015 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例33N-[3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩_2_基)丙 基]胼羧酰胺盐酸盐步骤1 将N-(4-{2-[5-(3-羟基丙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙 酰胺(102. lmg，0.315mmol)甲磺酸化，其方法类似于制备实施例25步骤1。将该粗产物通 过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 15g，二氯甲烷甲醇=30 1) 纯化，得到3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}-3_甲基噻吩-2-基)丙基 甲磺酸酯(93.0mg，0. 231mmol，收率73. 3% )为浅黄色固体。步骤2 将(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑_4_基]乙基}_3_甲基噻吩_2_基) 丙基甲磺酸酯(88.0mg，0.219mmol)叠氮化，其方法类似于制备实施例20步骤2，得到 N-(4-{2-[5-(3-叠氮基丙基)-4_甲基噻吩-2-基]乙基}-，3-噻唑-2-基)乙酰胺 (52. Omg, 0. 149mmol，收率 68.0% )为浅黄色固体。步骤3 将N-(4-{2-[5-(3-叠氮基丙基)_4_甲基噻吩_2_基]乙基}_1，3_噻 唑-2-基)乙酰胺(47.2mg，0. 135mmol)氢化，其方法类似于制备实施例20步骤3，得到N-(4-{2-[5-(3-氨基丙基)-4_甲基噻吩-2-基]乙基}_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 (42. 7mg，0. 132mmol，收率 97. 8% )为浅黄色固体。步骤4
二氧杂环己 烷 / CH2CI2将2-{[3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}_3_甲基噻吩_2_基) 丙基]氨基甲酰基}胼二甲酸叔丁酯(48. 4mg,0. lOlmmol)脱保护，其方法类似于制备实施 例20步骤5，得到标题化合物(41. 9mg，0. IOOmmol，收率99.0% )为白色固体。熔点152_157°C 1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :12·06(1Η，brs) ,9. 87 (3Η, brs) ,8. 72 (1Η, brs) ,7. 13(lH,brt) ,6. 76 (1Η，s)，6· 51 (1Η，s)，3· 11-3. 05 (2Η，m)，3· 01 (2Η，t，J = 7. 4Hz)， 2. 85 (2H, t, J = 7. 4Hz)，2. 60 (2H, t, J = 7. 6Hz)，2. 10 (3H, s)，2. 01 (3H, s)，1. 63 (2H,五重 峰，J = 7. 6Hz)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 3，157. 5，157. 3，149. 8，139. 3，134. 8， 131. 9，127. 5，107. 8,33. 0,31. 5,28. 9,24. 6,22. 5，13. 4MS(ESI+) 382. 1351 [M(自由的)+H]+，405. 1098[Μ(自由的)+Na] +制备实施例34S- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)胼硫代羧酸酯盐酸盐步骤1 向Ν-(4-{2-[4_(羟甲基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(1.383g， 5. 005mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的混悬液中加入四氯化碳(5. 8ml，60mmol)和三 苯膦(1. 574g，6. OOOmmol)，再使该混合物在室温下搅拌22. 5hr。加入三苯膦(786. Omg, 2.997mmol)，再使该混合物在室温下搅拌1.5hr。使该反应混合物在减压下浓缩。使该残 余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 100g，乙酸乙酯己烷= 2 3)纯化，得到N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(1.224g，
774. 153mmol，收率83. 0% )为白色固体c步骤2 向N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(589. 7mg， 2. OOOmmol)在乙醇(IOml)中的混悬液中加入1_乙酰基_2_硫脲(472. 6mg，4. OOOmmol)，再 使该混合物在回流下加热19hr。冷却至室温后，使该混合物在减压下浓缩。使该残余物通 过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，乙酸乙酯己烷=2 3) 纯化，得到N-(4-{2-[4-(硫烷基甲基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(507. 7mg, 1. 736mmol，收率86. 8% )为白色固体。步骤3 向N-(4-{2-[4_(硫烷基甲基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺 (468. 9mg, 1. 604mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪唑 (390. 6mg，2. 409mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3hr。加入胼基甲酸叔丁酯(422. 4mg, 3. 196mmol)，再使该混合物在室温下搅拌21hr。加入水(15ml)、IM盐酸(15ml)和乙酸乙 酯(30ml)，再使该混合物搅拌，放置不动，然后分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，再在减压下浓缩。将该残余物混悬于二氯甲烷(15ml)，使该混悬液过滤，用二氯甲烷洗 涤，再在减压下干燥，得到2- ({[2- (4- {2-[(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 甲基]硫烷基}羰基)胼甲酸叔丁酯(602. 2mg，L 337mmol，收率83.3% )为白色固体。步骤4 向2-({[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)甲基]硫烷 基}羰基)胼甲酸叔丁酯(450. 4mg，1. OOOmmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的混悬液中加 入4M盐酸二氧杂环己烷溶液(5ml)，使该混合物在室温下搅拌2hr。使该反应混合物在减 压下浓缩。将乙酸乙酯(20ml)加至该残余物中，再使该混合物在减压下再次浓缩。此操作 重复3次以共沸除去氯化氢。将该残余物混悬于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物 中，再使该混悬液过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，再在减压下干燥，得到标题化合物(375. 6mg, 0. 971mmol，收率97. 1% )为白色固体。熔点149_158°C1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12.03 (1H, brs)，10.99 (1H, brs)，
10. 8-9. 6 (3H, br)，7. 22 (2H, d, J = 8. 2Hz)，7. 13 (2H, d, J = 8. IHz)，6. 72 (1H, s)，4. 11 (2H, s)，2. 92-2. 81 (4H, m)，2. 10 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 1,167. 2，157. 4，150. 0，140. 3，135. 3， 128. 6，128. 3，107. 3，34. 0，32. 5，32. 4，22. 4MS (ESI+) 351. 0931 [M(自由的)+H]+，373. 0757 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例35S- [2- (4- {2- [2_ (乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}苯基)乙基]胼硫代羧酸 酯盐酸盐步骤1 向N-(4-{2-[4-(2-羟基乙基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(1. 452g, 4. 998mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的混悬液中加入四溴化碳(2. OOlg,6. 035mmol)和 三苯膦(1. 571g，5. 989mmol)，再使该混合物在室温下搅拌3hr。使该反应混合物在减压下 浓缩，再使该残余物通过硅胶柱色谱法(BW-300SP 10g，乙酸乙酯己烷=2 3 —1 1) 纯化，得到N-(4-{2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(1. 553g， 4. 396mmol，收率88. 0% )为白色固体。步骤2 向N-(4-{2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(353. 3mg, 1. OOOmmol)在乙醇(4ml)中的混悬液中加入1_乙酰基_2_硫脲(177. 4mg, 1. 501mmol)， 再使该混合物在回流下加热7hr。加入1-乙酰基-2-硫脲(176. 6mg, 1. 495mmol)，再使 该混合物在回流下加热17hr。将该混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(10ml)，再将沉淀 的固体滤出。使滤液在减压下浓缩，再通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.
DM-203521g,乙酸乙酯己烷=2 3
1)纯化两次，得到N- (4- {2-[4- (2-硫烷基乙
基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(210.4mg，0.687mmol，68.7% )为白色固体c步骤3 向N-(4-{2-[4-(2-硫烷基乙基)苯基]乙基}_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺(368.0mg，1.201mmOl)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪唑 (291. 4mg, 1. 797mmol)，再使该混合物在室温下搅拌lhr。加入胼基甲酸叔丁酯(477. 9mg, 3.616mmol)，无水四氢呋喃(2ml)，再使该混合物在室温下搅拌19hr。加入水(20ml)、IM盐 酸(IOml)和乙酸乙酯(30ml)，再使该混合物搅拌、放置不动，分配。将有机层用饱和盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 30g，乙酸乙酯己烷=1 1)纯化，得到 2-({[2-(4-{2-[2-(乙 酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]硫烷基}羰基)胼甲酸叔丁酯(469. 9mg, l.Ollmmol，收率84. 2% )为白色固体。步骤4 将2-({[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]硫烷 基}羰基)胼甲酸叔丁酯(449. 3mg,0. 967mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例33步骤 4，得到标题化合物(308. Omg, 0. 769mmol，收率79. 5% )为白色固体。熔点146-149 °C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 12. 05 (1H, brs)，11. 22 (1H, brs)， 11. 0-9. 8 (3H, br), 7. 13 (4H, s) ,6. 72 (1H, s)，3. 10 (2H, t, J = 7. 5Hz)，2. 92-2. 78 (6H, m)， 2. 11 (3H, s)13C-NMR (IOOMHz，DMS0_d6) δ (ppm) 168. 1,167. 5，157. 4，150. 1,139. 4，137. 1， 128. 3，128. 2，107. 2，35. 2，34. 1，32. 6，30. 1，22. 4MS (ESI+) 365. 1057 [M(自由的)+H]+，387. 0875 [Μ(自由的)+Na] +制备实施例36S- [ (5- {2- [2-(乙酰氨基)_1，3_噻唑_4_基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼硫代 羧酸酯盐酸盐步骤1 向N-(4-{2-[5-(氯甲基)噻吩_2_基]乙基} _1，3_噻唑_2_基)乙酰胺在无水 二甲亚砜(1.5ml)中的混悬液中加入硫脲(479.9mg，6. 304mmol)，再使该混合物在室温下 搅拌21hr。将乙酸乙酯(200ml)加至反应混合物中，置于20-40°C的超声浴中达lhr。在 室温下搅拌45min之后，通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤5次，再在减压下干燥，得 到微黄白色固体(1489g)。使该溶解于乙醇(150ml)和水(30ml)的混合溶剂中，再冷却至 0°C。加入冰冷的8M氢氧化钠水溶液(30ml，240mmol)，并在0°C下搅拌30min。为了酸化反 应混合物，加入冰冷的IM盐酸(600ml，600mmol)。在0°C下搅拌30min之后，使该混合物浓 缩至约350ml。使该混合物用乙酸乙酯萃取5次，再将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP 120g，乙酸乙酯己烷=1 1)纯化，得到N-(4-{2-[5-(硫烷基甲基)噻 吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(493.311^，1.653讓01，收率52.4% )为白色 固体。步骤2 在0°C下，向1，1，-羰基二咪唑(326. Omg，2. OlOmmol)在无水四氢呋喃(8ml)中 的溶液中滴加N-(4-{2-[5-(硫烷基甲基)噻吩-2-基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺 (400. Omg, 1. 340mmol)在无水四氢呋喃(IOml)中的溶液。使该混合物在0°C下搅拌15min， 再在室温下搅拌lhr。加入胼基甲酸叔丁酯(351. 4mg，4. 021mmol)，再使该混合物在室温下 搅拌16hr。使该混合物浓缩，残余物中加入水(40ml)，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有 机层用冰冷的IM盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减 压下浓缩。使该残余物通过硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. BW-300SP IOOg, 乙酸乙酯己烷=1 1)纯化，得到2-({[(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙 基}噻吩-2-基)甲基]硫烷基}羰基)胼甲酸叔丁酯(316. 7mg，0. 694mmol,收率51. 8% ) 为白色固体。步骤3 将2-({[(5-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基]硫 烷基}羰基)胼甲酸叔丁酯(315. Omg,0. 690mmol)脱保护，其方法类似于制备实施例1步 骤4，得到标题化合物(222.8mg，0. 567mmol，收率82. 2% )为微黄白色固体。熔点147_153°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 12. 07 (1H, brs)，11. 36 (1H, brs)， 11. 0-9. 8(3H,br) ,6. 80(lH，d，J = 3. 3Hz)，6. 77 (1H, s)，6. 63(lH，d，J = 3. 3Hz)，4. 31 (2H, s)，3. 07 (2H, t, J = 7. 6Hz)，2. 87 (2H, t, J = 7. 6Hz)，2. 11 (3H, s)13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :168· 5，167. 1,157. 1，149. 7，144. 1，138. 4， 126. 8，124. 4，108. 0，33. 0，29. 1，28. 0，22. 7MS (ESI+) :357. 0485 [M(自由的)+H] +试验实施例1对人和大鼠VAP-I酶(SSAO)的酶活性抑制作用通过以下方法，针对人和大鼠VAP-I酶(SSAO)的酶活性抑制作用测试了制备实施 例中获得的本发明化合物。人和大鼠中的VAP-I酶(SSAO)活性是通过放射化学酶分析法使用14C苄胺作为人 工底物进行测定的。人或大鼠VAP-I是从cDNA库中克隆的并表达于细胞中。使该细胞提取物与测试化合物溶液(终浓度1 X 10_7_1 X I(T11moVl)在室温下预孵育20min。然后加入 14C-苄胺(终浓度1 X 10_5mol/l)，再使该混合物在200 μ 1的终体积中在37°C下孵育2小 时。通过添加2πιΟ1/1(200μ 1)枸橼酸来中止该酶反应。使氧化产物用Iml甲苯/乙酸乙 酯(1 1)萃取，再通过液体闪烁计数器测定其放射活性。结果显示于表1。如表1所示，本发明化合物显著抑制人和大鼠SSAO的酶活性。表1 对人和大鼠VAP-I酶(SSAO)的酶活性抑制作用
表 1 (续) 试验实施例2对人单胺氧化酶(ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)的酶活性抑制作用
通过以下方法，针对人单胺氧化酶(ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)的酶活性抑制作用测试了制 备实施例中获得的本发明化合物。重组人MAO-A和ΜΑ0-Β酶购自Sigma Ltd。人ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β活性使用MAO检测 试剂盒(Fluoro MAO, Cell Technology Inc.)测定。该分析法使用96-孔板进行。将IX 反应缓冲液(40 μ 1)加至每孔中，再进一步加入50 μ 1的MAO-A或ΜΑ0-Β。然后加入测试化 合物溶液(10 μ 1，终浓度1 X 10_5-1 X ΙΟ,πιοΙ/Ι)，再使该混合物在37°C下孵育20min。加入 反应鸡尾酒(cocktail，100 μ 1)，使该混合物在200 μ 1的终体积中在37°C下孵育2小时。 然后,通过多光谱全自动定量绘图酶标仪(Varioskan，Thermo Fisher Scientific K. K.) 使用570nm激发光检测590nm处的荧光。结果显示于表2。如表2所示，本发明化合物未显示对人MAO-A或MAO-B的显著抑制作用。由于该 化合物对其它单胺氧化酶基本上不显示抑制作用，很清楚，本发明化合物显示对SSAO的选 择性和特异性抑制作用。表2 对人单胺氧化酶(ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)的酶活性抑制作用 工业适用性本发明提供了用作VAP-I抑制剂的式⑴表示的化合物R1-NH-X-Y-Z (I)其中各符号如上文定义，或其药学可接受的盐，药物组合物，用于预防或治疗
86VAP-I相关疾病例如黄斑水肿、血管高渗透性疾病、与缺氧或缺血有关的眼部疾病和白内障 等的药剂，等。 本申请以在日本提交的专利申请No. 2008-021588为基础，其内容通过引用完全 并入本文。
权利要求
式(I)表示的化合物R1 NH X Y Z (I)其中R1是酰基；X是得自任选取代的噻唑的二价残基；Y是式(III)J L M(III)其中J是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、 (CH2)n O (CH2)n NH 、 (CH2)n CO 或 (CH2)n SO2 (其中n是0至6的整数)；L是键、 O 、 NH 、 CO 或 SO2 ；M是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，条件是当J是 (CH2)n O 时L不是 O 、 NH 和 SO2 ，当J是 (CH2)n NH 时L不是 O 和 NH ，当J是 (CH2)n CO 时L不是 CO ，当J是 (CH2)n SO2 时L不是 O 和 SO2 (其中n如上面定义)，Z是式(II)A B D E (II)其中A是得自任选取代的苯的二价残基或得自任选取代的噻吩的二价残基；B是 (CH2)l NR2 CO 其中R2是氢、低级烷基或酰基，l是1至6的整数， (CH2)m O CO 或 (CH2)m S CO (其中m是0至6的整数)；D是 NR3 ，其中R3是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和E是任选取代的氨基；或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中前述式(I)表示的化合物是4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯， 4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯， 2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯， 4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2-氟苄基胼甲酸酯， 4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -3-氟苄基胼甲酸酯， 4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2，3- 二氟苄基胼甲酸酯， 2-(4-{[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]甲氧基}苯基}乙基胼甲酸酯， 4-{2_[(胼基羰基)氧基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯，2-[4-({[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]乙基胼甲酸酯，3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯， 3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基胼甲酸酯，2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基胼甲酸酯， {5-[2-(2-乙酰氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]噻吩-2-基}甲基胼甲酸酯，2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)乙基胼甲酸酯，3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)丙基胼甲酸酯， 3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基胼甲酸酯，3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}-3-甲基噻吩-2-基)丙基胼甲酸N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)_1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺， N-[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺， N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2-氟苄基)胼羧酰胺， N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -3-氟苄基)胼羧酰胺， N- (4- {2- [2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} -2，3- 二氟苄基)胼羧酰胺， N- [4- ({[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)苄基]胼羧酰胺， 2_(乙酰氨基)-N-(4-{[(胼基羰基)氨基]甲基}苯基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺， N-[2-(4-{[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胼羧酰胺，4-{2_[(胼基羰基)氨基]乙基}苯基2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-甲酸酯， N-(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺，N-[2-(3-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胼羧酰胺， N-[2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)甲基]胼羧酰胺，N-[2-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)乙基]胼羧酰胺，N-[3-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩_2_基)丙基]胼羧酰胺，N-[3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}噻吩-3-基)丙基]胼羧酰胺，N-[3-(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} _3_甲基噻吩-2-基)丙基] 胼羧酰胺，5-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)胼硫代羧酸酯，S-[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]胼硫代羧酸酯，或S-[(5-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基)甲基]胼硫代羧酸 酯，或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中前述式(I)表示的化合物是4-{2-[2-(乙酰氨基)_1， 3-噻唑-4-基]乙基}苯基胼甲酸酯、4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄 基胼甲酸酯或N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苄基)胼羧酰胺，或其 药学可接受的盐。
4.用作药剂的权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接受的盐。
5.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接 受的盐。
6.VAP-I抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接 受的盐。
7.用于预防或治疗VAP-I相关的疾病的药剂，其包含作为活性成分的权利要求1至3 任一项的化合物或其药学可接受的盐。
8.权利要求7的药剂，其中前述VAP-I相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性 黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、 虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜 炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜 脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、细菌或 病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾病所致 症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红斑、硬 化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠 疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦炎和喉 炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、动脉硬 化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼痛、粘结 组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎或 退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系统性红 斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风湿性多 肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病和幼年 型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠 综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢神经系 统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再灌注损 伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化合物代 谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变))包 括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多重神经 病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪细胞分 化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾病[动脉 粥样硬化性动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病、缺血性心脏病包括心肌梗 塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节炎、炎性 肠病、或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖 尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、与缺氧 或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络膜血管 病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族性渗出 性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网 膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、放射性 视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。
9.权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接受的盐用于制备作为VAP-I抑制剂的 药剂的用途。
10.权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接受的盐用于制备预防或治疗VAP-I 相关的疾病的药剂的用途。
11.权利要求10的用途，其中前述VAP-I相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病 性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水 肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜 炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视 网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、细 菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾病 所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红 斑、硬化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛 发红糠疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎和喉炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、 动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼 痛、粘结组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关 节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系 统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风 湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病 和幼年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过 敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢 神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再 灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化 合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病 变))包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多 重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪 细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾 病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病、缺血性心脏病包 括心肌梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节 炎、炎性肠病、或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、 与缺氧或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络 膜血管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族 性渗出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病 性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、 放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。
12.在受试者中抑制VAP-I的方法，其包括给所述受试者施用有效量的权利要求1至3 任一项的化合物或其药学可接受的盐。
13.在受试者中预防或治疗VAP-I相关的疾病的方法，其包括给所述受试者施用有效 量的权利要求1至3任一项的化合物或其药学可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中前述VAP-I相关疾病是黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病 性黄斑水肿)、老年性黄斑变性、老年性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水 肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜 炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、 结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视 网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、Thygeson角膜炎、进行性莫伦溃疡、细菌或病毒感染和眼科手术所致眼炎性疾病、对眼物理性损伤所致眼炎性疾病、眼炎性疾病 所致症状(包括搔痒、耀眼、水肿和溃疡)、红斑、渗出性多形性红斑、结节性红斑、环形红 斑、硬化病、皮炎(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛 发红糠疹)、血管神经性水肿、喉头水肿、声门水肿、声门下喉炎、支气管炎、鼻炎、咽炎、鼻窦 炎和喉炎或中耳炎、肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、动脉硬化、内皮损伤(在糖尿病、 动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管疾病、与痛风和关节炎有关的疼 痛、粘结组织的炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和骨关 节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复发性多软骨炎、系 统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性肌炎、皮肌炎、风 湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混合性结缔组织病 和幼年型类风湿性关节炎)、胃肠道的炎性疾病或症状[局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过 敏性肠综合征(痉挛性结肠)、肝纤维化、口粘膜炎症(口炎和复发性口疮性口炎)]、中枢 神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性发作有关的缺血-再 灌注损伤)、肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性堵塞性肺病)、碳水化 合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病产生的并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病 变))包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病变(多 重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节问题和感染风险增加)、与脂肪 细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾病(动脉硬化和肥胖)、血管疾 病[动脉粥样硬化性动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉粥样硬化病、缺血性心脏病包 括心肌梗塞和外周动脉闭塞、雷诺病和雷诺现象、血栓闭塞性血管炎(伯格病)]、慢性关节 炎、炎性肠病、或SSAO-介导的并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、卒中、截肢术、失明和肾衰竭)]、 与缺氧或缺血有关的眼部疾病[早熟性视网膜病、增殖型糖尿病性视网膜病、息肉状脉络 膜血管病变、视网膜血管瘤增殖、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、渗出性视网膜病、家族 性渗出性玻璃体视网膜病、无脉病(Takayasu氏病)、伊尔斯病、抗磷脂抗体综合征、白血病 性视网膜病、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关视网膜病、高血压性视网膜病、 放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏]或白内障。
全文摘要
本发明提供了用作VAP-1抑制剂的新颖噻唑衍生物，用于预防或治疗VAP-1相关疾病的药剂等。式(I)表示的化合物其中各符号如说明书所定义，或其药学可接受的盐。R1-NH-X-Y-Z (I)。
文档编号A61K31/426GK101932568SQ20098010375
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年1月31日
发明者增崎和浩, 川崎晶子, 松川达也, 河合阳介, 竹胁诚, 赤坂阿希子 申请人:株式会社·R-技术上野