新型化合物及其用途和制备的制作方法
专利名称：新型化合物及其用途和制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物，蛋白激酶抑制剂具体为FMS样酪 氨酸激酶3(FLT3)。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备如 下药物方面的应用，该药物用于治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、其他 增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。
背景技术：
细胞代谢、增殖、分化和存活的调节中涉及蛋白激酶。蛋白激酶在蛋白质的丝氨酸 /苏氨酸残基位置或酪氨酸残基位置将该蛋白质磷酸化。将一类激酶激活通常会使得通过 信号交联而激活一个以上的信号传导途径。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类主要的细胞表 面受体，其中该受体的细胞内部分具有激酶区。激活配体为多肽/蛋白质激素，例如FL配 体、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长 因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素等。将配体结合至RTK的胞外区会造成 受体二聚化以及构象的变化，该构象的变化会激活胞内区的激酶位点。激酶活性通过对其 他蛋白质进行磷酸化从而形成信号转导级联系统，该信号转导级联系统可调节细胞生理学 以及基因表达模式(参见 Schlessinger，J. (2000) Cell 103 211~225 以及 Blume-Jensen P.& Hunter Τ. (2001)Nature 411:355-365)。在信号级联系统中被激活的胞内信号蛋白 质可以是转录和转译中所涉及的其他激酶和/或蛋白质。存在若干胞内激酶家族。酪氨 酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族(JAK1、JAK2、JAK3以及Thyl)通过与其他蛋白质间的 相互作用而被激活(参见0' Shea,J. J.等人(2002)Cell 109 (Suppl.) 121-131及其中的 文献)。在细胞存活、增殖和分化的调节中还涉及了同工酶中的丝氨酸/苏氨酸激酶(例 如蛋白激酶C(PKC))家族以及促分裂原活化激酶(MAP激酶家族)。PKC-同工酶可被钙激 活，而二酰基甘油是PKC家族(PKC-α、PKC-β、PKC-γ)中一些成员的变构激活剂。胞内 激酶与其他蛋白质相互作用，并且常常在激活时易位至其他区室(参见Manning，G.等人 (2002)Science 298 1912-1934 ；Martin. P. Μ. & Hussaini LM. (2005)Expert Opin. Ther. Targets 9 (2) 299-313及其中文献)。当激酶为PKC同工酶时，可通过豆蔻酰化来调节膜 结合(membrane association)。据描述，对于若干不同类型的激酶已描述核结合(Nuclear association)。MAP激酶可被其他蛋白质激活、并且能够易位至细胞核内，在该细胞核内，转 录和细胞周期的调节剂以及分化中所涉及的蛋白质会发生磷酸化。在正常的发育和分化过程中，激酶的激活和失活均受到严格的调节。致癌突变会 产生具有组成性活性的激酶(constitutively active kinases)，这些致癌突变使正常细 胞转化为癌细胞。激活突变是由可导致蛋白质融合的染色体易位造成的，例如在慢性粒细 胞白血病的情况中，ABL酪氨酸激酶区被融合至BCR蛋白上(参见0stman，A. (2007)Helix Review Series Oncology 2 :2_9 ；以及Deininger，M.等人(2005) Blood 105:2640-2653)。在正常的血细胞生成过程中，FLT3在原粒细胞阶段具有活性，但随后在正常的 造血系统向成熟血细胞分化时FLT3失去活性(FLT3 activity is then switched off)(Gilliand, D. G, & Griffin, J. D. (2002)Blood 100 :1532_1542 ；ffeisel, K. C.等人(2007) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1106 190-196)。在急性骨髓性白血病(AML)中，在绝大多数患者 (70%至 90% )中 FLT3 的表达程度高(Carow, CE.等人(1996) Blood 87(3) 1089-1096 ； 以及 Rosnet，0.等人(1993)Crit. Rev. Oncogenesis 4:595-613)。此外，在三分之一的 患者中，由于在近膜处的内部串联复制，从而使得FLT3激酶活性被向上调节(FLT3-ITD)， 从而导致与配体无关的受体二聚化以及具有组成活性的激酶。FLT3-ITD是预后标志物， 据统计发生这种突变的患者中的存活率会大幅下降，尤其当两个等位基因均受到影响时 更是如此。在AML患者中还存在FLT3的激活点突变(FLT3-PM)。可在激酶区的激活环中 发现这些突变(AL突变)，或者在近膜区发现这些突变(JM突变)。可参见Carow，CE.等 人(1996)Blood 87(3) 1089-1096 ；Tickenbrock, L.等人(2006)Expert Opin. Emerging Drugs 11(1) 153-165 ;AnjaliS. & Advani, A. S. (2005)Current Pharmaceutical Design 11 3449-3457 ；Lee B. H.等人(2007) Cancer Cell 12 :367_380) ；Stam, R. W.等人(2005) Blood 106(7) :2484-2490及其文献。此外在患有其他淋巴或骨髓恶性肿瘤(如MLL、T_ALL 和CMML)的患者亚群中 发现了 FLT3-ITD或FLT3-PM，并且在B-ALL中发现了高FLT3活性 (参见 B. H.等人(2007)Cancer Cell 12:367-380)。然而，FLT3活性是血细胞生成过程中的一部分。如果激酶(如FLT3)受到过度刺 激，从而使得骨髓中的未成熟母细胞的增殖发生调节异常时，可能会导致其他造血细胞的 减少。随后母细胞代替成熟的分化细胞进行血液中。极性白血病会造成贫血症和中性白 细胞减少症。因此，阻断不利的激酶活性可降低母细胞的增殖，并缓解白血病状态。在涉及 FLT3的AML模型和临床上对若干FLT3激酶抑制剂进行了测试(Cheng，Y. & Paz，K. (2008) IDrugs 11(1) 46-56 ；Kiyoi,H.等人(2007)Clin. Cancer Res. 13(15) 4575-4582 ；Roboz, G.J.等人(2006) Leukemia 20 :952_957 ；Tse, K-F.等人(2002) Leukemia 16 :2027_2036 ； Smith,B. D.等人(2004)Blood 103:3669-3676 ；Knap-per,S.等人(2006)Blood 108(10) 3494-3503 ；以及 Furukawa，Y.等人(2007) Leukemia 21 :1005_1014)。AML 细胞系 MV4-11 载有FLT3-ITD。在活力/增殖检测中，这种细胞系对FLT3活性抑制剂极为敏感。然而，在 先体外后体内患者细胞(ex-vivo patient cell)中，在信号传导途径之间也存在信号交 联，在FLT3受体下游被激活的分子也会被其他激酶激活。Knapper等人于2006年指出即 使FLT3在暴露于FLT3抑制剂后，其自磷酸化被减量调节(down-regulated)，但是下游效应 物STAT和ERK的磷酸化状态也不会降低，这可能是由于除了 FLT3磷酸化之外，其他信号传 导途径发生调节异常。FLT3和其他RTK的活性受到自磷酸化和内化的调节，随后通过特定的磷酸酶来除 去受体的磷酸化，其中磷酸酶同样受到调节。内化过程的调节异常以及磷酸酶的去磷酸化 也会对RTK活性产生影响，从而改变细胞的活性和增殖。由于存在若干种顺序的调节，因此 激酶抑制剂在目标特异性和作用模式方面需要具有一定的分布，以有效地抑制癌症的增殖 和存活或者抑制增殖性疾病。
发明内容
总的来说，本发明涉及特定的吡嗪化合物、以及相关的药物组合物和方法，该吡嗪 化合物可用作受体酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。
尽管不希望受到理论的约束，然而仍认为本文所述化合物可用以(例如)治疗或 预防血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL) ；T细胞急性白血病 (T-ALL) ；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；骨髓增殖性疾 病；其他增殖性疾病，例如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤疾病，如银屑病和银屑病和特应 性皮炎。还可将该化合物与分子靶向药物联合使用，如常规的细胞毒剂、或者化疗后所使 用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞 白血病中所使用的化合物。在一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物及其几何异构体、消旋体、互变 异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N-氧化物和可生理水解且可生 理接受的酯、及任何前体药物形式(I)其中
权利要求
式(I)的化合物、及其几何异构体、消旋体、互变异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N 氧化物和可生理水解且可生理接受的酯其中R1选自由如下基团构成的组(a)吲哚乙基，(b)环己基，(c)羟基环己基，(d)1，3 苯并噻唑基，(e)C1 3 烷基 1，3 苯并噻唑基，(f)苯并噻吩基，(g)吲哚基，(h)吲唑基，(i)C1 3 烷基吲哚基，(j)羧基吲哚基，(k)C1 3 烷氧羰基吲哚基，(l)氨基甲酰基吲哚基，(m)4 甲基哌嗪 1 基羰基吲哚基，(n)羧甲基吲哚基，(0)乙酰氨基苯基，以及(p)C1 3 烷基苯并咪唑基；R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氟吡啶基，(c)氯吡啶基，(d)C1 3 烷氧基吡啶基，(e)噻吩基，(f)呋喃基，(g)苯基，(h)氟苯基，(l)羟苯基，(j)氰苯基，(k)羟甲基苯基，(l)氨基苯基，(m)氨基甲酰基苯基，(n)C1 3 烷基氨基羰基苯基，(o)二甲基氨基羰基苯基，(p)(C1 2 烷氧基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(q)(氰基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(r)(二甲基氨基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(s)N 甲氧基 N 甲基氨基羰基苯基，(t)吗啉 4 基羰基苯基，(u)哌啶 1 基羰基苯基，以及(v)喹啉基；R3为羟基或NH2；前提是所述化合物不为4 (6 {[2 (1H 吲哚 3 基)乙基]氨基}吡嗪 2 基)苯甲酰胺；N′ (1H 吲哚 5 基) 5 (喹啉 5 基)吡嗪 2，3 二胺；5 (3 氨基苯基) N′ (1H 吲哚 5 基)吡嗪 2，3 二胺；3 [5 氨基 6 (1H 吲哚 5 基氨基)吡嗪]苯酚；4 [5 氨基 6 (1H 吲哚 5 基氨基)吡嗪]苯酚；或者1 甲基 N [6 (2 吡啶基)吡嗪] 1H 苯并咪唑 2 胺。FPA00001188708500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)羟基环己基，(b)C1^3-烷基-1，3-苯并噻唑-5-基，(c)1，3-苯并噻唑基，(d)苯并噻吩基，(e)吲哚基，(DC1^3-烷基吲哚-5-基，(g)羧基吲哚基，(h)。-烷氧羰基吲哚基；并且 R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氟吡啶基，以及(c)氨基甲酰基苯基；并且 R3 为 H。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)4-羟基环己基，(b)2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，(c)1，3-苯并噻唑-5-基，(d)吲哚-5-基，以及(e)吲哚-6-基；并且R2选自由如下基团构成的组(a)4-吡啶基，(b)2_氟-4-吡啶基，以及(c)4-氨基甲酰基苯基；并且 R3 为 H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)吲哚乙基，(b)环己基，(C)羟基环己基，((I)C1^-烷基-1，3-苯并噻唑基，(e)苯并噻吩基，(f)吲哚基，(g)吲唑基，OOCh-烷基吲哚-5-基，以及 ⑴氨基甲酰基吲哚基； R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氯吡啶基，(c)氟吡啶基， ((I)C1^-烷氧基吡啶基，(e)噻吩基，(f)苯基，(g)氟苯基，(h)羟苯基， ⑴氰苯基，(j)羟甲基苯基，(k)氨基苯基，(1)氨基甲酰基苯基，(Hl)Ch3-烷基氨基羰基苯基，(η) 二甲基氨基羰基苯基，(o) (C1^2-烷氧基-C2_3-烷基氨基羰基)苯基，(P)氰基-c2_3-烷基氨基羰基)苯基，(q) (二甲基氨基_C2_3-烷基氨基羰基)苯基，以及(r) (N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)苯基，(s)(哌啶-1-基羰基)苯基，(t)(吗啉-4-基羰基)苯基，(u)喹啉基；并且R3 为 NH2。
5.根据权利要求1和4中任意一项所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)2-(吲哚-3-基)乙基，(b)4-羟基环己基，(c)口引哚-5-基，(d)口引哚-4-基，(e)2-甲基吲哚-5-基；并且 R2选自由如下基团构成的组(a)3-吡啶基，(b)4-吡啶基，(c)2-氯吡啶-4-基，(d)3-噻吩基，(e)3-呋喃基，(f)3-氟苯基，(g)3-羟苯基，(h)4-氰苯基，(i)4-氨基苯基， (j)4-氨基甲酰基苯基， (k)3-氨基甲酰基苯基， (1)4-二甲基氨基羰基苯基，(m)4-[(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯基；并且 R3 为 NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自 N- (6-吡啶-4-基-吡嗪-2-基)-IH-吲哚-5-胺，N-[6-(2-氟吡啶-4-基)_吡嗪-2-基]-IH-吲哚-5-胺， N- (6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-IH-吲哚-6-胺， N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3_苯并噻唑-5-胺， 2-甲基-N- (6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺， 4-[6-(1Η-吲哚-5-基氨基)_吡嗪-2-基]苯甲酰胺，以及4-{6-[(4-羟基环己基)氨基]吡嗪_2_基}苯甲酰胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺，5-(2-氯吡啶-4-基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺， N3-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-5_吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-5_吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-4-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺，N3-1H-吲哚-5-基-5- (3-噻吩基)吡嗪-2，3- 二胺， 5-(3-呋喃基)-Ν3-1Η-吲哚-5-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-苯基吡嗪-2，3- 二胺，5-(3-氟苯基)-Ν3-1Η-吲哚-5-基吡嗪-2，3- 二胺，3-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，4-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，4_{5-氨基-6-[(2-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺， 4-[5_氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺， 4-[5_氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-氰乙基)苯甲酰胺，4-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-4-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺， Ν3-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， Ν3-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺，4_ (5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺， 4_ (5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲 酰胺，5-(4-氨基苯基)43-[2-(1!1-吲哚-3-基)乙基]吡嗪_2，3-二胺， 反式-4-[(3-氨基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)氨基]环己醇，3-[5-氨基-6-(1!1-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯酚，以及 N3-1H-吲唑-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺，4-[5-氨基-6-(1!1-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，以及4-[5_氨基-6-(1Η-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。
7.—种药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
8.一种用于治疗的根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物用 以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病或FLT3 相关疾病。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述增殖性疾病为癌症。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述皮肤病选自银屑病和特应性皮炎。
13.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物作 为蛋白质激酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述蛋白质激酶为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。
15.一种制备根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括如下步骤a)使2-氨基-3，5-二溴吡嗪与三乙胺和适合的胺或醇反应，以形成2，3- 二氨基吡 嗪-5-基溴化物(2，3- 二氨基-5-溴-吡嗪)，以及b)使步骤a)中所获得的所述吡嗪基溴化物与适合的硼酸发生偶联。
16.一种治疗或预防患者所患的FLT3相关疾病或疾患的方法，该方法包括给予患者有 效量的权利要求1中式(I)的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患为急性骨髓性白血病 (AML)；混合系白血病(MLL) ；T细胞急性白血病(T-ALL) ；B细胞急性白血病(B-ALL)；或慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
18.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患选自与异常调节的激酶活 性相关的血液病，如骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤 病，如银屑病和特应性皮炎。
19.权利要求16所述的方法，其中所述患者为人。
20.权利要求16所述的方法，其中所述化合物为权利要求6中的化合物。
21.一种药物组合物，该药物组合物包含一种有效量的并用，该并用为由根据权利要求 1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的并用。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述其他的分子靶向药物为常规的细胞 毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排 的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物。
23.一种预防或治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病 和皮肤病的方法，包括同时或顺序给予需要的人或动物患者有效量的根据权利要求1至6 中任意一项所述的化合物和另一种分子靶向药物，以达到治疗效果。
24.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的联合应用， 以生产用以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病 的药物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3在本文中进行了定义，该化合物可用作蛋白激酶抑制剂、尤其是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物、以及将所述化合物用于药物的制备，其中所述药物用以预防或治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。
文档编号A61K31/4965GK101970418SQ200980103829
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月28日 优先权日2008年2月1日
发明者埃里克·努德林德, 安尼卡·珍玛姆·詹森, 弗雷德里克·莱曼, 文德拉·帕罗, 比约恩·M··尼尔松 申请人:阿基宁医药品公司
技术领域：
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物，蛋白激酶抑制剂具体为FMS样酪 氨酸激酶3(FLT3)。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备如 下药物方面的应用，该药物用于治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、其他 增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。
背景技术：
细胞代谢、增殖、分化和存活的调节中涉及蛋白激酶。蛋白激酶在蛋白质的丝氨酸 /苏氨酸残基位置或酪氨酸残基位置将该蛋白质磷酸化。将一类激酶激活通常会使得通过 信号交联而激活一个以上的信号传导途径。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类主要的细胞表 面受体，其中该受体的细胞内部分具有激酶区。激活配体为多肽/蛋白质激素，例如FL配 体、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长 因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素等。将配体结合至RTK的胞外区会造成 受体二聚化以及构象的变化，该构象的变化会激活胞内区的激酶位点。激酶活性通过对其 他蛋白质进行磷酸化从而形成信号转导级联系统，该信号转导级联系统可调节细胞生理学 以及基因表达模式(参见 Schlessinger，J. (2000) Cell 103 211~225 以及 Blume-Jensen P.& Hunter Τ. (2001)Nature 411:355-365)。在信号级联系统中被激活的胞内信号蛋白 质可以是转录和转译中所涉及的其他激酶和/或蛋白质。存在若干胞内激酶家族。酪氨 酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族(JAK1、JAK2、JAK3以及Thyl)通过与其他蛋白质间的 相互作用而被激活(参见0' Shea,J. J.等人(2002)Cell 109 (Suppl.) 121-131及其中的 文献)。在细胞存活、增殖和分化的调节中还涉及了同工酶中的丝氨酸/苏氨酸激酶(例 如蛋白激酶C(PKC))家族以及促分裂原活化激酶(MAP激酶家族)。PKC-同工酶可被钙激 活，而二酰基甘油是PKC家族(PKC-α、PKC-β、PKC-γ)中一些成员的变构激活剂。胞内 激酶与其他蛋白质相互作用，并且常常在激活时易位至其他区室(参见Manning，G.等人 (2002)Science 298 1912-1934 ；Martin. P. Μ. & Hussaini LM. (2005)Expert Opin. Ther. Targets 9 (2) 299-313及其中文献)。当激酶为PKC同工酶时，可通过豆蔻酰化来调节膜 结合(membrane association)。据描述，对于若干不同类型的激酶已描述核结合(Nuclear association)。MAP激酶可被其他蛋白质激活、并且能够易位至细胞核内，在该细胞核内，转 录和细胞周期的调节剂以及分化中所涉及的蛋白质会发生磷酸化。在正常的发育和分化过程中，激酶的激活和失活均受到严格的调节。致癌突变会 产生具有组成性活性的激酶(constitutively active kinases)，这些致癌突变使正常细 胞转化为癌细胞。激活突变是由可导致蛋白质融合的染色体易位造成的，例如在慢性粒细 胞白血病的情况中，ABL酪氨酸激酶区被融合至BCR蛋白上(参见0stman，A. (2007)Helix Review Series Oncology 2 :2_9 ；以及Deininger，M.等人(2005) Blood 105:2640-2653)。在正常的血细胞生成过程中，FLT3在原粒细胞阶段具有活性，但随后在正常的 造血系统向成熟血细胞分化时FLT3失去活性(FLT3 activity is then switched off)(Gilliand, D. G, & Griffin, J. D. (2002)Blood 100 :1532_1542 ；ffeisel, K. C.等人(2007) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1106 190-196)。在急性骨髓性白血病(AML)中，在绝大多数患者 (70%至 90% )中 FLT3 的表达程度高(Carow, CE.等人(1996) Blood 87(3) 1089-1096 ； 以及 Rosnet，0.等人(1993)Crit. Rev. Oncogenesis 4:595-613)。此外，在三分之一的 患者中，由于在近膜处的内部串联复制，从而使得FLT3激酶活性被向上调节(FLT3-ITD)， 从而导致与配体无关的受体二聚化以及具有组成活性的激酶。FLT3-ITD是预后标志物， 据统计发生这种突变的患者中的存活率会大幅下降，尤其当两个等位基因均受到影响时 更是如此。在AML患者中还存在FLT3的激活点突变(FLT3-PM)。可在激酶区的激活环中 发现这些突变(AL突变)，或者在近膜区发现这些突变(JM突变)。可参见Carow，CE.等 人(1996)Blood 87(3) 1089-1096 ；Tickenbrock, L.等人(2006)Expert Opin. Emerging Drugs 11(1) 153-165 ;AnjaliS. & Advani, A. S. (2005)Current Pharmaceutical Design 11 3449-3457 ；Lee B. H.等人(2007) Cancer Cell 12 :367_380) ；Stam, R. W.等人(2005) Blood 106(7) :2484-2490及其文献。此外在患有其他淋巴或骨髓恶性肿瘤(如MLL、T_ALL 和CMML)的患者亚群中 发现了 FLT3-ITD或FLT3-PM，并且在B-ALL中发现了高FLT3活性 (参见 B. H.等人(2007)Cancer Cell 12:367-380)。然而，FLT3活性是血细胞生成过程中的一部分。如果激酶(如FLT3)受到过度刺 激，从而使得骨髓中的未成熟母细胞的增殖发生调节异常时，可能会导致其他造血细胞的 减少。随后母细胞代替成熟的分化细胞进行血液中。极性白血病会造成贫血症和中性白 细胞减少症。因此，阻断不利的激酶活性可降低母细胞的增殖，并缓解白血病状态。在涉及 FLT3的AML模型和临床上对若干FLT3激酶抑制剂进行了测试(Cheng，Y. & Paz，K. (2008) IDrugs 11(1) 46-56 ；Kiyoi,H.等人(2007)Clin. Cancer Res. 13(15) 4575-4582 ；Roboz, G.J.等人(2006) Leukemia 20 :952_957 ；Tse, K-F.等人(2002) Leukemia 16 :2027_2036 ； Smith,B. D.等人(2004)Blood 103:3669-3676 ；Knap-per,S.等人(2006)Blood 108(10) 3494-3503 ；以及 Furukawa，Y.等人(2007) Leukemia 21 :1005_1014)。AML 细胞系 MV4-11 载有FLT3-ITD。在活力/增殖检测中，这种细胞系对FLT3活性抑制剂极为敏感。然而，在 先体外后体内患者细胞(ex-vivo patient cell)中，在信号传导途径之间也存在信号交 联，在FLT3受体下游被激活的分子也会被其他激酶激活。Knapper等人于2006年指出即 使FLT3在暴露于FLT3抑制剂后，其自磷酸化被减量调节(down-regulated)，但是下游效应 物STAT和ERK的磷酸化状态也不会降低，这可能是由于除了 FLT3磷酸化之外，其他信号传 导途径发生调节异常。FLT3和其他RTK的活性受到自磷酸化和内化的调节，随后通过特定的磷酸酶来除 去受体的磷酸化，其中磷酸酶同样受到调节。内化过程的调节异常以及磷酸酶的去磷酸化 也会对RTK活性产生影响，从而改变细胞的活性和增殖。由于存在若干种顺序的调节，因此 激酶抑制剂在目标特异性和作用模式方面需要具有一定的分布，以有效地抑制癌症的增殖 和存活或者抑制增殖性疾病。
发明内容
总的来说，本发明涉及特定的吡嗪化合物、以及相关的药物组合物和方法，该吡嗪 化合物可用作受体酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。
尽管不希望受到理论的约束，然而仍认为本文所述化合物可用以(例如)治疗或 预防血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)；混合系白血病(MLL) ；T细胞急性白血病 (T-ALL) ；B细胞急性白血病(B-ALL)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；骨髓增殖性疾 病；其他增殖性疾病，例如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤疾病，如银屑病和银屑病和特应 性皮炎。还可将该化合物与分子靶向药物联合使用，如常规的细胞毒剂、或者化疗后所使 用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排的婴儿极性淋巴细胞 白血病中所使用的化合物。在一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物及其几何异构体、消旋体、互变 异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N-氧化物和可生理水解且可生 理接受的酯、及任何前体药物形式(I)其中
权利要求
式(I)的化合物、及其几何异构体、消旋体、互变异构体和光学异构体，以及该化合物的可药用的盐、水合物、N 氧化物和可生理水解且可生理接受的酯其中R1选自由如下基团构成的组(a)吲哚乙基，(b)环己基，(c)羟基环己基，(d)1，3 苯并噻唑基，(e)C1 3 烷基 1，3 苯并噻唑基，(f)苯并噻吩基，(g)吲哚基，(h)吲唑基，(i)C1 3 烷基吲哚基，(j)羧基吲哚基，(k)C1 3 烷氧羰基吲哚基，(l)氨基甲酰基吲哚基，(m)4 甲基哌嗪 1 基羰基吲哚基，(n)羧甲基吲哚基，(0)乙酰氨基苯基，以及(p)C1 3 烷基苯并咪唑基；R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氟吡啶基，(c)氯吡啶基，(d)C1 3 烷氧基吡啶基，(e)噻吩基，(f)呋喃基，(g)苯基，(h)氟苯基，(l)羟苯基，(j)氰苯基，(k)羟甲基苯基，(l)氨基苯基，(m)氨基甲酰基苯基，(n)C1 3 烷基氨基羰基苯基，(o)二甲基氨基羰基苯基，(p)(C1 2 烷氧基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(q)(氰基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(r)(二甲基氨基 C2 3 烷基氨基羰基)苯基，(s)N 甲氧基 N 甲基氨基羰基苯基，(t)吗啉 4 基羰基苯基，(u)哌啶 1 基羰基苯基，以及(v)喹啉基；R3为羟基或NH2；前提是所述化合物不为4 (6 {[2 (1H 吲哚 3 基)乙基]氨基}吡嗪 2 基)苯甲酰胺；N′ (1H 吲哚 5 基) 5 (喹啉 5 基)吡嗪 2，3 二胺；5 (3 氨基苯基) N′ (1H 吲哚 5 基)吡嗪 2，3 二胺；3 [5 氨基 6 (1H 吲哚 5 基氨基)吡嗪]苯酚；4 [5 氨基 6 (1H 吲哚 5 基氨基)吡嗪]苯酚；或者1 甲基 N [6 (2 吡啶基)吡嗪] 1H 苯并咪唑 2 胺。FPA00001188708500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)羟基环己基，(b)C1^3-烷基-1，3-苯并噻唑-5-基，(c)1，3-苯并噻唑基，(d)苯并噻吩基，(e)吲哚基，(DC1^3-烷基吲哚-5-基，(g)羧基吲哚基，(h)。-烷氧羰基吲哚基；并且 R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氟吡啶基，以及(c)氨基甲酰基苯基；并且 R3 为 H。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)4-羟基环己基，(b)2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，(c)1，3-苯并噻唑-5-基，(d)吲哚-5-基，以及(e)吲哚-6-基；并且R2选自由如下基团构成的组(a)4-吡啶基，(b)2_氟-4-吡啶基，以及(c)4-氨基甲酰基苯基；并且 R3 为 H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)吲哚乙基，(b)环己基，(C)羟基环己基，((I)C1^-烷基-1，3-苯并噻唑基，(e)苯并噻吩基，(f)吲哚基，(g)吲唑基，OOCh-烷基吲哚-5-基，以及 ⑴氨基甲酰基吲哚基； R2选自由如下基团构成的组(a)吡啶基，(b)氯吡啶基，(c)氟吡啶基， ((I)C1^-烷氧基吡啶基，(e)噻吩基，(f)苯基，(g)氟苯基，(h)羟苯基， ⑴氰苯基，(j)羟甲基苯基，(k)氨基苯基，(1)氨基甲酰基苯基，(Hl)Ch3-烷基氨基羰基苯基，(η) 二甲基氨基羰基苯基，(o) (C1^2-烷氧基-C2_3-烷基氨基羰基)苯基，(P)氰基-c2_3-烷基氨基羰基)苯基，(q) (二甲基氨基_C2_3-烷基氨基羰基)苯基，以及(r) (N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)苯基，(s)(哌啶-1-基羰基)苯基，(t)(吗啉-4-基羰基)苯基，(u)喹啉基；并且R3 为 NH2。
5.根据权利要求1和4中任意一项所述的化合物，其中 R1选自由如下基团构成的组(a)2-(吲哚-3-基)乙基，(b)4-羟基环己基，(c)口引哚-5-基，(d)口引哚-4-基，(e)2-甲基吲哚-5-基；并且 R2选自由如下基团构成的组(a)3-吡啶基，(b)4-吡啶基，(c)2-氯吡啶-4-基，(d)3-噻吩基，(e)3-呋喃基，(f)3-氟苯基，(g)3-羟苯基，(h)4-氰苯基，(i)4-氨基苯基， (j)4-氨基甲酰基苯基， (k)3-氨基甲酰基苯基， (1)4-二甲基氨基羰基苯基，(m)4-[(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯基；并且 R3 为 NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自 N- (6-吡啶-4-基-吡嗪-2-基)-IH-吲哚-5-胺，N-[6-(2-氟吡啶-4-基)_吡嗪-2-基]-IH-吲哚-5-胺， N- (6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-IH-吲哚-6-胺， N-(6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3_苯并噻唑-5-胺， 2-甲基-N- (6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-胺， 4-[6-(1Η-吲哚-5-基氨基)_吡嗪-2-基]苯甲酰胺，以及4-{6-[(4-羟基环己基)氨基]吡嗪_2_基}苯甲酰胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺，5-(2-氯吡啶-4-基)-N3-1H-吲哚-5-基吡嗪-2，3-二胺， N3-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-5_吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-5_吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-4-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺，N3-1H-吲哚-5-基-5- (3-噻吩基)吡嗪-2，3- 二胺， 5-(3-呋喃基)-Ν3-1Η-吲哚-5-基吡嗪-2，3- 二胺， N3-1H-吲哚-5-基-5-苯基吡嗪-2，3- 二胺，5-(3-氟苯基)-Ν3-1Η-吲哚-5-基吡嗪-2，3- 二胺，3-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，4-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺，4_{5-氨基-6-[(2-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]吡嗪-2-基}苯甲酰胺， 4-[5_氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺， 4-[5_氨基-6-(1Η-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-氰乙基)苯甲酰胺，4-[5-氨基-6-(1Η-吲哚-4-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺， Ν3-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺， Ν3-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡嗪-2，3- 二胺，4_ (5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯甲酰胺， 4_ (5-氨基-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲 酰胺，5-(4-氨基苯基)43-[2-(1!1-吲哚-3-基)乙基]吡嗪_2，3-二胺， 反式-4-[(3-氨基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基)氨基]环己醇，3-[5-氨基-6-(1!1-吲哚-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯酚，以及 N3-1H-吲唑-5-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2，3- 二胺，4-[5-氨基-6-(1!1-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，以及4-[5_氨基-6-(1Η-吲唑-5-基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。
7.—种药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
8.一种用于治疗的根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物用 以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病或FLT3 相关疾病。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述增殖性疾病为癌症。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述皮肤病选自银屑病和特应性皮炎。
13.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物在生产药物方面的应用，所述药物作 为蛋白质激酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述蛋白质激酶为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。
15.一种制备根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物的方法，该方法包括如下步骤a)使2-氨基-3，5-二溴吡嗪与三乙胺和适合的胺或醇反应，以形成2，3- 二氨基吡 嗪-5-基溴化物(2，3- 二氨基-5-溴-吡嗪)，以及b)使步骤a)中所获得的所述吡嗪基溴化物与适合的硼酸发生偶联。
16.一种治疗或预防患者所患的FLT3相关疾病或疾患的方法，该方法包括给予患者有 效量的权利要求1中式(I)的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患为急性骨髓性白血病 (AML)；混合系白血病(MLL) ；T细胞急性白血病(T-ALL) ；B细胞急性白血病(B-ALL)；或慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。
18.权利要求16所述的方法，其中所述FLT3相关疾病或疾患选自与异常调节的激酶活 性相关的血液病，如骨髓增殖性疾病；其他增殖性疾病，如癌症；自身免疫疾病；以及皮肤 病，如银屑病和特应性皮炎。
19.权利要求16所述的方法，其中所述患者为人。
20.权利要求16所述的方法，其中所述化合物为权利要求6中的化合物。
21.一种药物组合物，该药物组合物包含一种有效量的并用，该并用为由根据权利要求 1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的并用。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述其他的分子靶向药物为常规的细胞 毒剂、或者化疗后所使用的化合物、干细胞诱导维持治疗中所使用的化合物、以及MLL重排 的婴儿极性淋巴细胞白血病中所使用的化合物。
23.一种预防或治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病 和皮肤病的方法，包括同时或顺序给予需要的人或动物患者有效量的根据权利要求1至6 中任意一项所述的化合物和另一种分子靶向药物，以达到治疗效果。
24.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物与另一种分子靶向药物的联合应用， 以生产用以治疗血液恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病、自身免疫疾病和皮肤病 的药物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3在本文中进行了定义，该化合物可用作蛋白激酶抑制剂、尤其是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物、以及将所述化合物用于药物的制备，其中所述药物用以预防或治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、骨髓增殖性疾病、其他增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。
文档编号A61K31/4965GK101970418SQ200980103829
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月28日 优先权日2008年2月1日
发明者埃里克·努德林德, 安尼卡·珍玛姆·詹森, 弗雷德里克·莱曼, 文德拉·帕罗, 比约恩·M··尼尔松 申请人:阿基宁医药品公司
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