一种通过跨口腔粘膜途径进行曲坦类药物给药的药物制剂的制作方法
专利名称：一种通过跨口腔粘膜途径进行曲坦类药物给药的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，用于通过跨口腔粘膜途径进行至少一种活性成分的即 时全身给药，所述活性成分属于曲坦类药物，特别是舒马曲坦。本发明还涉及获得这种药物制剂的方法及其应用。
背景技术：
曲坦类药物是药物活性成分，用于治疗偏头痛发作，特别是丛集性头痛(AVF)，表 现为需要治疗的确实紧急的急性头痛。舒马曲坦是市场上一种主要的并受欢迎的抗偏头痛药物，但所有曲坦类药物具有 相同的理化性质和相同的中枢血管作用模式。众所周知的特别是佐米曲坦、阿莫曲坦、依立 曲坦、那拉曲坦和氟伐曲坦。曲坦类药物具有刺激某些5-羟色胺受体的能力，更确切而言，是刺激5-羟基色胺 K5-HT1)的血管受体的能力。这些受体的受激引起中枢血管收缩，减少了血管扩张和水肿 现象，而这些是AVF发作的根源。人们知道曲坦类药物可通过静脉滴入通过静脉内途径给药，但是，由于在治疗过 程中应用困难，这种施用停留在试验阶段，虽然这种给药对于非常小的给药剂量表现出了 很短的临床反应时间。事实上，这种给药方式需要专职工作人员和使用特殊器械，成本高，在医院进行对 于患者很繁琐，不适合用于治疗偏头痛。因此，即使已经临床评估了通过静脉进行曲坦类 药物给药的益处并且令人非常满意，这些特别的静脉用药物制剂的商业开发也从来没有进 行。发作是不可预测的，有些患者需要每天治疗，因此，只有自我给药是可行的。目前，曲坦类药物的自我给药有若干种方式。第一种已知的途径是以片剂形式给药。然而，曲坦类药物由肠道给药有约两小时的作用延迟，对于遭受病痛的患者而 言，时间过长。当进入食道和胃，这些有效成分经受所谓的“消化首过”效应，在胃中变质和消耗 或改变肠道生理功能，一直大量报告在偏头痛患者中的胃郁积、麻痹，这减少了至少50%的 有效成分吸收。然后，其经受了所谓的“肝首过”效应，导致其代谢和/或不同程度地被破坏，同时 形成大量代谢物，其中大部分是无活性的或有毒的，会引起副作用。真正生物可利用的活性成分的量是非常低的只有给药量的非常不易消除的一部 分保持有效以产生预期的药理学效果。因此，例如，通过消化道给药，舒马曲坦显示出残留的生物利用度降低到不足给药 剂量的14%，同时在人体中理论分布平均体积为200升，半衰期为2小时，只在1-1. 5小时 后达到最高血药浓度。
人们也知道，对疾病的临床效果，平均在用药后30分钟才开始起效。事实上，会出现两个主要问题。第一个问题是，应当将以足够剂量的曲坦类药物对患者给药，考虑到患者的体重 状况、吸收、代谢、稀释和在体内的活性成分的分布，以便仅存的活性残留部分到达5羟色 胺1(5-HT1)血管受体并产生药理学效果。第二个是在活性成分分子起作用和病人感觉到良好效果之前，与活性成分在人体 内吸收、代谢和扩散相关的不能缩减的潜伏期。因此，通过消化道借助片剂的曲坦类药物给药不适于偏头痛的快速有效治疗，也 不适于诸如丛集性头痛的剧烈头痛紧急状况。人们还知道其他可能的曲坦类药物自我给药方法，例如经口腔黏膜、经鼻腔黏膜 和经皮下注射的途径。经口腔黏膜途径可以通过这样的方式给药，即，被动地通过舌下、颧骨(jugales)、 牙龈、舌、腭或咽部的粘膜，然后经过舌下静脉，分配到心脏并到达全身循环，同时绕开了消 化道和肝脏代谢。但是，现有的制剂，如佐米曲坦的口腔分散片，都不能令人满意，特别是由于这一 事实，即，曲坦类药物在例如唾液的生物体液中的不溶性。对于这些形式，如果其在口腔中 分散，然后咽下不溶性活性成分，经历了与片剂形式的曲坦类药物相同的消化代谢，从而 证明，这两种形式_ 口腔分散片和片剂_在其法定的鉴定中具有相同的实际药物吸收量。在专利申请W0-2005/032518中描述的喷剂和供咀嚼的明胶胶囊以透粘膜途径给 药也是这种情况。这些制剂具有的特点是在精确给药、吸收效率和给药剂量的确切实际药 物吸收量方面不令人满意。重要的是，这些复杂的液体配方包含了多种成分，特别是丙二 醇、聚乙二醇、苯甲酸等，用于溶解和稳定舒马曲坦分子并获得非常特定地用于通过喷雾分 布的粘性状态。在给药期间，在口腔内的分布长期存在，但弥漫和不确定，并且从接收喷射 抛出颗粒起，这些颗粒立即在口腔内与由于反射和机械方式产生的唾液混合。在活性成分 尚未有机会越过口腔黏膜在静脉血管中传递之前，这种混合物通常会被患者自动吞咽。只 有非常一小部分处方的活性成分通过跨黏膜而可直接利用，在给药单位剂量的20-25%范 围内，效力仍然远远不如通过静脉或皮下注射所获得的。经鼻途径允许通过液体制剂的雾化(喷雾)使得活性成分跨粘膜吸收。在抗偏 头痛的领域，尤其已知基于四种赋形剂的水溶液的舒马曲坦组成的鼻腔喷雾剂(英明格 Imigran)。如果这种经鼻腔途径呈现出比肠道途径略高的剂量/效果收益，在20mg鼻内单 剂量给药30分钟后，舒马曲坦的最高浓度在13. 1-14. 14ng/ml血浆之间。而给药剂量的平 均实际药物吸收量不大于10%。而且，这种不足的利用率还总是偶然的，因为粘液可能堵塞 鼻通道。因此，这些用于经鼻腔给药的制剂还不能令人满意。还存在另一种给药方式，对于舒马曲坦，其已经开发了 20年皮下注射途径，由医 疗或护理人员给药或自我注射。有研究表明，以6mg单剂量皮下注射舒马曲坦，在平均15 分钟内为丛集性头痛的发作提供75%的缓解。尽管如此，这种给药方法单位成本高，需要使用特殊器械——自动注射器，因此， 对于危急发作的患者，其表现为功效低，与简单服用片剂或使用喷雾相比，创伤更严重。此外，虽然其涉及了在危急状况处理中目前是最为有效的、自我给药的唯一方式，但仍远远达不到通过静脉注射获得的3-4分钟后产生90%缓解的功效。因此，需要一种药物试剂，其应用简单，更便宜，使用容易且无创，允许曲坦立即以 生物可利用的量给药，以便能够迅速和有效治疗疼痛症状或偏头痛发作的瘫痪紊乱。
发明内容
这就是为什么本发明要提出一个非常特定的药物剂型，以确保通过跨口腔黏膜途 径将至少一种曲坦类药物活性成分进行瞬间给药，其至少包括-碱形式和盐形式的所述活性成分，和-至少15度醇度的醇水溶液，所述的活性成分在醇水溶液中以稳定和完全的溶液状态存在。本发明还提供了制备方法以及所述制剂治疗或预防偏头痛发作的疼痛症状或瘫 痪紊乱的用途。根据本发明的制剂有利地允许基于曲坦类药物的治疗制剂即时完全地通过粘膜， 限制了曲坦类药物分子的所有唾液稀释和吞咽，曲坦类药物分子几乎是即刻被释放到血管 系统中，从而全剂量分布到5-羟色胺的5-HT1大脑受体上。伴随本发明的其它特征和优点如说明书下文所述。根据第一个方面，本发明涉及一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种 活性成分给药的制剂，至少包括-碱形式和盐形式的所述活性物质，和-至少15度醇度的醇水溶液，所述的活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，以便使得所述活性成 分迅速吸收，通过口腔和/或口咽部黏膜。“跨口腔黏膜途径”是指亲脂或两亲分子被动通过舌、舌下、牙龈、腭、颊黏膜或任 何其他构成口腔及口咽的黏膜。“稳定和完全的溶液状态”是指一种溶液状态，活性成分呈分子状态并在溶液的介 质中弱离子化，溶液状态防止任何可能的不适当的再结晶。“醇度X的醇水溶液”指的是具有X度醇度的溶液，相当于醇水溶液中所含纯醇 (100° )的体积与该溶液总体积之间的比值。醇水溶液的醇度随着用于形成溶液的醇的度 数和溶液的水/醇比而改变。例如，对于起始为100度的醇，溶液的水/醇比为50/50，醇水 溶液的度数为50度。曲坦类活性成分以碱形式和盐形式存在，例如，以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式 存在。优选，活性成分以5-95%之间的碱形式和5-95%之间的盐形式存在。更优选，活性 成分以5-40%之间的碱形式和60-95%的盐形式存在。根据一个特别合适的实施方案，活性成分是舒马曲坦。优选，根据本发明的药物制剂是醇水溶液的形式，其含有15-85质量％的乙醇，水 含量为15-85 %。更优选，根据本发明的制剂含有30-85质量％的乙醇，含水量为15-70 %。醇水溶液具有不同的醇度数，至少为15度，优选15-95度，更优选20-70度，最好 约45度。有利地，醇水溶液是在根据本发明的制剂中唯一使用的溶剂。
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此外，醇水溶液的醇不仅起着稀释剂的作用，而且还起到加速跨黏膜吸收的促进 剂作用，相信速率根据所用醇度数的提高而变化。根据本发明的一个优选实施方案，醇水溶液基于水和乙醇。典型地，舒马曲坦在乙醇中的溶解系数提供了所述活性成分的完全溶液，对于 0. 75ml的35%的乙醇，舒马曲坦的溶解度2mg、4mg或6mg。根据醇的度数和所用的水/乙 醇比例，可调节所述系数。根据本发明的药物制剂还可以含有pH调节剂。pH调节剂是指不改变活性成分的物理化学特征的任何酸性或碱性试剂。优选，pH调节剂选自钠的碳酸盐和碳酸氢盐、磷酸一钠盐或二钠盐、三乙醇胺、氢 氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)，当然，还有盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、琥珀 酸和/或丁酸。优选根据本发明的制剂的pH值介于4. 0-9. 0之间、更优选在4. 0-8. 0之间。根据本发明的药物试剂可使活性成分在给药后在小于30秒期间内被动跨过口 腔粘膜。该吸收期非常迅速，防止了溶液和活性成分在口腔环境中的停滞及其与唾液的不 适当混合，这种混合可能会导致变质，从而破坏活性成分溶液的连续性和稳定性。这样短暂 的时间同时可以防止反射性吞咽溶液和溶液所含的活性成分。根据本发明以溶液状态存在的活性物质在上皮细胞膜的一侧，上皮细胞膜由磷酸 脂结构构成，借助选择性亲和力被动吸收亲脂分子，所述活性物质的跨口腔黏膜的转移基 于在所述膜另一侧的渗透压力的作用，其中一同参与的还有溶解的活性成分的浓度，并考 虑醇水溶液的浓度。渗透压力的作用因促进更高吸收的醇度数作用而更持久和强大。根据 发明，在舒马曲坦的特定情况下，适合的醇的度数是15-95度之间，优选20-70度。这样可 以同时确保获得和调整舒马曲坦的溶解度和稳定性以及促进其在十几秒内跨膜转移。一个 特别合适的实施方案为2mg、4mg或6mg舒马曲坦的0. 75ml 45度醇水溶液。口腔黏膜具有非常密集的、几乎是海绵状的微血管网，因此穿过上皮细胞膜亲脂 细孔的无论是醇溶剂分子还是溶解的活性成分分子即刻被血液微循环捕获并收集到舌下 及口腔底部静脉。借助醇的存在加速了这种现象，醇促进血管扩张并增加所述黏膜局部微 血管的流量。由于通过醇局部地增加提高所 述血液循环，所以膜的两边从未达到平衡在口腔 中的浓度总是更高，直到要吸收的分子在机理上耗尽。因此，不同于已知的其他称为“舌下”剂型，根据本发明，醇和溶解在其中的活性物 质全部在几秒钟内穿过口腔黏膜。根据发明的药物剂型的应用使得能够如此进行一剂量的曲坦的被动给药，其与黏 膜一接触就立刻被吸收，从而瞬间通过血管进行分布，其药理学作用没有任何延迟，并且没 有遭受严重的经过消化道和肝脏的首过作用。根据本发明的药物制剂从而允许曲坦分子的 完整的组织吸收，继而，其在体内中心循环内分布，产生“瞬间”型快速药理反应。例如，根据本发明的一种药物制剂，2mg舒马曲坦溶于0. 75ml的45度乙醇中，几乎 可将舒马曲坦的非常有效的剂量(2mg)瞬间被动给药，该剂量相应于通常静脉注射剂量， 小于经口服给药的通常剂量(50mg)的二十五分之一。根据本发明，醇度数至少为15度的醇水溶液中，还有利地存在曲坦类分子增溶剂，尽管曲坦类分子是亲脂的，增溶剂使其自然发生跨膜吸收并保护药物制剂对抗微生物 污染，而不依靠加入抗菌保存剂。因此，根据本发明的醇水溶液具有四种功能-其作为曲坦类活性物质、亲脂性的和低分子量的分子的溶剂，-其激活活性成分的跨粘膜转移，所述活性成分是溶解的并在亲脂膜的水平以分 子状态存在，-通过渗透作用和引起血管舒张性微血管反射，加速局部微循环流量，醇度数将粘 膜吸收速度提高了两倍，和-其本身为稳定的试剂，从而避免使用常规添加剂。有利地，本发明提供了一个非常简单的实施方案和稳定性非常好的药物制剂水 /醇溶液保证了活性成分的增溶，而消除了在常规药物制剂中使用的多种辅料。因此，可以 同时降低生产成本，并减少在活性物质和辅料之间的不相容风险和可能的相互作用。与现存用于自给药的基于曲坦类的药物的迟缓吸收相比，非常独特地，根据本发 明的药物制剂的作用时间非常短。几乎即刻的药理学释放允许病人自己进行产品的给药，获得与静脉内注射曲坦瞬 间进入循环等同的效果。这种给药途径，从简单、可用、无创伤给药以及以单位治疗成本方面而言，比现有 的所有曲坦给药形式更好。在剂量/效应关系方面的收获很可观，因为参照口服途径，它仅 使用4-8%的剂量，为了获得疗效少用了 92-96%的剂量，而在这种情况下没有延迟。此外，曲坦的分子没有遇到显著的障碍，其在数秒内获得在脑动脉循环中的瞬时 分布，给药剂量降低，接近用于实现所需药理活性的剂量。当然，该剂量依赖于寻求的效果。 对于舒马曲坦，该剂量优选在0. 5mg-6mg之间，对于给药体积，即，醇水溶液的体积，小于 5ml,优选 0. 5ml-lml。此外，口腔黏膜具有非常大的吸收总表面积，由于其褶皱绒毛组织特征而减少，根 据本发明的药物制剂的给药没有任何被不适当吞咽的风险或误入其它途径的风险。事实 上，其允许非常快地跨膜转移，这阻止了所用活性成分被唾液溶解或被吞咽，优点是不使黏 膜失去稳定性，例如，如现有的“舌下”使用的一类制剂的情况，由于表面活性剂导致黏膜 失去稳定性。同样，醇的影响是不显著的。例如，0. 75ml 35度的乙醇将仅导致低于0. 004g/L血 液的含酒精血液循环，即，法国法定允许值0. 5g/L的1/125。制备根据本发明的药物制剂的方法，特别适合地包括以下步骤-在醇中引入至少一种碱形式的曲坦类的活性成分，-搅拌该配制品直至所述活性成分完全溶解，_在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的所述活性成分，-搅拌该配制品直到溶解完全，和_如果需要，加入水达到所需体积。根据一个优选的实施方案，该方法包括以下步骤-在搅拌下，将至少一种碱形式的曲坦类活性成分加入到醇中，优选舒马曲坦碱，_搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到所述活性成分完全溶解，
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-在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的活性成分，优选舒马曲坦琥珀酸
^Tt.，_搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到完全溶解，-如果需要，加入水达到所需体积，-添加pH值调节剂，以便得到生理学相容的4.0-9. 0的pH值，优选4. 0-8. 0，-过滤该配制品，和-将得到的溶液分配到适合的体积小于5ml的容器内，优选2ml的棕色玻璃小瓶或 不透明聚合物瓶，确保产品的稳定性。本发明可用于曲坦、特别是舒马曲坦以减少的且有效的剂量瞬时全身给药。特别地，根据本发明的药物制剂可用于给药，一般用于治疗偏头痛，特别是丛集性 头痛的发作。所述药物在很短的时间内表现出抗偏头痛的治疗活性，并且剂量相对于常规 剂量大大减少。根据本发明的制剂，相应于非常小的液体体积，非常易于给药。病人可容易地将其 置于口腔中与特定的粘膜区、减少的表面直接接触。优选，病人应将根据本发明的制剂放置 在黏膜区以避免唾液分泌，例如，置于颊沟、由两部分界定，一部分是下牙龈齿冠和外面界 定的区域，另一部分是脸部下部内侧黏膜和腮内侧以及下唇界定的区域。该凹槽是一个封 闭的槽，约18cm长，深度1-1. 5cm，粘膜吸收面积35_55cm2。最后一个方面，根据本发明的制剂需要一个特定的工业包装，允许其安全、简便、 符合人体工程学地使用并且防止活性成分与空气接触降解。一个特别的实施方案包括使用一个包装，优选小尺寸的、塑料的或柔韧的金属塑 料的或玻璃的，不透明，充满了惰性气氛，如氮气，以便保护组合物的稳定性，氧气和光线不 可透过。这些条件确保了活性物质溶于根据本发明的醇水溶液期间的溶解性和稳定性。优选这些包装包括一个引流管，以便将根据本发明的溶液精确释放与适当的黏膜 区接触。为了方便病人使用、便于运输，可优选使用特别的密封盒的包装形式。另外，更优 选根据本发明的药物制剂以0. 5-5ml的单剂量包装，这可提供适量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并可在一天的任何时间自由使用该药物制剂。
具体实施例方式根据本发明可举出很多舒马曲坦的制剂实例，0. 75ml的体积特别适合于仅在数分 钟内在大脑产生功效制剂1 -舒马曲坦6. Omg
以下述形式引入 舒马曲坦碱 1. 20mg舒马曲坦琥珀酸盐 6. 72mg
-乙醇 95% V:V 0. 3ml -纯化水 足够量至0. 75ml 应当注意，在6. 72mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为4. 8mgc 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。
在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和1. 20g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入6. 72g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂2:-舒马曲坦
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
4. Omg
0. 8mg 4. 48mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在4. 48mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为3. 2mg。该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0.8g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入4. 48g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。MM 3 -舒马曲坦2. Omg 以下述形式引入
舒马曲坦碱0. 4mg
舒马曲坦琥珀酸盐 2.24mg -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在2. 24mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为1. 6mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 40g舒马曲坦碱。
借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入2. 24g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂4:-舒马曲坦:
以下述形式引入
1. Omg
10舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0.20mg
1.12mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在1. 12mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. Smgo该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 2g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入1. 12g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂5:-舒马曲坦1. Omg
以下述形式引入 舒马曲坦碱0. 20mg
舒马曲坦琥珀酸盐 1. 12mg -乙醇 95% V:V -纯化水 -氢氧化钠
0. 3ml 足够量至0. 75ml 足够量至ρΗ7· 5应当注意，在1. 12mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 8mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 2g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入1. 12g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。加入氢氧化钠，将溶液的pH调节到7. 5。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂6:-舒马曲坦0. 75mg 以下述形式引入
舒马曲坦碱0. 15mg
舒马曲坦琥珀酸盐 0.84mg -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0.84mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 60mg[;该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 15g舒马曲坦碱。
借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 84g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂7:-舒马曲坦
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 50mg
0. IOmg 0. 56mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0. 56mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 4mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. IOg舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 56g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制齐[J8:-舒马曲坦:
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 25mg
0. 05mg 0. 28mg
0. 4ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0. 25mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 2mg。该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 4L 95% V/V的乙醇和0. 05g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 28g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂9:-舒马曲坦2. OOmg 以下述形式引入
舒马曲坦碱1.6mg
12舒马曲坦琥珀酸盐 0. 56mg -乙醇 95%V:V:0.4ml
-纯化水足够量至0. 75ml
-碳酸氢钠加至PH7. 5应当注意，在0.56mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 4mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0.4L 95% V/V的乙醇和1.6g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 56g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。加入碳酸氢钠，用于将溶液的pH调节到7. 5。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。已经进行了试验研究，用于显示针对丛集性头痛急性发作的临床功效，特别是制 剂2和3的临床功效。研究针对23例患者进行。将实施例的制剂2和3对病人给药。在20分钟之后，平均43. 5%的患者获得了丛集性头痛发作的整体缓和，病理学的 完全镇静。到20分钟得到的缓解率结果如下表所示
到20分钟缓解率％制剂2 (4mg)60. 0%制剂3 (2mg)41. 7%看来，到20分钟时最大的缓解是通过4mg剂量获得的(60% )。而且，2mg剂量也 在20分钟之内获得了几乎与英明格鼻用溶液20mg在2小时后达到的缓解率相当的缓解率。另一方面，下表表示了遭受严重疼痛的患者的疼痛评价
%严重疼痛 TO时%严重疼痛 T20分钟时严重疼痛 绝对缓解严重疼痛 相对缓解制剂2 (4mg)100%20%-80%-80%制剂3 (2mg)50%50%-42%-84%看来，疼痛的最佳缓解是通过4mg剂量获得的，患者的疼痛减少了 80%。这项研究还评估了给药20分钟后不再有疼痛或有轻微疼痛的患者的比例
权利要求
一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种活性成分给药的药物制剂，至少包括 碱形式和盐形式的所述活性物质，和 至少15度醇度的醇水溶液，所述活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，使得所述活性成分能够通过口腔和/或口咽部黏膜迅速吸收。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述活性成分的5-95%是碱形式，5-95% 是盐形式。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于所述活性成分的5-40%是碱形式， 60-95%是盐形式。
4.根据权利要求1-3之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的醇度为15-95度。
5.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的醇度为20-70度。
6.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液含有15-85质量％的 乙醇和15-85质量％的水。
7.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述至少一种活性成分是碱形式和 琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式的所述活性成分。
8.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述至少一种活性成分是舒马曲坦。
9.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液至少含有乙醇。
10.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液含有PH值调节剂。
11.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于所述pH值调节剂选自钠的碳酸盐和碳酸 氢盐、磷酸一钠盐或二钠盐、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾和/或选自酸试剂盐酸、硫酸、 琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸。
12.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于pH值在4.0-9. 0之间。
13.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的体积小于5ml。
14.用于制备根据权利要求1-13之一的药物制剂的方法，其特征在于它包括以下步骤-在醇中引入碱形式的曲坦类的至少一种活性成分， -搅拌该配制品直至所述活性成分完全溶解， -在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的所述活性成分， -搅拌该配制品直到溶解完全，和 -如果需要，加入水达到所需体积。
15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于它包括以下步骤 -在搅拌下，将舒马曲坦碱加入到醇中，-搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到所述活性成分完全溶解， -在该配制品中加入纯化水，然后加入舒马曲坦琥珀酸盐， -搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到完全溶解， -如果需要，加入水达到所需体积，-添加PH值调节剂，以便得到生理学相容的4. 0-9. 0的pH值，-过滤该配制品，和-将得到的溶液分配到适合的体积小于5ml的容器内。
16.根据权利要求1-13之一的药物制剂用于生产治疗偏头痛的发作和急症的药物中 的用途。
全文摘要
本发明的一个主题是一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种活性成分给药的药物制剂，至少包括碱形式和盐形式的所述活性物质，和至少15度醇度的醇水溶液，所述活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，使得所述活性成分能够通过口腔和/或口咽部黏膜迅速吸收。本发明还涉及制备所述药物制剂的方法及其用途。
文档编号A61K9/08GK101983052SQ200980103890
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月30日
发明者菲利普·佩罗维特什, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维特什;马克·莫里
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，用于通过跨口腔粘膜途径进行至少一种活性成分的即 时全身给药，所述活性成分属于曲坦类药物，特别是舒马曲坦。本发明还涉及获得这种药物制剂的方法及其应用。
背景技术：
曲坦类药物是药物活性成分，用于治疗偏头痛发作，特别是丛集性头痛(AVF)，表 现为需要治疗的确实紧急的急性头痛。舒马曲坦是市场上一种主要的并受欢迎的抗偏头痛药物，但所有曲坦类药物具有 相同的理化性质和相同的中枢血管作用模式。众所周知的特别是佐米曲坦、阿莫曲坦、依立 曲坦、那拉曲坦和氟伐曲坦。曲坦类药物具有刺激某些5-羟色胺受体的能力，更确切而言，是刺激5-羟基色胺 K5-HT1)的血管受体的能力。这些受体的受激引起中枢血管收缩，减少了血管扩张和水肿 现象，而这些是AVF发作的根源。人们知道曲坦类药物可通过静脉滴入通过静脉内途径给药，但是，由于在治疗过 程中应用困难，这种施用停留在试验阶段，虽然这种给药对于非常小的给药剂量表现出了 很短的临床反应时间。事实上，这种给药方式需要专职工作人员和使用特殊器械，成本高，在医院进行对 于患者很繁琐，不适合用于治疗偏头痛。因此，即使已经临床评估了通过静脉进行曲坦类 药物给药的益处并且令人非常满意，这些特别的静脉用药物制剂的商业开发也从来没有进 行。发作是不可预测的，有些患者需要每天治疗，因此，只有自我给药是可行的。目前，曲坦类药物的自我给药有若干种方式。第一种已知的途径是以片剂形式给药。然而，曲坦类药物由肠道给药有约两小时的作用延迟，对于遭受病痛的患者而 言，时间过长。当进入食道和胃，这些有效成分经受所谓的“消化首过”效应，在胃中变质和消耗 或改变肠道生理功能，一直大量报告在偏头痛患者中的胃郁积、麻痹，这减少了至少50%的 有效成分吸收。然后，其经受了所谓的“肝首过”效应，导致其代谢和/或不同程度地被破坏，同时 形成大量代谢物，其中大部分是无活性的或有毒的，会引起副作用。真正生物可利用的活性成分的量是非常低的只有给药量的非常不易消除的一部 分保持有效以产生预期的药理学效果。因此，例如，通过消化道给药，舒马曲坦显示出残留的生物利用度降低到不足给药 剂量的14%，同时在人体中理论分布平均体积为200升，半衰期为2小时，只在1-1. 5小时 后达到最高血药浓度。
人们也知道，对疾病的临床效果，平均在用药后30分钟才开始起效。事实上，会出现两个主要问题。第一个问题是，应当将以足够剂量的曲坦类药物对患者给药，考虑到患者的体重 状况、吸收、代谢、稀释和在体内的活性成分的分布，以便仅存的活性残留部分到达5羟色 胺1(5-HT1)血管受体并产生药理学效果。第二个是在活性成分分子起作用和病人感觉到良好效果之前，与活性成分在人体 内吸收、代谢和扩散相关的不能缩减的潜伏期。因此，通过消化道借助片剂的曲坦类药物给药不适于偏头痛的快速有效治疗，也 不适于诸如丛集性头痛的剧烈头痛紧急状况。人们还知道其他可能的曲坦类药物自我给药方法，例如经口腔黏膜、经鼻腔黏膜 和经皮下注射的途径。经口腔黏膜途径可以通过这样的方式给药，即，被动地通过舌下、颧骨(jugales)、 牙龈、舌、腭或咽部的粘膜，然后经过舌下静脉，分配到心脏并到达全身循环，同时绕开了消 化道和肝脏代谢。但是，现有的制剂，如佐米曲坦的口腔分散片，都不能令人满意，特别是由于这一 事实，即，曲坦类药物在例如唾液的生物体液中的不溶性。对于这些形式，如果其在口腔中 分散，然后咽下不溶性活性成分，经历了与片剂形式的曲坦类药物相同的消化代谢，从而 证明，这两种形式_ 口腔分散片和片剂_在其法定的鉴定中具有相同的实际药物吸收量。在专利申请W0-2005/032518中描述的喷剂和供咀嚼的明胶胶囊以透粘膜途径给 药也是这种情况。这些制剂具有的特点是在精确给药、吸收效率和给药剂量的确切实际药 物吸收量方面不令人满意。重要的是，这些复杂的液体配方包含了多种成分，特别是丙二 醇、聚乙二醇、苯甲酸等，用于溶解和稳定舒马曲坦分子并获得非常特定地用于通过喷雾分 布的粘性状态。在给药期间，在口腔内的分布长期存在，但弥漫和不确定，并且从接收喷射 抛出颗粒起，这些颗粒立即在口腔内与由于反射和机械方式产生的唾液混合。在活性成分 尚未有机会越过口腔黏膜在静脉血管中传递之前，这种混合物通常会被患者自动吞咽。只 有非常一小部分处方的活性成分通过跨黏膜而可直接利用，在给药单位剂量的20-25%范 围内，效力仍然远远不如通过静脉或皮下注射所获得的。经鼻途径允许通过液体制剂的雾化(喷雾)使得活性成分跨粘膜吸收。在抗偏 头痛的领域，尤其已知基于四种赋形剂的水溶液的舒马曲坦组成的鼻腔喷雾剂(英明格 Imigran)。如果这种经鼻腔途径呈现出比肠道途径略高的剂量/效果收益，在20mg鼻内单 剂量给药30分钟后，舒马曲坦的最高浓度在13. 1-14. 14ng/ml血浆之间。而给药剂量的平 均实际药物吸收量不大于10%。而且，这种不足的利用率还总是偶然的，因为粘液可能堵塞 鼻通道。因此，这些用于经鼻腔给药的制剂还不能令人满意。还存在另一种给药方式，对于舒马曲坦，其已经开发了 20年皮下注射途径，由医 疗或护理人员给药或自我注射。有研究表明，以6mg单剂量皮下注射舒马曲坦，在平均15 分钟内为丛集性头痛的发作提供75%的缓解。尽管如此，这种给药方法单位成本高，需要使用特殊器械——自动注射器，因此， 对于危急发作的患者，其表现为功效低，与简单服用片剂或使用喷雾相比，创伤更严重。此外，虽然其涉及了在危急状况处理中目前是最为有效的、自我给药的唯一方式，但仍远远达不到通过静脉注射获得的3-4分钟后产生90%缓解的功效。因此，需要一种药物试剂，其应用简单，更便宜，使用容易且无创，允许曲坦立即以 生物可利用的量给药，以便能够迅速和有效治疗疼痛症状或偏头痛发作的瘫痪紊乱。
发明内容
这就是为什么本发明要提出一个非常特定的药物剂型，以确保通过跨口腔黏膜途 径将至少一种曲坦类药物活性成分进行瞬间给药，其至少包括-碱形式和盐形式的所述活性成分，和-至少15度醇度的醇水溶液，所述的活性成分在醇水溶液中以稳定和完全的溶液状态存在。本发明还提供了制备方法以及所述制剂治疗或预防偏头痛发作的疼痛症状或瘫 痪紊乱的用途。根据本发明的制剂有利地允许基于曲坦类药物的治疗制剂即时完全地通过粘膜， 限制了曲坦类药物分子的所有唾液稀释和吞咽，曲坦类药物分子几乎是即刻被释放到血管 系统中，从而全剂量分布到5-羟色胺的5-HT1大脑受体上。伴随本发明的其它特征和优点如说明书下文所述。根据第一个方面，本发明涉及一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种 活性成分给药的制剂，至少包括-碱形式和盐形式的所述活性物质，和-至少15度醇度的醇水溶液，所述的活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，以便使得所述活性成 分迅速吸收，通过口腔和/或口咽部黏膜。“跨口腔黏膜途径”是指亲脂或两亲分子被动通过舌、舌下、牙龈、腭、颊黏膜或任 何其他构成口腔及口咽的黏膜。“稳定和完全的溶液状态”是指一种溶液状态，活性成分呈分子状态并在溶液的介 质中弱离子化，溶液状态防止任何可能的不适当的再结晶。“醇度X的醇水溶液”指的是具有X度醇度的溶液，相当于醇水溶液中所含纯醇 (100° )的体积与该溶液总体积之间的比值。醇水溶液的醇度随着用于形成溶液的醇的度 数和溶液的水/醇比而改变。例如，对于起始为100度的醇，溶液的水/醇比为50/50，醇水 溶液的度数为50度。曲坦类活性成分以碱形式和盐形式存在，例如，以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式 存在。优选，活性成分以5-95%之间的碱形式和5-95%之间的盐形式存在。更优选，活性 成分以5-40%之间的碱形式和60-95%的盐形式存在。根据一个特别合适的实施方案，活性成分是舒马曲坦。优选，根据本发明的药物制剂是醇水溶液的形式，其含有15-85质量％的乙醇，水 含量为15-85 %。更优选，根据本发明的制剂含有30-85质量％的乙醇，含水量为15-70 %。醇水溶液具有不同的醇度数，至少为15度，优选15-95度，更优选20-70度，最好 约45度。有利地，醇水溶液是在根据本发明的制剂中唯一使用的溶剂。
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此外，醇水溶液的醇不仅起着稀释剂的作用，而且还起到加速跨黏膜吸收的促进 剂作用，相信速率根据所用醇度数的提高而变化。根据本发明的一个优选实施方案，醇水溶液基于水和乙醇。典型地，舒马曲坦在乙醇中的溶解系数提供了所述活性成分的完全溶液，对于 0. 75ml的35%的乙醇，舒马曲坦的溶解度2mg、4mg或6mg。根据醇的度数和所用的水/乙 醇比例，可调节所述系数。根据本发明的药物制剂还可以含有pH调节剂。pH调节剂是指不改变活性成分的物理化学特征的任何酸性或碱性试剂。优选，pH调节剂选自钠的碳酸盐和碳酸氢盐、磷酸一钠盐或二钠盐、三乙醇胺、氢 氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)，当然，还有盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、琥珀 酸和/或丁酸。优选根据本发明的制剂的pH值介于4. 0-9. 0之间、更优选在4. 0-8. 0之间。根据本发明的药物试剂可使活性成分在给药后在小于30秒期间内被动跨过口 腔粘膜。该吸收期非常迅速，防止了溶液和活性成分在口腔环境中的停滞及其与唾液的不 适当混合，这种混合可能会导致变质，从而破坏活性成分溶液的连续性和稳定性。这样短暂 的时间同时可以防止反射性吞咽溶液和溶液所含的活性成分。根据本发明以溶液状态存在的活性物质在上皮细胞膜的一侧，上皮细胞膜由磷酸 脂结构构成，借助选择性亲和力被动吸收亲脂分子，所述活性物质的跨口腔黏膜的转移基 于在所述膜另一侧的渗透压力的作用，其中一同参与的还有溶解的活性成分的浓度，并考 虑醇水溶液的浓度。渗透压力的作用因促进更高吸收的醇度数作用而更持久和强大。根据 发明，在舒马曲坦的特定情况下，适合的醇的度数是15-95度之间，优选20-70度。这样可 以同时确保获得和调整舒马曲坦的溶解度和稳定性以及促进其在十几秒内跨膜转移。一个 特别合适的实施方案为2mg、4mg或6mg舒马曲坦的0. 75ml 45度醇水溶液。口腔黏膜具有非常密集的、几乎是海绵状的微血管网，因此穿过上皮细胞膜亲脂 细孔的无论是醇溶剂分子还是溶解的活性成分分子即刻被血液微循环捕获并收集到舌下 及口腔底部静脉。借助醇的存在加速了这种现象，醇促进血管扩张并增加所述黏膜局部微 血管的流量。由于通过醇局部地增加提高所 述血液循环，所以膜的两边从未达到平衡在口腔 中的浓度总是更高，直到要吸收的分子在机理上耗尽。因此，不同于已知的其他称为“舌下”剂型，根据本发明，醇和溶解在其中的活性物 质全部在几秒钟内穿过口腔黏膜。根据发明的药物剂型的应用使得能够如此进行一剂量的曲坦的被动给药，其与黏 膜一接触就立刻被吸收，从而瞬间通过血管进行分布，其药理学作用没有任何延迟，并且没 有遭受严重的经过消化道和肝脏的首过作用。根据本发明的药物制剂从而允许曲坦分子的 完整的组织吸收，继而，其在体内中心循环内分布，产生“瞬间”型快速药理反应。例如，根据本发明的一种药物制剂，2mg舒马曲坦溶于0. 75ml的45度乙醇中，几乎 可将舒马曲坦的非常有效的剂量(2mg)瞬间被动给药，该剂量相应于通常静脉注射剂量， 小于经口服给药的通常剂量(50mg)的二十五分之一。根据本发明，醇度数至少为15度的醇水溶液中，还有利地存在曲坦类分子增溶剂，尽管曲坦类分子是亲脂的，增溶剂使其自然发生跨膜吸收并保护药物制剂对抗微生物 污染，而不依靠加入抗菌保存剂。因此，根据本发明的醇水溶液具有四种功能-其作为曲坦类活性物质、亲脂性的和低分子量的分子的溶剂，-其激活活性成分的跨粘膜转移，所述活性成分是溶解的并在亲脂膜的水平以分 子状态存在，-通过渗透作用和引起血管舒张性微血管反射，加速局部微循环流量，醇度数将粘 膜吸收速度提高了两倍，和-其本身为稳定的试剂，从而避免使用常规添加剂。有利地，本发明提供了一个非常简单的实施方案和稳定性非常好的药物制剂水 /醇溶液保证了活性成分的增溶，而消除了在常规药物制剂中使用的多种辅料。因此，可以 同时降低生产成本，并减少在活性物质和辅料之间的不相容风险和可能的相互作用。与现存用于自给药的基于曲坦类的药物的迟缓吸收相比，非常独特地，根据本发 明的药物制剂的作用时间非常短。几乎即刻的药理学释放允许病人自己进行产品的给药，获得与静脉内注射曲坦瞬 间进入循环等同的效果。这种给药途径，从简单、可用、无创伤给药以及以单位治疗成本方面而言，比现有 的所有曲坦给药形式更好。在剂量/效应关系方面的收获很可观，因为参照口服途径，它仅 使用4-8%的剂量，为了获得疗效少用了 92-96%的剂量，而在这种情况下没有延迟。此外，曲坦的分子没有遇到显著的障碍，其在数秒内获得在脑动脉循环中的瞬时 分布，给药剂量降低，接近用于实现所需药理活性的剂量。当然，该剂量依赖于寻求的效果。 对于舒马曲坦，该剂量优选在0. 5mg-6mg之间，对于给药体积，即，醇水溶液的体积，小于 5ml,优选 0. 5ml-lml。此外，口腔黏膜具有非常大的吸收总表面积，由于其褶皱绒毛组织特征而减少，根 据本发明的药物制剂的给药没有任何被不适当吞咽的风险或误入其它途径的风险。事实 上，其允许非常快地跨膜转移，这阻止了所用活性成分被唾液溶解或被吞咽，优点是不使黏 膜失去稳定性，例如，如现有的“舌下”使用的一类制剂的情况，由于表面活性剂导致黏膜 失去稳定性。同样，醇的影响是不显著的。例如，0. 75ml 35度的乙醇将仅导致低于0. 004g/L血 液的含酒精血液循环，即，法国法定允许值0. 5g/L的1/125。制备根据本发明的药物制剂的方法，特别适合地包括以下步骤-在醇中引入至少一种碱形式的曲坦类的活性成分，-搅拌该配制品直至所述活性成分完全溶解，_在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的所述活性成分，-搅拌该配制品直到溶解完全，和_如果需要，加入水达到所需体积。根据一个优选的实施方案，该方法包括以下步骤-在搅拌下，将至少一种碱形式的曲坦类活性成分加入到醇中，优选舒马曲坦碱，_搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到所述活性成分完全溶解，
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-在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的活性成分，优选舒马曲坦琥珀酸
^Tt.，_搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到完全溶解，-如果需要，加入水达到所需体积，-添加pH值调节剂，以便得到生理学相容的4.0-9. 0的pH值，优选4. 0-8. 0，-过滤该配制品，和-将得到的溶液分配到适合的体积小于5ml的容器内，优选2ml的棕色玻璃小瓶或 不透明聚合物瓶，确保产品的稳定性。本发明可用于曲坦、特别是舒马曲坦以减少的且有效的剂量瞬时全身给药。特别地，根据本发明的药物制剂可用于给药，一般用于治疗偏头痛，特别是丛集性 头痛的发作。所述药物在很短的时间内表现出抗偏头痛的治疗活性，并且剂量相对于常规 剂量大大减少。根据本发明的制剂，相应于非常小的液体体积，非常易于给药。病人可容易地将其 置于口腔中与特定的粘膜区、减少的表面直接接触。优选，病人应将根据本发明的制剂放置 在黏膜区以避免唾液分泌，例如，置于颊沟、由两部分界定，一部分是下牙龈齿冠和外面界 定的区域，另一部分是脸部下部内侧黏膜和腮内侧以及下唇界定的区域。该凹槽是一个封 闭的槽，约18cm长，深度1-1. 5cm，粘膜吸收面积35_55cm2。最后一个方面，根据本发明的制剂需要一个特定的工业包装，允许其安全、简便、 符合人体工程学地使用并且防止活性成分与空气接触降解。一个特别的实施方案包括使用一个包装，优选小尺寸的、塑料的或柔韧的金属塑 料的或玻璃的，不透明，充满了惰性气氛，如氮气，以便保护组合物的稳定性，氧气和光线不 可透过。这些条件确保了活性物质溶于根据本发明的醇水溶液期间的溶解性和稳定性。优选这些包装包括一个引流管，以便将根据本发明的溶液精确释放与适当的黏膜 区接触。为了方便病人使用、便于运输，可优选使用特别的密封盒的包装形式。另外，更优 选根据本发明的药物制剂以0. 5-5ml的单剂量包装，这可提供适量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并可在一天的任何时间自由使用该药物制剂。
具体实施例方式根据本发明可举出很多舒马曲坦的制剂实例，0. 75ml的体积特别适合于仅在数分 钟内在大脑产生功效制剂1 -舒马曲坦6. Omg
以下述形式引入 舒马曲坦碱 1. 20mg舒马曲坦琥珀酸盐 6. 72mg
-乙醇 95% V:V 0. 3ml -纯化水 足够量至0. 75ml 应当注意，在6. 72mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为4. 8mgc 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。
在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和1. 20g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入6. 72g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂2:-舒马曲坦
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
4. Omg
0. 8mg 4. 48mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在4. 48mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为3. 2mg。该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0.8g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入4. 48g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。MM 3 -舒马曲坦2. Omg 以下述形式引入
舒马曲坦碱0. 4mg
舒马曲坦琥珀酸盐 2.24mg -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在2. 24mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为1. 6mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 40g舒马曲坦碱。
借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入2. 24g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂4:-舒马曲坦:
以下述形式引入
1. Omg
10舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0.20mg
1.12mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在1. 12mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. Smgo该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 2g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入1. 12g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂5:-舒马曲坦1. Omg
以下述形式引入 舒马曲坦碱0. 20mg
舒马曲坦琥珀酸盐 1. 12mg -乙醇 95% V:V -纯化水 -氢氧化钠
0. 3ml 足够量至0. 75ml 足够量至ρΗ7· 5应当注意，在1. 12mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 8mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 2g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入1. 12g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。加入氢氧化钠，将溶液的pH调节到7. 5。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂6:-舒马曲坦0. 75mg 以下述形式引入
舒马曲坦碱0. 15mg
舒马曲坦琥珀酸盐 0.84mg -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0.84mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 60mg[;该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. 15g舒马曲坦碱。
借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 84g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂7:-舒马曲坦
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 50mg
0. IOmg 0. 56mg
0. 3ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0. 56mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 4mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 3L 95% V/V的乙醇和0. IOg舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 56g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制齐[J8:-舒马曲坦:
以下述形式引入 舒马曲坦碱 舒马曲坦琥珀酸盐 -乙醇 95% V:V -纯化水
0. 25mg
0. 05mg 0. 28mg
0. 4ml 足够量至0. 75ml应当注意，在0. 25mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 2mg。该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0. 4L 95% V/V的乙醇和0. 05g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 28g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂9:-舒马曲坦2. OOmg 以下述形式引入
舒马曲坦碱1.6mg
12舒马曲坦琥珀酸盐 0. 56mg -乙醇 95%V:V:0.4ml
-纯化水足够量至0. 75ml
-碳酸氢钠加至PH7. 5应当注意，在0.56mg舒马曲坦琥珀酸盐中，舒马曲坦的量为0. 4mg。 该制剂的例子可采用下述制备方法得到，一批1000剂，0. 75L。在不锈钢罐中，加入0.4L 95% V/V的乙醇和1.6g舒马曲坦碱。借助桨式搅拌器搅拌至舒马曲坦碱完全溶解。向该混合物中添加0. 450L的纯化水，然后加入0. 56g舒马曲坦琥珀酸盐。借助桨式搅拌器，搅拌该配制品直至获得均勻的悬浮液并完全溶解。加入碳酸氢钠，用于将溶液的pH调节到7. 5。使用5μπι孔隙度的聚丙烯过滤器或等同物过滤该配制品，将该配制品分配到 0. 75mL的单剂量小瓶中。已经进行了试验研究，用于显示针对丛集性头痛急性发作的临床功效，特别是制 剂2和3的临床功效。研究针对23例患者进行。将实施例的制剂2和3对病人给药。在20分钟之后，平均43. 5%的患者获得了丛集性头痛发作的整体缓和，病理学的 完全镇静。到20分钟得到的缓解率结果如下表所示
到20分钟缓解率％制剂2 (4mg)60. 0%制剂3 (2mg)41. 7%看来，到20分钟时最大的缓解是通过4mg剂量获得的(60% )。而且，2mg剂量也 在20分钟之内获得了几乎与英明格鼻用溶液20mg在2小时后达到的缓解率相当的缓解率。另一方面，下表表示了遭受严重疼痛的患者的疼痛评价
%严重疼痛 TO时%严重疼痛 T20分钟时严重疼痛 绝对缓解严重疼痛 相对缓解制剂2 (4mg)100%20%-80%-80%制剂3 (2mg)50%50%-42%-84%看来，疼痛的最佳缓解是通过4mg剂量获得的，患者的疼痛减少了 80%。这项研究还评估了给药20分钟后不再有疼痛或有轻微疼痛的患者的比例
权利要求
一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种活性成分给药的药物制剂，至少包括 碱形式和盐形式的所述活性物质，和 至少15度醇度的醇水溶液，所述活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，使得所述活性成分能够通过口腔和/或口咽部黏膜迅速吸收。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述活性成分的5-95%是碱形式，5-95% 是盐形式。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于所述活性成分的5-40%是碱形式， 60-95%是盐形式。
4.根据权利要求1-3之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的醇度为15-95度。
5.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的醇度为20-70度。
6.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液含有15-85质量％的 乙醇和15-85质量％的水。
7.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述至少一种活性成分是碱形式和 琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式的所述活性成分。
8.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述至少一种活性成分是舒马曲坦。
9.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液至少含有乙醇。
10.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液含有PH值调节剂。
11.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于所述pH值调节剂选自钠的碳酸盐和碳酸 氢盐、磷酸一钠盐或二钠盐、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾和/或选自酸试剂盐酸、硫酸、 琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸。
12.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于pH值在4.0-9. 0之间。
13.根据前述权利要求之一的药物制剂，其特征在于所述醇水溶液的体积小于5ml。
14.用于制备根据权利要求1-13之一的药物制剂的方法，其特征在于它包括以下步骤-在醇中引入碱形式的曲坦类的至少一种活性成分， -搅拌该配制品直至所述活性成分完全溶解， -在该配制品中加入纯化水，然后加入盐形式的所述活性成分， -搅拌该配制品直到溶解完全，和 -如果需要，加入水达到所需体积。
15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于它包括以下步骤 -在搅拌下，将舒马曲坦碱加入到醇中，-搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到所述活性成分完全溶解， -在该配制品中加入纯化水，然后加入舒马曲坦琥珀酸盐， -搅拌该配制品，优选10-60分钟，直到完全溶解， -如果需要，加入水达到所需体积，-添加PH值调节剂，以便得到生理学相容的4. 0-9. 0的pH值，-过滤该配制品，和-将得到的溶液分配到适合的体积小于5ml的容器内。
16.根据权利要求1-13之一的药物制剂用于生产治疗偏头痛的发作和急症的药物中 的用途。
全文摘要
本发明的一个主题是一种用于通过跨口腔黏膜对曲坦类药物的至少一种活性成分给药的药物制剂，至少包括碱形式和盐形式的所述活性物质，和至少15度醇度的醇水溶液，所述活性成分在醇水溶液中以稳定完全的溶液状态存在，使得所述活性成分能够通过口腔和/或口咽部黏膜迅速吸收。本发明还涉及制备所述药物制剂的方法及其用途。
文档编号A61K9/08GK101983052SQ200980103890
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年1月30日
发明者菲利普·佩罗维特什, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维特什;马克·莫里
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