新的大环内酯类及其用途的制作方法
专利名称：新的大环内酯类及其用途的制作方法
新的大环内酯类及其用途本发明涉及新的大环内酯类化合物、所述化合物作为药物的用途、尤其是用于治 疗或预防炎性和过敏性疾病的用途、含有所述化合物的药物组合物以及它们的制备方法。 本发明尤其涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化 合物，所述的活性使得它们可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑 制在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答，所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨 噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度 通过腺苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸 cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶PDE4是前炎性 细胞中占主导地位的酶。已显示了 PDE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B. J.， Lancet (2005) 365，167 页或 Giembycz Μ. A.，Curr. Opin. Pharmacol. (2005)，5，238 页)。因 此，PDE4的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气 肿、特应性皮炎、荨麻疹过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性 肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征和多发性硬化症。 PDE4抑制剂也用于增殖性疾病如人体癌症的治疗(参见例如，Cancer Research, 2007,67, p. 5248)。文献中公开了为数众多的PDE4抑制剂(参见例如J. 0. Odingo，Expert. Opin. Ther.Patents,2005,15 (7) , 773 ；Μ.Hendrix, C.Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry(2004),22 卷(Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH))。许多已知的PDE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸如呕吐和头痛。具有稠合到大环内酯环的11，12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已公开 在例如 WO 02/16380、WO 03/004509、WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915 和 WO 2005067919 中。文献 W002/16380、WO 03/072588、WO 03/024986 和 US 2004/0038915专门描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯类。WO 03/042228,W003/004509 和 WO 2005067919 公开了具有 11，12 内酯环与 11，12-位稠合，并 且在红霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大环内酯类衍生物。红霉素骨架的2，3位上有双键的红霉素衍生物，所谓去氢内酯，已公开在例如 W097/42205和US6720308。红霉素骨架上的3位上有羟基的化合物被发现为以上提及的各 种化合物的合成中的中间体，并也在例如W02004/013153中公开。3-酰基-衍生物的生成 在例如J. Med. Chem. 2003，46，2706页中有所描述。在上述引用文献中所述的大多数分子具有抗感染活性。但是，如果红霉素衍生物 预计用于非由于病原菌引起的疾病的长期治疗，则需要具有无抗感染活性的化合物，以避 免耐抗生素菌的演变。已报告德糖胺部分的改变可导致抗菌活性的丧失。红霉素衍生物 的德糖胺糖部分的各种修饰在以下出版物中示范说明的文献中有所描述W02007/129646、
17W02004/013153 和 Bioorg. Med. Chem. 2007，15，3266。由红霉素衍生的大环内酯类也被报道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998，41，增刊B，37-46)。以上提及的文件中所描述的全部 大环内酯类化合物已被公开用于细菌感染的治疗。此外，已细由红霉素衍生的大环内酯类 可在炎性细胞中蓄积。现已令人惊奇地发现，某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环的、无显著抗 菌活性的大环内酯类化合物，并被特定侧链取代，抑制磷酸二酯酶，并特别选择性地抑制 PDE4，这是对于该类分子而言到目前为止未曾阐述过的新发现的活性。因此这些大环内酯 类可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病以及增殖性疾病如癌症。本文所述的分子与目 前已知的PDE4抑制剂在结构上不同，因此有可能克服上述的副作用。因此，本发明涉及式I的大环内酯类化合物
权利要求
式I的大环内酯类化合物其中其中R1是残基 Y X Q；Y是S、SO或SO2；X是键或由氢原子和1至9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团，其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，并且硫原子可以SO2基团的形式出现，并且两个相邻的C原子可以 CH＝CH 或 C≡C 的形式存在，并且基团X是未取代的或被 COO W或 CONH W所取代；Q是W，残基 V A1 L A2 W，或者，如果X不表示键的话，其还可以是 NR10R11；V是任选取代的二价芳族或杂环基团；W是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团 V A1 L A2 W中，其中存在基团A1、L或A2中的至少一个，W还可以是具有含C、N、O和/或S的最多5个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以CO基团的形式存在，一个硫原子可以SO2基团的形式存在，A1、A2彼此独立地不存在或者是C1 C4亚烷基；L是单键、 O 、 S 、 SO2 、 NH 、 CO 、 (CO)O 、 O(OC) 、 (CO)NH 、 NH(CO) 、 (SO2)NH 、 HN(SO2) 、 HN(CO)NH 、 O(CO)NH 、 NH(CO)O ，或者如果A1和/或A2存在的话L还可以不存在；R2是OR2a或其中表示连接键；R2a是氢、乙酰基、 (C＝O)CH2NR2bR2c或 (C＝O)CH2CH2NR2bR2c；R2b和R2c彼此独立地是氢或C1 C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以CO基团的形式存在，与连接它们的氮原子一起构成4 7元环，其最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳可以C＝O的形式出现；R3是氢或R2、R3与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R4是氢或R2和R4与连接它们的碳原子之间的价键一起，在所述的碳原子之间形成双键；Z是其中为连接键；R5是氢或OR5a或 NR5bR5c；R6是氢或 OR6a或 NR6bR6c；或R5和R6与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R7是氢或 OR7a或 NR7bR7c；R8是氢或 OR8a或 NR8bR8c；或R7和R8与连接它们的碳原子一起，表示C＝O基团；或R5和R6中的一个与R7和R8中的一个表示式NR56(CO)O 或 O(CO)NR78 的基团R9是氢或R8和R9与连接它们的碳原子之间的键一起，形成所述碳原子之间的双键；R5a，R6aR7a和R8a，彼此独立地，是氢或C1 C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中一个或多个单键可以被双键和/或三键替换，且其中一个碳原子可以C＝O形式出现，且最多两个原子可以是N、O或S；R56和R78是氢或C1 C6烷基；R5b，R5cR6b，R6cR7b，R7cR8b和R8c彼此独立地是氢、C1 C6烷基，其可以取代的或未取代的，且最多两个原子可以是N、O或S，且其中一个碳原子可以C＝O、或 (C＝O)杂环基的形式存在，或与连接它们的氮原子一起构成4 7元环，其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以C＝O形式存在；R10和R11独立地选自氢、甲基；选自芳基；芳烷基；杂环基和杂环基烷基的任选被取代的基团；基团，R10和R11之一也可以是基团 L A2 W；且＊表示其中(R)或(S)型的手性中心；条件是Z不是下式基团其中表示连接键。FPA00001189613800011.tif,FPA00001189613800021.tif,FPA00001189613800022.tif,FPA00001189613800023.tif,FPA00001189613800024.tif,FPA00001189613800041.tif,FPA00001189613800042.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6和/或R7和R8之一是氢且其他的不是氢。
3.根据权利要求1或优选2的化合物，其中 R5 是-NR5bR5c 或R7 是-NR7bR7c。
4.根据权利要求1或优选2或3中的任意一项的化合物，其中 R6 是-0R6a 或R8 是-0R8a。
5.根据权利要求1或优选2或3中的任意一项的化合物，其中R8和R9与连接它们的 碳原子之间的键一起形成双键。
6.根据权利要求1或优选2至4中的任意一项的化合物，其中R9是氢。
7.根据权利要求1或优选2至6中的任意一项的化合物，其中R5a、R6a、R7a、R8a、R56 和 R78、R5b、R5c、R6b、R6c、R7b、R7c、R8b 和 R8c 彼此独立地是氢或 C1-C6 烧基。
8.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中，R2是其中表示连接键。
9.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2a是氢。
10.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2和R3与连接它们的 碳原子一起表示C = 0基团。
11.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2和R4与连接它们的 碳原子之间的价键一起形成双键。
12.根据权利要求1至11中的任意一项的化合物，其中Y是SO2或优选S。
13.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是残基-V-A1-L-A2-W。
14.根据权利要求1至13中的任意一项的化合物，其中V是下式的二价基团
15.根据权利要求14的化合物，其中 V是下式的二价基团
16.根据权利要求1至15中的任意一项的化合物，其中W是芳基或优选杂环基t
17.根据权利要求1至16中的任意一项的化合物，其中 W是下式基团
18.根据权利要求17的化合物，其中 W是下式的基团之一或者是下式的基团
19.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是W。
20.根据权利要求19中的化合物，其中 W是下式基团之一C1-C2烷基
21.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是-NR10R11。
22.根据权利要求1至19中的任意一项的化合物，其中Al、A2彼此独立地不存在，或 者是C1-C2亚烷基；并且L是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-或不存在。
23.根据权利要求22的化合物，其中Al、A2彼此独立地不存在，或者是C1-C2亚烷基； L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-； V是下式的二价基团
24.根据权利要求1至23中的任意一项的化合物，其中Y是-S-，并且X 是-CH2-CH2-CH2-,或优选为-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-NH-或-CH2-CH2 -CH2-O-,其分别通过NH基团或0原子，或-CH2-CH2-,最优选-CH2-CH2-连接到残基Q上。
25.根据权利要求21或24的化合物，其中-NR10R11是下式之一的基团
26.根据权利要求19、20或24中的任意一项的化合物，其具有下式之-
27.根据权利要求1-18中的任意一项的化合物，其具有下式
28.根据权利要求21、24或25中的任意一项的化合物，其具有下式之-
29.包含根据权利要求1至28中的任意一项的化合物和可药用载体的药物。
30.用于预防和/或治疗选自动物并优选人的障碍和/或疾病的方法中的根据权利要 求29的药物，其中所述方法是基于对所述个体中的磷酸二酯酶、特别是磷酸二酯酶4的抑 制作用。
31.用于预防和/或治疗在所述个体中的炎性或过敏性疾病或与不受控制的细胞生 长、增殖和/或生存相关的疾病例如癌症的根据权利要求29或30的药物。
32.根据权利要求29至31中的任意一项的药物，其用于预防和/或治疗哮喘、慢性 支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节 炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、炎性肠病例如克隆恩病、成人呼吸 窘迫综合症或多发性硬化。
33.用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或特应性皮炎 的根据权利要求29至32中的任意一项的药物。
34.用于药物治疗、特别是预防和/或治疗在选自动物并优选人的个体中炎性或过敏 性疾病或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病，例如癌症的根据权利要求1 至28中任意一项的化合物。
35.治疗或预防在选自需要这样的治疗的动物并优选人的个体中的炎性或过敏性疾病 或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病，例如癌症的方法，其中将根据权利 要求1至28的任意一项的所述化合物的在预防或治疗所述炎性或过敏性疾病或所述与不 受控制的细胞生长、增殖和/或生存相关的疾病中有效的量施用于所述个体。
36.治疗感染障碍或疾病的人体的方法，所述的障碍或疾病可通过抑制人体磷酸二酯 酶、特别是人体磷酸二酯酶4而改善，其中将根据权利要求1至28的任意一项的对改善所 述障碍或疾病有效的量的所述化合物施用于所述人体。
37.根据权利要求36的方法，其中所述障碍或疾病是炎性或过敏性疾病或障碍或与不 受控制的细胞生长、增殖和/或生存相关的障碍或疾病。
38.根据权利要求1至28中的任意一项的化合物用于治疗预防和/或治疗炎性或过敏 性疾病或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病例如癌症的药物的用途。
39.根据权利要求1至28中的任意一项的化合物用于制备治疗可通过抑制人磷酸二酯 酶、特别是人磷酸二酯酶4而得到改善的障碍或疾病的药物的用途。
40.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其包含a)将具有下式(II)的大环内酯类化合物
41.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其包括将选自下式化合物的化合物以本质上已知的方式转化为根据权利要求1的式(I)化合物
42.根据权利要求41的方法，其中式(I-I) ； (II-I) ； (IV-I) ； (VII-I)或(VII-I)的化 合物是按照以下方法方案得到的a)在必要时在适当的保护后，以本质上已知的方式将具有式(II-I)的大环内酯类化 合物转化为相应的式(IV-I)化合物O其中基团R2至R4和Zl如权利要求41中所定义，
全文摘要
本发明涉及式(I)的大环内酯类化合物，所述化合物作为药物、特别用于治疗或预防炎性和过敏性疾病的用途，包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。本发明特别涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化合物，这样的活性使得它们用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。
文档编号A61P17/06GK101939327SQ200980104218
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月8日
发明者J·L·克伦贝热, J·德雷耶, S·B·赖内尔特 申请人:巴斯利尔药物股份公司
新的大环内酯类及其用途本发明涉及新的大环内酯类化合物、所述化合物作为药物的用途、尤其是用于治 疗或预防炎性和过敏性疾病的用途、含有所述化合物的药物组合物以及它们的制备方法。 本发明尤其涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化 合物，所述的活性使得它们可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑 制在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答，所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨 噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度 通过腺苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸 cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶PDE4是前炎性 细胞中占主导地位的酶。已显示了 PDE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B. J.， Lancet (2005) 365，167 页或 Giembycz Μ. A.，Curr. Opin. Pharmacol. (2005)，5，238 页)。因 此，PDE4的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气 肿、特应性皮炎、荨麻疹过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性 肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征和多发性硬化症。 PDE4抑制剂也用于增殖性疾病如人体癌症的治疗(参见例如，Cancer Research, 2007,67, p. 5248)。文献中公开了为数众多的PDE4抑制剂(参见例如J. 0. Odingo，Expert. Opin. Ther.Patents,2005,15 (7) , 773 ；Μ.Hendrix, C.Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry(2004),22 卷(Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH))。许多已知的PDE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸如呕吐和头痛。具有稠合到大环内酯环的11，12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已公开 在例如 WO 02/16380、WO 03/004509、WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915 和 WO 2005067919 中。文献 W002/16380、WO 03/072588、WO 03/024986 和 US 2004/0038915专门描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯类。WO 03/042228,W003/004509 和 WO 2005067919 公开了具有 11，12 内酯环与 11，12-位稠合，并 且在红霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大环内酯类衍生物。红霉素骨架的2，3位上有双键的红霉素衍生物，所谓去氢内酯，已公开在例如 W097/42205和US6720308。红霉素骨架上的3位上有羟基的化合物被发现为以上提及的各 种化合物的合成中的中间体，并也在例如W02004/013153中公开。3-酰基-衍生物的生成 在例如J. Med. Chem. 2003，46，2706页中有所描述。在上述引用文献中所述的大多数分子具有抗感染活性。但是，如果红霉素衍生物 预计用于非由于病原菌引起的疾病的长期治疗，则需要具有无抗感染活性的化合物，以避 免耐抗生素菌的演变。已报告德糖胺部分的改变可导致抗菌活性的丧失。红霉素衍生物 的德糖胺糖部分的各种修饰在以下出版物中示范说明的文献中有所描述W02007/129646、
17W02004/013153 和 Bioorg. Med. Chem. 2007，15，3266。由红霉素衍生的大环内酯类也被报道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998，41，增刊B，37-46)。以上提及的文件中所描述的全部 大环内酯类化合物已被公开用于细菌感染的治疗。此外，已细由红霉素衍生的大环内酯类 可在炎性细胞中蓄积。现已令人惊奇地发现，某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环的、无显著抗 菌活性的大环内酯类化合物，并被特定侧链取代，抑制磷酸二酯酶，并特别选择性地抑制 PDE4，这是对于该类分子而言到目前为止未曾阐述过的新发现的活性。因此这些大环内酯 类可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病以及增殖性疾病如癌症。本文所述的分子与目 前已知的PDE4抑制剂在结构上不同，因此有可能克服上述的副作用。因此，本发明涉及式I的大环内酯类化合物
权利要求
式I的大环内酯类化合物其中其中R1是残基 Y X Q；Y是S、SO或SO2；X是键或由氢原子和1至9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团，其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，并且硫原子可以SO2基团的形式出现，并且两个相邻的C原子可以 CH＝CH 或 C≡C 的形式存在，并且基团X是未取代的或被 COO W或 CONH W所取代；Q是W，残基 V A1 L A2 W，或者，如果X不表示键的话，其还可以是 NR10R11；V是任选取代的二价芳族或杂环基团；W是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团 V A1 L A2 W中，其中存在基团A1、L或A2中的至少一个，W还可以是具有含C、N、O和/或S的最多5个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以CO基团的形式存在，一个硫原子可以SO2基团的形式存在，A1、A2彼此独立地不存在或者是C1 C4亚烷基；L是单键、 O 、 S 、 SO2 、 NH 、 CO 、 (CO)O 、 O(OC) 、 (CO)NH 、 NH(CO) 、 (SO2)NH 、 HN(SO2) 、 HN(CO)NH 、 O(CO)NH 、 NH(CO)O ，或者如果A1和/或A2存在的话L还可以不存在；R2是OR2a或其中表示连接键；R2a是氢、乙酰基、 (C＝O)CH2NR2bR2c或 (C＝O)CH2CH2NR2bR2c；R2b和R2c彼此独立地是氢或C1 C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以CO基团的形式存在，与连接它们的氮原子一起构成4 7元环，其最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳可以C＝O的形式出现；R3是氢或R2、R3与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R4是氢或R2和R4与连接它们的碳原子之间的价键一起，在所述的碳原子之间形成双键；Z是其中为连接键；R5是氢或OR5a或 NR5bR5c；R6是氢或 OR6a或 NR6bR6c；或R5和R6与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R7是氢或 OR7a或 NR7bR7c；R8是氢或 OR8a或 NR8bR8c；或R7和R8与连接它们的碳原子一起，表示C＝O基团；或R5和R6中的一个与R7和R8中的一个表示式NR56(CO)O 或 O(CO)NR78 的基团R9是氢或R8和R9与连接它们的碳原子之间的键一起，形成所述碳原子之间的双键；R5a，R6aR7a和R8a，彼此独立地，是氢或C1 C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中一个或多个单键可以被双键和/或三键替换，且其中一个碳原子可以C＝O形式出现，且最多两个原子可以是N、O或S；R56和R78是氢或C1 C6烷基；R5b，R5cR6b，R6cR7b，R7cR8b和R8c彼此独立地是氢、C1 C6烷基，其可以取代的或未取代的，且最多两个原子可以是N、O或S，且其中一个碳原子可以C＝O、或 (C＝O)杂环基的形式存在，或与连接它们的氮原子一起构成4 7元环，其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以C＝O形式存在；R10和R11独立地选自氢、甲基；选自芳基；芳烷基；杂环基和杂环基烷基的任选被取代的基团；基团，R10和R11之一也可以是基团 L A2 W；且＊表示其中(R)或(S)型的手性中心；条件是Z不是下式基团其中表示连接键。FPA00001189613800011.tif,FPA00001189613800021.tif,FPA00001189613800022.tif,FPA00001189613800023.tif,FPA00001189613800024.tif,FPA00001189613800041.tif,FPA00001189613800042.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6和/或R7和R8之一是氢且其他的不是氢。
3.根据权利要求1或优选2的化合物，其中 R5 是-NR5bR5c 或R7 是-NR7bR7c。
4.根据权利要求1或优选2或3中的任意一项的化合物，其中 R6 是-0R6a 或R8 是-0R8a。
5.根据权利要求1或优选2或3中的任意一项的化合物，其中R8和R9与连接它们的 碳原子之间的键一起形成双键。
6.根据权利要求1或优选2至4中的任意一项的化合物，其中R9是氢。
7.根据权利要求1或优选2至6中的任意一项的化合物，其中R5a、R6a、R7a、R8a、R56 和 R78、R5b、R5c、R6b、R6c、R7b、R7c、R8b 和 R8c 彼此独立地是氢或 C1-C6 烧基。
8.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中，R2是其中表示连接键。
9.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2a是氢。
10.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2和R3与连接它们的 碳原子一起表示C = 0基团。
11.根据权利要求1或优选2至7中的任意一项的化合物，其中R2和R4与连接它们的 碳原子之间的价键一起形成双键。
12.根据权利要求1至11中的任意一项的化合物，其中Y是SO2或优选S。
13.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是残基-V-A1-L-A2-W。
14.根据权利要求1至13中的任意一项的化合物，其中V是下式的二价基团
15.根据权利要求14的化合物，其中 V是下式的二价基团
16.根据权利要求1至15中的任意一项的化合物，其中W是芳基或优选杂环基t
17.根据权利要求1至16中的任意一项的化合物，其中 W是下式基团
18.根据权利要求17的化合物，其中 W是下式的基团之一或者是下式的基团
19.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是W。
20.根据权利要求19中的化合物，其中 W是下式基团之一C1-C2烷基
21.根据权利要求1至12中的任意一项的化合物，其中Q是-NR10R11。
22.根据权利要求1至19中的任意一项的化合物，其中Al、A2彼此独立地不存在，或 者是C1-C2亚烷基；并且L是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-或不存在。
23.根据权利要求22的化合物，其中Al、A2彼此独立地不存在，或者是C1-C2亚烷基； L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-； V是下式的二价基团
24.根据权利要求1至23中的任意一项的化合物，其中Y是-S-，并且X 是-CH2-CH2-CH2-,或优选为-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-NH-或-CH2-CH2 -CH2-O-,其分别通过NH基团或0原子，或-CH2-CH2-,最优选-CH2-CH2-连接到残基Q上。
25.根据权利要求21或24的化合物，其中-NR10R11是下式之一的基团
26.根据权利要求19、20或24中的任意一项的化合物，其具有下式之-
27.根据权利要求1-18中的任意一项的化合物，其具有下式
28.根据权利要求21、24或25中的任意一项的化合物，其具有下式之-
29.包含根据权利要求1至28中的任意一项的化合物和可药用载体的药物。
30.用于预防和/或治疗选自动物并优选人的障碍和/或疾病的方法中的根据权利要 求29的药物，其中所述方法是基于对所述个体中的磷酸二酯酶、特别是磷酸二酯酶4的抑 制作用。
31.用于预防和/或治疗在所述个体中的炎性或过敏性疾病或与不受控制的细胞生 长、增殖和/或生存相关的疾病例如癌症的根据权利要求29或30的药物。
32.根据权利要求29至31中的任意一项的药物，其用于预防和/或治疗哮喘、慢性 支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节 炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、炎性肠病例如克隆恩病、成人呼吸 窘迫综合症或多发性硬化。
33.用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或特应性皮炎 的根据权利要求29至32中的任意一项的药物。
34.用于药物治疗、特别是预防和/或治疗在选自动物并优选人的个体中炎性或过敏 性疾病或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病，例如癌症的根据权利要求1 至28中任意一项的化合物。
35.治疗或预防在选自需要这样的治疗的动物并优选人的个体中的炎性或过敏性疾病 或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病，例如癌症的方法，其中将根据权利 要求1至28的任意一项的所述化合物的在预防或治疗所述炎性或过敏性疾病或所述与不 受控制的细胞生长、增殖和/或生存相关的疾病中有效的量施用于所述个体。
36.治疗感染障碍或疾病的人体的方法，所述的障碍或疾病可通过抑制人体磷酸二酯 酶、特别是人体磷酸二酯酶4而改善，其中将根据权利要求1至28的任意一项的对改善所 述障碍或疾病有效的量的所述化合物施用于所述人体。
37.根据权利要求36的方法，其中所述障碍或疾病是炎性或过敏性疾病或障碍或与不 受控制的细胞生长、增殖和/或生存相关的障碍或疾病。
38.根据权利要求1至28中的任意一项的化合物用于治疗预防和/或治疗炎性或过敏 性疾病或与不受控制的细胞生长、增殖和/或存活相关的疾病例如癌症的药物的用途。
39.根据权利要求1至28中的任意一项的化合物用于制备治疗可通过抑制人磷酸二酯 酶、特别是人磷酸二酯酶4而得到改善的障碍或疾病的药物的用途。
40.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其包含a)将具有下式(II)的大环内酯类化合物
41.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其包括将选自下式化合物的化合物以本质上已知的方式转化为根据权利要求1的式(I)化合物
42.根据权利要求41的方法，其中式(I-I) ； (II-I) ； (IV-I) ； (VII-I)或(VII-I)的化 合物是按照以下方法方案得到的a)在必要时在适当的保护后，以本质上已知的方式将具有式(II-I)的大环内酯类化 合物转化为相应的式(IV-I)化合物O其中基团R2至R4和Zl如权利要求41中所定义，
全文摘要
本发明涉及式(I)的大环内酯类化合物，所述化合物作为药物、特别用于治疗或预防炎性和过敏性疾病的用途，包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。本发明特别涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化合物，这样的活性使得它们用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。
文档编号A61P17/06GK101939327SQ200980104218
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月8日
发明者J·L·克伦贝热, J·德雷耶, S·B·赖内尔特 申请人:巴斯利尔药物股份公司
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