苄基哌啶化合物的制作方法
专利名称：苄基哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，它可用作5-羟色 胺再摄取抑制剂。更具体地说，本发明的苄基哌啶化合物是一类具有哌啶主骨架的化合物， 该化合物在哌啶的4-位上具有一个特定的取代的苄基，进而，在哌啶的1-位上具有一个苯 乙基(苯乙基)，该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合在一起。本发明的苄基哌 啶化合物具有5-羟色胺再摄取抑制效果，因此，可用作例如，抗抑郁药。
背景技术：
抑郁症是一种慢性疾病，影响所有年龄的人。目前使用的各种抗抑郁药中，最成功 的一种是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下也简称为SSRI)。与多巴胺和去甲肾上腺素 的再摄取抑制作用相比，SSRI类药物具有较高的5-羟色胺再摄取抑制作用。第一个作为 SSRI投放市场的药物是齐美定。随后推出的或正在开发的其他SSRI的例子，包括氟西汀， 氟伏沙明，西酞普兰，舍曲林和帕罗西汀。虽然这种SSRI可以广泛用作抑郁症治疗药，但有人指出，它们仍然存在一些问 题。其中典型的例子包括以下问题即，在全部抑郁症患者中，约有1/3属于难治性抑郁症 患者，对于这样的患者来说，即使SSRI也不能获得满意的治疗效果，并且需要3 8周那样 长的时间才能起到充分的抗抑郁作用。因此，SSRI的抗抑郁作用起效缓慢，并且其副作用 可能会立即发生。具体来说，SSRI存在具有易损期的问题，在易损期期里，患者只受到药物 的副作用而未取得治疗效果。因此，甚至在此期间，主治医师往往承受着沉重的负担，也就 是要说服病人不断服用相同的药物。此外，由于抗抑郁作用起效缓慢，在抑郁症的症状尚未 得到充分改善之前，处于企图自杀危险的患者就会恢复他们的自发性。因此，例如，他们经 常受到自杀的威胁或需要多次住院。因此，要求开发一种抗抑郁作用起效快的抗抑郁药。SSRI的抗抑郁作用起效需要几个星期那么长的一段时间，其理由可能如下SSRI可以抑制5-羟色胺代谢回转的急性5-羟色胺再摄取。这种抑制作用发生 在5-羟色胺能神经元的神经末梢，因此提高5-羟色胺介导的神经传导，从而产生抗抑郁作 用。然而，这种抑制作用也发生在存在于脊核中的5-羟色胺能神经元的细胞体或树突中， 并因此使得，在脊核中，5-羟色胺IA自身受体介导的5-羟色胺能神经元的自发放电抑制 (负反馈反应)得以提高。结果，在给药SSRI之后的初始阶段，在5-羟色胺能神经元中的 神经传递的增强总体上要比预期的少。另一方面，连续服用SSRI几个星期后，在脊核中的 5_羟色胺能神经元的细胞体或树突上的5-羟色胺IA自主受体发生脱敏作用，从而消除了 负反馈反应。结果，5-羟色胺能神经元活性的增强与5-羟色胺在神经末梢的摄取抑制发生 协同作用，成功地增强了 5-羟色胺的神经传递，导致足够的抗抑郁效应。因此，减少使SSRI起效所需的时间或增强抗抑郁作用，可通过组合使用5-羟色胺 IA受体拮抗剂来实现，所述拮抗剂遮断了 5-羟色胺IA自主受体，从而消除了 5-羟色胺的 负反馈反应；或者可通过组合使用5-羟色胺IA受体激动剂来实现，所述激动剂可以积极地 刺激5-羟色胺IA自主受体，从而减少了达到脱敏所需要的时间。实际上，据报道，合并使用SSRI和对5-羟色胺IA受体具有高亲和性的吲哚洛尔，可以加强抑郁症患者中的5-羟 色胺再摄取抑制剂的效果，减少起效所需的时间(Arch，Gen. Psychiatry, (1994年)，51， 248-251)。当患者服用药物时，最好是药物的数量或类型都较少。因此，根据上述发现，可以 认为，具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺IA受体具有亲和性的化合物，也许它 本身就可用作一种新的抗抑郁药，而不需要与其他药物并用，这种新的抗抑郁药具有很强 的抗抑郁作用，并可缩短起效期间。因此希望开发这种化合物作为药物。此前报导的具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺IA受体具有亲和性的 化合物，是在4位上具有取代的苄基和在1位上具有取代的苯乙基的苄基哌啶衍生物(参 例如，专利文献1)。具体地说，该文献公开了一类含有由式(A)表示的环胺等作为活性成分 的5-羟色胺再摄取抑制剂[式1]
权利要求
式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐式中，R1表示氢原子或甲基；R2表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；且n表示1～3的整数。FPA00001189549300011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示亚甲基，η表示1或 2的整数，或者，X表示氧原子，η表示2或3的整数。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示甲基。
4.权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示键合在 对位上的溴原子。
5.权利要求1 4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示氧原子， 且η表示整数2。
6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示键合在对位上 的溴原子，X表示氧原子，且η表示整数2。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)表示的化合物选自下 述化合物(01) (15)(01)6-(2-{4-[4_溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(02)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_二氢 萘-1(2Η)_ 酮、(03)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_2，3-二氢-4Η-色 烯-4-酮、(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4-二氢-1-苯 并氧杂环庚三烯-5 (2Η)-酮、(05)6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4Η-色烯-4-酮、(06)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(07)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二氢 萘-1(2Η)_ 酮、(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4Η-色烯-4-酮、(09)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_3，4_二 氢-1-苯并氧杂环庚三烯_5 (2Η)-酮、(10)6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4_甲基苄基]哌啶_1_基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、(11)6-(2-{4-[3_氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、(12)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(13)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二氢 萘-1(2H)_ 酮、(14)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、以及(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二 氢-1-苯并氧杂环庚三烯_5 (2H)-酮。
8.药物组合物，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为 活性成分。
9.5-羟色胺再摄取抑制剂，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分。
10.抗抑郁或抗焦虑药，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分。
全文摘要
本发明公开了一种由式(1)表示的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其可用作药物例如抗抑郁药。(式(1)中，R1表示氢原子或甲基；R2为键合位置相对于亚甲基为对位或间位的基团，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；n表示1～3的整数)。
文档编号A61K31/453GK101939297SQ20098010424
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月5日
发明者丰田知宏, 吉永英史 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一类新的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，它可用作5-羟色 胺再摄取抑制剂。更具体地说，本发明的苄基哌啶化合物是一类具有哌啶主骨架的化合物， 该化合物在哌啶的4-位上具有一个特定的取代的苄基，进而，在哌啶的1-位上具有一个苯 乙基(苯乙基)，该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合在一起。本发明的苄基哌 啶化合物具有5-羟色胺再摄取抑制效果，因此，可用作例如，抗抑郁药。
背景技术：
抑郁症是一种慢性疾病，影响所有年龄的人。目前使用的各种抗抑郁药中，最成功 的一种是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下也简称为SSRI)。与多巴胺和去甲肾上腺素 的再摄取抑制作用相比，SSRI类药物具有较高的5-羟色胺再摄取抑制作用。第一个作为 SSRI投放市场的药物是齐美定。随后推出的或正在开发的其他SSRI的例子，包括氟西汀， 氟伏沙明，西酞普兰，舍曲林和帕罗西汀。虽然这种SSRI可以广泛用作抑郁症治疗药，但有人指出，它们仍然存在一些问 题。其中典型的例子包括以下问题即，在全部抑郁症患者中，约有1/3属于难治性抑郁症 患者，对于这样的患者来说，即使SSRI也不能获得满意的治疗效果，并且需要3 8周那样 长的时间才能起到充分的抗抑郁作用。因此，SSRI的抗抑郁作用起效缓慢，并且其副作用 可能会立即发生。具体来说，SSRI存在具有易损期的问题，在易损期期里，患者只受到药物 的副作用而未取得治疗效果。因此，甚至在此期间，主治医师往往承受着沉重的负担，也就 是要说服病人不断服用相同的药物。此外，由于抗抑郁作用起效缓慢，在抑郁症的症状尚未 得到充分改善之前，处于企图自杀危险的患者就会恢复他们的自发性。因此，例如，他们经 常受到自杀的威胁或需要多次住院。因此，要求开发一种抗抑郁作用起效快的抗抑郁药。SSRI的抗抑郁作用起效需要几个星期那么长的一段时间，其理由可能如下SSRI可以抑制5-羟色胺代谢回转的急性5-羟色胺再摄取。这种抑制作用发生 在5-羟色胺能神经元的神经末梢，因此提高5-羟色胺介导的神经传导，从而产生抗抑郁作 用。然而，这种抑制作用也发生在存在于脊核中的5-羟色胺能神经元的细胞体或树突中， 并因此使得，在脊核中，5-羟色胺IA自身受体介导的5-羟色胺能神经元的自发放电抑制 (负反馈反应)得以提高。结果，在给药SSRI之后的初始阶段，在5-羟色胺能神经元中的 神经传递的增强总体上要比预期的少。另一方面，连续服用SSRI几个星期后，在脊核中的 5_羟色胺能神经元的细胞体或树突上的5-羟色胺IA自主受体发生脱敏作用，从而消除了 负反馈反应。结果，5-羟色胺能神经元活性的增强与5-羟色胺在神经末梢的摄取抑制发生 协同作用，成功地增强了 5-羟色胺的神经传递，导致足够的抗抑郁效应。因此，减少使SSRI起效所需的时间或增强抗抑郁作用，可通过组合使用5-羟色胺 IA受体拮抗剂来实现，所述拮抗剂遮断了 5-羟色胺IA自主受体，从而消除了 5-羟色胺的 负反馈反应；或者可通过组合使用5-羟色胺IA受体激动剂来实现，所述激动剂可以积极地 刺激5-羟色胺IA自主受体，从而减少了达到脱敏所需要的时间。实际上，据报道，合并使用SSRI和对5-羟色胺IA受体具有高亲和性的吲哚洛尔，可以加强抑郁症患者中的5-羟 色胺再摄取抑制剂的效果，减少起效所需的时间(Arch，Gen. Psychiatry, (1994年)，51， 248-251)。当患者服用药物时，最好是药物的数量或类型都较少。因此，根据上述发现，可以 认为，具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺IA受体具有亲和性的化合物，也许它 本身就可用作一种新的抗抑郁药，而不需要与其他药物并用，这种新的抗抑郁药具有很强 的抗抑郁作用，并可缩短起效期间。因此希望开发这种化合物作为药物。此前报导的具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺IA受体具有亲和性的 化合物，是在4位上具有取代的苄基和在1位上具有取代的苯乙基的苄基哌啶衍生物(参 例如，专利文献1)。具体地说，该文献公开了一类含有由式(A)表示的环胺等作为活性成分 的5-羟色胺再摄取抑制剂[式1]
权利要求
式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐式中，R1表示氢原子或甲基；R2表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；且n表示1～3的整数。FPA00001189549300011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示亚甲基，η表示1或 2的整数，或者，X表示氧原子，η表示2或3的整数。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示甲基。
4.权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示键合在 对位上的溴原子。
5.权利要求1 4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示氧原子， 且η表示整数2。
6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2表示键合在对位上 的溴原子，X表示氧原子，且η表示整数2。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)表示的化合物选自下 述化合物(01) (15)(01)6-(2-{4-[4_溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(02)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_二氢 萘-1(2Η)_ 酮、(03)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_2，3-二氢-4Η-色 烯-4-酮、(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4-二氢-1-苯 并氧杂环庚三烯-5 (2Η)-酮、(05)6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4Η-色烯-4-酮、(06)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(07)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二氢 萘-1(2Η)_ 酮、(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4Η-色烯-4-酮、(09)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_3，4_二 氢-1-苯并氧杂环庚三烯_5 (2Η)-酮、(10)6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4_甲基苄基]哌啶_1_基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、(11)6-(2-{4-[3_氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、(12)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-IH-茚-1-酮、(13)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二氢 萘-1(2H)_ 酮、(14)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)_2，3_二 氢-4H-色烯-4-酮、以及(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶_1_基}乙基)_3，4_ 二 氢-1-苯并氧杂环庚三烯_5 (2H)-酮。
8.药物组合物，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为 活性成分。
9.5-羟色胺再摄取抑制剂，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分。
10.抗抑郁或抗焦虑药，含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分。
全文摘要
本发明公开了一种由式(1)表示的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其可用作药物例如抗抑郁药。(式(1)中，R1表示氢原子或甲基；R2为键合位置相对于亚甲基为对位或间位的基团，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；n表示1～3的整数)。
文档编号A61K31/453GK101939297SQ20098010424
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月5日
发明者丰田知宏, 吉永英史 申请人:大日本住友制药株式会社
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