药学固体形式的制作方法
专利名称：药学固体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及17-乙炔基-10R, 13S- 二甲基 _2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13， 14S，15，16，17-十六氢-IH-环戊并[a]_菲-3S，17S- 二醇及其固体形式，包括晶体、多晶 型物、假多晶型物和无定形形式，以及制备所述固体形式的方法。本发明进一步涉及包含所 述固体形式的固体剂型，以及涉及使用所述固体形式(包括多晶型物形式和假多晶型物形 式)制备固体和液体制剂的方法，以及涉及这些制剂用于治疗癌(包括激素敏感性癌或激 素相关性癌诸如乳癌、前列腺癌)、以及用于治疗初癌和增生诸如良性前列腺增生的应用。 本发明还包括用于所述固体和液体制剂的单位剂量形式。
背景技术：
一种物质以超过一种晶体的形式存在的能力一般被称作多晶现象，并且这些不同 的晶体形式通常被称作“多晶型物”并且可通过某些分析性质诸如它们的X射线粉末衍射 (XRPD)图来描述。一般说来，多晶现象反映出分子改变其构象或形成不同的分子间和分子 内相互作用的能力。这可导致在不同的多晶型物的晶格内所反映出的不同的原子排列。然 而，多晶现象不是固体的普遍特征，因为一些分子可以以一种或多种晶体形式存在，而其它 分子则不能。因此，对于所给出的化合物而言，多晶现象的存在或程度是不可预期的。一种物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，从而每种多晶型物在固体状态下通 常显示出一种或多种不同的物理性质，诸如密度、熔点、颜色、稳定性、溶出速率、流动性、与 研磨、造粒和压实的相容性和/或分布均勻性[例如，参见，P. DiMartino,等人，J. Thermal Anal. 48 :447_458 (1997)]。如同任何单个晶体形式的物理性质是不可预期的那样，任何所 所给出的化合物以一种或多种晶体形式(即多晶型物)存在的能力也是不可预期的。多晶 型物的物理性质可能影响其在药物制剂中的适用性。这些性质能影响固体制剂的稳定性、 溶出和生物利用度，这随后又影响这种制剂在治病中的适用性或效力。具有一种或多种所希望的性质的单独的多晶型物能适用于开发具有所需的一种 或多种性质的药物制剂。化合物与具有不希望的性质的多晶型物共存能阻碍或阻止作为药 剂的多晶型物的开发。在以超过一种的多晶型物存在的化学物质的情况下，在给定温度下，在足够的时 段之后，热力学不太稳定的形式能偶尔转化为热力学更稳定的形式。当这种转化不迅速时， 这种热力学不稳定形式被称为“亚稳定”形式。在有些情况下，稳定形式表现出最高的熔 点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。在其它情况下，亚稳定形式在正常的储存条件下可 能表现出足够的化学和物理稳定性，从而允许其以商业形式使用。在这种情况下，亚稳定形 式，尽管其在热力学上不太稳定，但是可能表现出优于稳定形式的所希望的性质，诸如增强 的溶解性或更好的经口生物利用度。同样地，活性药学成分的无定形形式，在与所给出的晶 体物质相比时，可能具有不同的溶解度，因为在无定形物质中的必须克服用以实现在水性 或非水性液体中溶出的晶格力降低。发明概述
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在基本的实施方案中，本发明提供了由式1表示的17-乙炔基-10R，13S- 二甲 基-2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13，14S, 15，16，17-十六氢-IH-环戊并[a]菲-3S, 17S- 二醇的新的固体形式。该化合物适用于治疗过度增生病况诸如癌或初癌，特别是激素 敏感性癌或激素相关性癌，初癌或良性增生，诸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮内瘤变或良 性前列腺肥大。
权利要求
晶体17α 乙炔基 5α 雄甾烷 3α，17β 二醇。
2.权利要求1的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶体17α-乙 炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇实质上不含无定形17 α-乙炔基_5α-雄甾烷_3α， 17 β-二醇。
3.权利要求2的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中17a -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的晶体形式是脱水物或者特征在于当在约40°C到约 105°C之间加热时重量损失约0. 5%或更小。
4.权利要求3的晶体脱水物，其中脱水物是III型、V型、VII型或VIII型17α -乙炔 基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇或其混合物。
5.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的X射线粉末衍射图，即该X射线粉末衍射图具 有9. 85、11.33、15. 96、16. 48和18. 95士0. 102 θ度的峰位以及任选地具有一个、两个或三 个选自 9. 30、11. 33、13. 45、16. 16 和 17. 42士0. 102 θ 度的峰位。
6.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质 上不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的热重分析法温谱图，即当使用10°c /分钟的 温度变化速率从约40°c加热到约其熔融温度时重量损失很小、任选地加热时损失约0. 5重 量％或更小。
7.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的差示扫描量热法温谱图，即该差示扫描量热法 温谱图使用10°c /分钟的温度变化速率获得并具有在约164°c处的主吸热峰。
8.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且具有以下的IR-拉曼光谱学图谱，即该IR-拉曼光谱学图谱具有在约 1236、1190和490cm-l处的峰位、任选地具有一个、两个或三个选自约1458、1435、619、604、 526,237和206cm-l处的峰位，或者与图5A的图谱或由图5B表示的图5A的局部图谱实质 上相同。
9.权利要求4的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其为实质上不含V 型、VII型或VIII型17 α-乙炔基_5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的III型晶体，任选地其 中所述III型晶体占存在的全部晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的至少 约 90% w/w。
10.权利要求2的晶体17α -乙炔基-5 α -雄留烧-3 α，17 β - 二醇，其中晶体17 α -乙 炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇是溶剂合物。
11.权利要求10的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中晶体 17 α-乙炔基-5 α-雄留烷-3 α，17 β-二醇是I型、IV型或VI型，其中所述I型、IV型 或VI型17 α -乙炔基-5 α -雄留烧-3 α，17 β - 二醇实质上不含17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的其它晶体形式。
12.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇，其中晶体形式 是I型，其特征在于或具有以下的X射线粉末衍射图，即该X射线粉末衍射图具有在10. 59、 12. 33、14. 72和16. 04士0. 102 θ度处的峰位、任选地具有一个、两个或三个在14.29、 15. 91,16. 41,17. 49,20. 27,24. 04 和 27. 21 士0. 102 θ 度处的峰。
13.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或者具有的单晶X射线晶体分析法空间群为Ρ212121 (No. 19)和Z值为4，以及(a)晶 胞参数a=7.4893(4)A，6=11.0586(8)Ac=25.5095(15)A, α = 90.00°，β = 90.00°，Y = 90. 00° 或(b)密度为 1. 15g/cm3。
14.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的差示扫描量热法温谱图或热重分析温谱图，即该差示扫描量热法温谱使 用10°C /分钟的温度变化速率获得并具有在约164°C处的主吸热峰，该热重分析温谱图使 用10°C /分钟的温度变化速率获得并当从约60°C加热到约105°C时重量损失约10-14%以 及具有在约88°C处的吸热峰和在约116°C处的吸热峰。
15.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的IR-拉曼光谱测定法图谱，即该IR-拉曼光谱测定法图谱具有在约1026、 1170和831cm-l处的峰位、任选地具有一个、两个或三个选自约1456、1439、1253、1230、 1026、615、602、528、231和148cm_l处的峰位，或与9A的图谱实质上相同或与由图9B表示 的图9A的局部图谱实质上相同的拉曼光谱测定法图谱。
16.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中IV型的特 征在于或具有(1)具有在13.02、13. 86、17. 01 士0. 102 θ度处的峰、任选地具有一个、两个或三个 选自 8. 31,9. 84,11. 28,14. 73,15. 00,16. 14,16. 63,17. 76,18. 72,20. 04,20. 76,22. 14 和 25. 14士0. 012 θ度的峰的X射线粉末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的热重分析温谱图，该热重分析温谱图显示 当从约60°C加热到约105°C时重量损失约5%或当从约40°C加热到约其熔融温度时重量损 失约7% ；(3)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约163°C处的主吸热峰、任选地具有集中在约88°C处的宽吸热峰和在约106°C处的放热 峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合。
17.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中VI型的特 征在于或具有(1)具有在13.26、14. 25和18. 69士0. 102 θ度处的峰、任选地具有一个、两个或三个 选自 9. 78,14. 61,15. 00,15. 99,17. 04,17. 67,18. 27,20. 91 和 21. 78士0. 102 θ 度的峰的 X射线粉末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的热重分析法温谱图，该热重分析法温谱图 显示当从约40°C加热到约85°C时重量损失约5%或当从约85°C加热到约其熔融温度时重 量损失约；(3)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约164°C处的主吸热峰、任选地具有在约70°C处的吸热峰；(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合；或(5)具有在约δ= 3.6ppm(⑶Cl3)处的主峰的质子NMR光谱学图谱。
18.无定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇。
19.权利要求18的无定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中无定 形17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄 甾烷_3α，17 β-二醇或包含小于约10% w/w的晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β-二醇。
20.权利要求13的无定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中无定形 17 α-乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的特征在于或具有(1)具有在约162θ度处的宽峰的X射线粉末衍射图或实质上如图20所示的X射线粉 末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速度获得的热重分析法温谱图，该热重分析法温谱图 显示当从40°C加热到约105°C时重量损失约7% ；(3)使用10°C/分钟的温度变化速度获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约163°C处的主吸热峰、任选地具有集中在约81°C处的宽吸热峰以及集中在约120°C处 的宽吸热峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合。
21.制备晶体无水III型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17β-二醇的方法，包 括在周围环境温度(约22-27°C )下在真空下充分干燥I型17 α -乙炔基_5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶剂合物或在高于周围环境温度的温度下将I型17 α -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶剂合物充分加热到最大约75°C，直到经过 干燥或加热的材料当从约50°C 士5°C加热时显示加热时的损失小于约0. 5重量％为止，任 选地其中所述加热(a)在真空下进行和/或(b)在约45°C或在约50°C进行。
22.权利要求21的方法，其中I型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇的甲 醇_水溶剂合物起始材料基本上不含17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的其它 固体形式并且任选地其中(a) I型17 α -乙炔基_5 α -雄留烧_3 α，17 β - 二醇的甲醇-水 溶剂合物起始材料具有至少约95 %的纯度或(b) I型17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β - 二醇脱水物产物具有至少约95%的纯度。
23.包含一种或多种赋形剂和晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇的制剂。
24.权利要求23的制剂，其中所述制剂是固体，任选地是片剂、胶囊或其它适用于经口 给药的单位剂量形式。
25.制备制剂的方法，包括以下步骤将无定形或晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇与一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂接触、混合和/或掺混以获得 混合物并加工所述混合物以获得制剂，任选地其中所述制剂包括适用于经口施用至人的单 位剂量，任选地是片剂、锭剂或胶囊。
26.权利要求25的方法，其中晶体17α -乙炔基_5 α -雄留烧_3 α，17 β - 二醇是水合物。
27.权利要求26的方法，其中晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷_3 α，17 β - 二醇是脱水 物，任选地是III型。
28.权利要求25的方法，其中至少一种赋形剂是表面活性剂，任选地是月桂基硫酸钠 或聚山梨酯80，并且任选地其中晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇是III型。
29.在有需要的对象中治疗癌或初癌的方法，包括给对象施用或给对象组织递送有效 量的晶体17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇、包含晶体17 α -乙炔基-5 α -雄 甾烷-3 α，17 β - 二醇和至少一种或多种赋形剂的制剂或从晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇和一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂制备的制剂。
30.权利要求29的方法，其中所述癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或 良性前列腺肥大，任选地其中晶体17 α -乙炔基-5 α _雄留烷-3 α，17 β - 二醇是脱水物， 任选地是III型。
31.权利要求30的方法，其中所述初癌是前列腺间质性瘤形成、宫颈不典型增生或导管原位癌。
32.晶体或无定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一种或多种药 学可接受的赋形剂和晶体或无定形17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的组合物 在制备药物中的应用。
33.晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一种或多种赋形剂和晶 体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇的组合物在制备用于治疗或预防癌或初癌 的药物中的应用，任选地其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、 胰腺癌或良性前列腺肥大。
全文摘要
本发明提供和描述了固体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，包括无定形和晶体形式，及其特定的多晶型物。17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的脱水物和溶剂合物包括III型脱水物和I型溶剂合物。本发明进一步涉及固体以及包含处于所述固体形式下的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的混悬剂以及所述制剂在对象或人患者中治疗癌或初癌诸如前列腺癌或乳癌的应用。本发明还涉及从17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式制备的液体制剂以及这种制剂在治疗所述病况中的应用。
文档编号A61K31/56GK101939009SQ200980104255
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月5日
发明者埃林·奥尔松, 基斯·R·罗里梅尔, 布伦登·S·沃尔夫, 德怀特·斯蒂克尼, 斯蒂芬·K·怀特 申请人:哈博生物科学公司
技术领域：
本发明涉及17-乙炔基-10R, 13S- 二甲基 _2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13， 14S，15，16，17-十六氢-IH-环戊并[a]_菲-3S，17S- 二醇及其固体形式，包括晶体、多晶 型物、假多晶型物和无定形形式，以及制备所述固体形式的方法。本发明进一步涉及包含所 述固体形式的固体剂型，以及涉及使用所述固体形式(包括多晶型物形式和假多晶型物形 式)制备固体和液体制剂的方法，以及涉及这些制剂用于治疗癌(包括激素敏感性癌或激 素相关性癌诸如乳癌、前列腺癌)、以及用于治疗初癌和增生诸如良性前列腺增生的应用。 本发明还包括用于所述固体和液体制剂的单位剂量形式。
背景技术：
一种物质以超过一种晶体的形式存在的能力一般被称作多晶现象，并且这些不同 的晶体形式通常被称作“多晶型物”并且可通过某些分析性质诸如它们的X射线粉末衍射 (XRPD)图来描述。一般说来，多晶现象反映出分子改变其构象或形成不同的分子间和分子 内相互作用的能力。这可导致在不同的多晶型物的晶格内所反映出的不同的原子排列。然 而，多晶现象不是固体的普遍特征，因为一些分子可以以一种或多种晶体形式存在，而其它 分子则不能。因此，对于所给出的化合物而言，多晶现象的存在或程度是不可预期的。一种物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，从而每种多晶型物在固体状态下通 常显示出一种或多种不同的物理性质，诸如密度、熔点、颜色、稳定性、溶出速率、流动性、与 研磨、造粒和压实的相容性和/或分布均勻性[例如，参见，P. DiMartino,等人，J. Thermal Anal. 48 :447_458 (1997)]。如同任何单个晶体形式的物理性质是不可预期的那样，任何所 所给出的化合物以一种或多种晶体形式(即多晶型物)存在的能力也是不可预期的。多晶 型物的物理性质可能影响其在药物制剂中的适用性。这些性质能影响固体制剂的稳定性、 溶出和生物利用度，这随后又影响这种制剂在治病中的适用性或效力。具有一种或多种所希望的性质的单独的多晶型物能适用于开发具有所需的一种 或多种性质的药物制剂。化合物与具有不希望的性质的多晶型物共存能阻碍或阻止作为药 剂的多晶型物的开发。在以超过一种的多晶型物存在的化学物质的情况下，在给定温度下，在足够的时 段之后，热力学不太稳定的形式能偶尔转化为热力学更稳定的形式。当这种转化不迅速时， 这种热力学不稳定形式被称为“亚稳定”形式。在有些情况下，稳定形式表现出最高的熔 点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。在其它情况下，亚稳定形式在正常的储存条件下可 能表现出足够的化学和物理稳定性，从而允许其以商业形式使用。在这种情况下，亚稳定形 式，尽管其在热力学上不太稳定，但是可能表现出优于稳定形式的所希望的性质，诸如增强 的溶解性或更好的经口生物利用度。同样地，活性药学成分的无定形形式，在与所给出的晶 体物质相比时，可能具有不同的溶解度，因为在无定形物质中的必须克服用以实现在水性 或非水性液体中溶出的晶格力降低。发明概述
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在基本的实施方案中，本发明提供了由式1表示的17-乙炔基-10R，13S- 二甲 基-2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13，14S, 15，16，17-十六氢-IH-环戊并[a]菲-3S, 17S- 二醇的新的固体形式。该化合物适用于治疗过度增生病况诸如癌或初癌，特别是激素 敏感性癌或激素相关性癌，初癌或良性增生，诸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮内瘤变或良 性前列腺肥大。
权利要求
晶体17α 乙炔基 5α 雄甾烷 3α，17β 二醇。
2.权利要求1的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶体17α-乙 炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇实质上不含无定形17 α-乙炔基_5α-雄甾烷_3α， 17 β-二醇。
3.权利要求2的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中17a -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的晶体形式是脱水物或者特征在于当在约40°C到约 105°C之间加热时重量损失约0. 5%或更小。
4.权利要求3的晶体脱水物，其中脱水物是III型、V型、VII型或VIII型17α -乙炔 基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇或其混合物。
5.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的X射线粉末衍射图，即该X射线粉末衍射图具 有9. 85、11.33、15. 96、16. 48和18. 95士0. 102 θ度的峰位以及任选地具有一个、两个或三 个选自 9. 30、11. 33、13. 45、16. 16 和 17. 42士0. 102 θ 度的峰位。
6.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质 上不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的热重分析法温谱图，即当使用10°c /分钟的 温度变化速率从约40°c加热到约其熔融温度时重量损失很小、任选地加热时损失约0. 5重 量％或更小。
7.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且特征在于或具有以下的差示扫描量热法温谱图，即该差示扫描量热法 温谱图使用10°c /分钟的温度变化速率获得并具有在约164°c处的主吸热峰。
8.权利要求4的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型实质上 不含其它脱水物并且具有以下的IR-拉曼光谱学图谱，即该IR-拉曼光谱学图谱具有在约 1236、1190和490cm-l处的峰位、任选地具有一个、两个或三个选自约1458、1435、619、604、 526,237和206cm-l处的峰位，或者与图5A的图谱或由图5B表示的图5A的局部图谱实质 上相同。
9.权利要求4的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其为实质上不含V 型、VII型或VIII型17 α-乙炔基_5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的III型晶体，任选地其 中所述III型晶体占存在的全部晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的至少 约 90% w/w。
10.权利要求2的晶体17α -乙炔基-5 α -雄留烧-3 α，17 β - 二醇，其中晶体17 α -乙 炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇是溶剂合物。
11.权利要求10的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中晶体 17 α-乙炔基-5 α-雄留烷-3 α，17 β-二醇是I型、IV型或VI型，其中所述I型、IV型 或VI型17 α -乙炔基-5 α -雄留烧-3 α，17 β - 二醇实质上不含17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的其它晶体形式。
12.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇，其中晶体形式 是I型，其特征在于或具有以下的X射线粉末衍射图，即该X射线粉末衍射图具有在10. 59、 12. 33、14. 72和16. 04士0. 102 θ度处的峰位、任选地具有一个、两个或三个在14.29、 15. 91,16. 41,17. 49,20. 27,24. 04 和 27. 21 士0. 102 θ 度处的峰。
13.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或者具有的单晶X射线晶体分析法空间群为Ρ212121 (No. 19)和Z值为4，以及(a)晶 胞参数a=7.4893(4)A，6=11.0586(8)Ac=25.5095(15)A, α = 90.00°，β = 90.00°，Y = 90. 00° 或(b)密度为 1. 15g/cm3。
14.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的差示扫描量热法温谱图或热重分析温谱图，即该差示扫描量热法温谱使 用10°C /分钟的温度变化速率获得并具有在约164°C处的主吸热峰，该热重分析温谱图使 用10°C /分钟的温度变化速率获得并当从约60°C加热到约105°C时重量损失约10-14%以 及具有在约88°C处的吸热峰和在约116°C处的吸热峰。
15.权利要求11的晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的IR-拉曼光谱测定法图谱，即该IR-拉曼光谱测定法图谱具有在约1026、 1170和831cm-l处的峰位、任选地具有一个、两个或三个选自约1456、1439、1253、1230、 1026、615、602、528、231和148cm_l处的峰位，或与9A的图谱实质上相同或与由图9B表示 的图9A的局部图谱实质上相同的拉曼光谱测定法图谱。
16.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中IV型的特 征在于或具有(1)具有在13.02、13. 86、17. 01 士0. 102 θ度处的峰、任选地具有一个、两个或三个 选自 8. 31,9. 84,11. 28,14. 73,15. 00,16. 14,16. 63,17. 76,18. 72,20. 04,20. 76,22. 14 和 25. 14士0. 012 θ度的峰的X射线粉末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的热重分析温谱图，该热重分析温谱图显示 当从约60°C加热到约105°C时重量损失约5%或当从约40°C加热到约其熔融温度时重量损 失约7% ；(3)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约163°C处的主吸热峰、任选地具有集中在约88°C处的宽吸热峰和在约106°C处的放热 峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合。
17.权利要求11的晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中VI型的特 征在于或具有(1)具有在13.26、14. 25和18. 69士0. 102 θ度处的峰、任选地具有一个、两个或三个 选自 9. 78,14. 61,15. 00,15. 99,17. 04,17. 67,18. 27,20. 91 和 21. 78士0. 102 θ 度的峰的 X射线粉末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的热重分析法温谱图，该热重分析法温谱图 显示当从约40°C加热到约85°C时重量损失约5%或当从约85°C加热到约其熔融温度时重 量损失约；(3)使用10°C/分钟的温度变化速率获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约164°C处的主吸热峰、任选地具有在约70°C处的吸热峰；(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合；或(5)具有在约δ= 3.6ppm(⑶Cl3)处的主峰的质子NMR光谱学图谱。
18.无定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇。
19.权利要求18的无定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中无定 形17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄 甾烷_3α，17 β-二醇或包含小于约10% w/w的晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β-二醇。
20.权利要求13的无定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中无定形 17 α-乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的特征在于或具有(1)具有在约162θ度处的宽峰的X射线粉末衍射图或实质上如图20所示的X射线粉 末衍射图；(2)使用10°C/分钟的温度变化速度获得的热重分析法温谱图，该热重分析法温谱图 显示当从40°C加热到约105°C时重量损失约7% ；(3)使用10°C/分钟的温度变化速度获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有 在约163°C处的主吸热峰、任选地具有集中在约81°C处的宽吸热峰以及集中在约120°C处 的宽吸热峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的组合或⑴和(3)中所述特征的组合。
21.制备晶体无水III型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17β-二醇的方法，包 括在周围环境温度(约22-27°C )下在真空下充分干燥I型17 α -乙炔基_5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶剂合物或在高于周围环境温度的温度下将I型17 α -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶剂合物充分加热到最大约75°C，直到经过 干燥或加热的材料当从约50°C 士5°C加热时显示加热时的损失小于约0. 5重量％为止，任 选地其中所述加热(a)在真空下进行和/或(b)在约45°C或在约50°C进行。
22.权利要求21的方法，其中I型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇的甲 醇_水溶剂合物起始材料基本上不含17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的其它 固体形式并且任选地其中(a) I型17 α -乙炔基_5 α -雄留烧_3 α，17 β - 二醇的甲醇-水 溶剂合物起始材料具有至少约95 %的纯度或(b) I型17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β - 二醇脱水物产物具有至少约95%的纯度。
23.包含一种或多种赋形剂和晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇的制剂。
24.权利要求23的制剂，其中所述制剂是固体，任选地是片剂、胶囊或其它适用于经口 给药的单位剂量形式。
25.制备制剂的方法，包括以下步骤将无定形或晶体17α-乙炔基-5 α-雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇与一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂接触、混合和/或掺混以获得 混合物并加工所述混合物以获得制剂，任选地其中所述制剂包括适用于经口施用至人的单 位剂量，任选地是片剂、锭剂或胶囊。
26.权利要求25的方法，其中晶体17α -乙炔基_5 α -雄留烧_3 α，17 β - 二醇是水合物。
27.权利要求26的方法，其中晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷_3 α，17 β - 二醇是脱水 物，任选地是III型。
28.权利要求25的方法，其中至少一种赋形剂是表面活性剂，任选地是月桂基硫酸钠 或聚山梨酯80，并且任选地其中晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇是III型。
29.在有需要的对象中治疗癌或初癌的方法，包括给对象施用或给对象组织递送有效 量的晶体17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇、包含晶体17 α -乙炔基-5 α -雄 甾烷-3 α，17 β - 二醇和至少一种或多种赋形剂的制剂或从晶体17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇和一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂制备的制剂。
30.权利要求29的方法，其中所述癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或 良性前列腺肥大，任选地其中晶体17 α -乙炔基-5 α _雄留烷-3 α，17 β - 二醇是脱水物， 任选地是III型。
31.权利要求30的方法，其中所述初癌是前列腺间质性瘤形成、宫颈不典型增生或导管原位癌。
32.晶体或无定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一种或多种药 学可接受的赋形剂和晶体或无定形17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的组合物 在制备药物中的应用。
33.晶体17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一种或多种赋形剂和晶 体17 α -乙炔基-5 α -雄甾烧-3 α，17 β - 二醇的组合物在制备用于治疗或预防癌或初癌 的药物中的应用，任选地其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、 胰腺癌或良性前列腺肥大。
全文摘要
本发明提供和描述了固体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，包括无定形和晶体形式，及其特定的多晶型物。17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的脱水物和溶剂合物包括III型脱水物和I型溶剂合物。本发明进一步涉及固体以及包含处于所述固体形式下的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的混悬剂以及所述制剂在对象或人患者中治疗癌或初癌诸如前列腺癌或乳癌的应用。本发明还涉及从17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式制备的液体制剂以及这种制剂在治疗所述病况中的应用。
文档编号A61K31/56GK101939009SQ200980104255
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月5日
发明者埃林·奥尔松, 基斯·R·罗里梅尔, 布伦登·S·沃尔夫, 德怀特·斯蒂克尼, 斯蒂芬·K·怀特 申请人:哈博生物科学公司
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