螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法
专利名称：螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法
螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备
方法本发明涉及以下通式的螺环杂环化合物
权利要求
通式(I)化合物其特征在于Ra表示苯基或1 苯基乙基，其中苯基核在各种情况下被基团R1至R3取代，其中R1和R2可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2和OH，或选自下列的基团C1 4 烷基、C1 4 烷基 O、C2 3 烯基、C2 3 炔基、苯基、苯基 O、苯基 C1 3 烷基、苯基 C1 3 烷基 O、杂芳基、杂芳基 O、杂芳基 C1 3 烷基、杂芳基 C1 3 烷基 O，上述苯基被基团R5单取代或双取代，且R3表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br和CH3，Rb表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团C1 6烷基、C3 6 环烷基 和C3 6 环烷基 C1 3 烷基，Rc表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团C1 6烷基、C3 6 环烷基、C3 6 环烷基 C1 3 烷基、C1 6烷基 CO、C3 6 环烷基 CO、C3 6 环烷基 C1 3 烷基 CO、C1 6烷基 SO2、C3 6 环烷基 SO2、C3 6 环烷基 C1 3 烷基 SO2、苯基 CO 和苯基 SO2，Rd表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br、I、OH、C1 4 烷基、C1 4 烷基 O、被1至3个氟原子取代的C1 2 烷基 O、C3 7 环烷基 O、C3 7 环烷基 C1 4 烷基 O、四氢呋喃 3 基 O、四氢吡喃 3 基 O、四氢吡喃 4 基 O、四氢呋喃基 C1 4 烷基 O 和四氢吡喃基 C1 4 烷基 O，或R4 C1 4 烷基，而基团R4的连接可通过烷基的各个C原子发生，或R4 C2 4 烷基 O，其中基团R4与氧原子分隔至少2个C原子，或选自下列的基团吡咯烷 2 基 C1 4 烷基 O、吡咯烷 3 基 C1 4 烷基 O、哌啶 2 基 C1 4 烷基 O、哌啶 3 基 C1 4 烷基 O、哌啶 4 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 2 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 3 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 4 基 C1 4 烷基 O、吗啉 2 基 C1 4 烷基 O、吗啉 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 吡咯烷 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 吡咯烷 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 4 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 4 基 C1 4 烷基 O、4 (C1 3 烷基) 吗啉 2 基 C1 4 烷基 O 和4 (C1 3 烷基) 吗啉 3 基 C1 4 烷基 O，同时R4可相同或不同，表示选自下列的基团OH、C1 3 烷基 O、C3 6 环烷基 O、NH2、C1 3 烷基 NH、(C1 3 烷基)2N、(2 甲氧基乙基)2N、吡咯烷 1 基、哌啶 1 基、氮杂环庚烷 1 基、吗啉 4 基、1，4 氧杂氮杂环庚烷 4 基、2 氧杂 5 氮杂 双环[2，2，1]庚 5 基、3 氧杂 8 氮杂 双环[3.2.1]辛 8 基、8 氧杂 3 氮杂 双环[3.2.1]辛 3 基、哌嗪 1 基、4 (C1 3 烷基) 哌嗪 1 基、1，4 二氮杂环庚烷 1 基、4 (C1 3 烷基) 1，4 二氮杂环庚烷 1 基、HCO NH、C1 4 烷基 CO NH、C1 3 烷基 O C1 3 烷基 CO NH、C1 4 烷基 O CO NH、H2NCONH、C1 3 烷基 NH CO NH、(C1 3 烷基)2N CONH、吡咯烷 1 基 CO NH、哌啶 1 基 CO NH、哌嗪 1 基 CO NH、4 (C 1 3 烷基) 哌嗪 1 基 CO NH、吗啉 4 基 CO NH 和C1 4 烷基 SO2 NH，同时在基团Rd上述定义中的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷 1 基、哌嗪基、1，4 二氮杂环庚烷 1 基、吗啉基 和1，4 氧杂氮杂环庚烷 4 基各自可再被1或2个C1 3 烷基取代，且其中上述苯基被基团R5单取代或双取代，其中R5表示氢，或相同或不同，选自下列的基团F、Cl、Br、I、OH、CN、C1 3 烷基、C1 3 烷基 O、CHF2、CF3、 O CHF2和 O CF3，且除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链的，A表示 CO或 C1 C3 亚烷基，同时该 C1 C3 亚烷基可被R6基团1 取代、2 取代、3 取代或4 取代，且R6可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团OH、C1 C4 烷基和 O C1 C4 烷基，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。FPA00001190149600011.tif
2.权利要求1的化合物，其特征在于Ra表示选自下列的基团3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、 2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-和3-氯-2-甲基-苯 基，Rb和IT可相同或不同，表示氢或Cm-烷基， Rd表示CV3-烷基-0，除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链的，A表示-CH2CH2-,同时该-CH2CH2-基团可被1或2个甲基取代， 任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及 任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
3.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物，其用作药物。
4.权利要求3的用途，其特征在于其涉及气道的炎性或过敏性疾病。
5.权利要求3或4的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病慢性支气管炎、急性支 气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管 炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性 肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α -1-抗胰蛋白酶 缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿、各种原因的肺 炎，例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎、胶原性疾病，如红斑狼疮、全身 性硬皮病、结节病和伯克病。
6.权利要求3的用途，其特征在于其涉及其中涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。
7.权利要求3或6的用途，其特征在于其涉及呈良性或恶性肿瘤的形式的疾病。
8.药物制剂，其含有权利要求1或2中任一项的式(I)化合物。
9.权利要求8的药物制剂，其为口服给药，其含有权利要求1或2中任一项的式(I)化 合物。
10.药物组合，其除了含有一种或多种权利要求1或2中任一项的式(I)化合物之外， 还含有一种或多种选自下列化合物作为其他活性物质β模拟剂、抗胆碱药、皮质类固醇、 其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗 剂和ΡΙ3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的螺环杂环化合物，它们的互变异构体、立体异构体、混合物和盐，尤其是它们与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的药理学特性，尤其对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。本发明还涉及所述杂环化合物用于治疗疾病，尤其是肿瘤疾病以及良性前列腺增生(BPH)，以及用于治疗肺及气道疾病的用途。本发明还涉及所述杂环化合物的制备。
文档编号A61P11/00GK101939316SQ200980104339
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月7日
发明者伯吉特·琼, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 拉尔夫·洛茨 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备
方法本发明涉及以下通式的螺环杂环化合物
权利要求
通式(I)化合物其特征在于Ra表示苯基或1 苯基乙基，其中苯基核在各种情况下被基团R1至R3取代，其中R1和R2可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br、I、OCH2F、OCHF2、OCF3、CH2F、CHF2、CF3、CN、NO2、NH2和OH，或选自下列的基团C1 4 烷基、C1 4 烷基 O、C2 3 烯基、C2 3 炔基、苯基、苯基 O、苯基 C1 3 烷基、苯基 C1 3 烷基 O、杂芳基、杂芳基 O、杂芳基 C1 3 烷基、杂芳基 C1 3 烷基 O，上述苯基被基团R5单取代或双取代，且R3表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br和CH3，Rb表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团C1 6烷基、C3 6 环烷基 和C3 6 环烷基 C1 3 烷基，Rc表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团C1 6烷基、C3 6 环烷基、C3 6 环烷基 C1 3 烷基、C1 6烷基 CO、C3 6 环烷基 CO、C3 6 环烷基 C1 3 烷基 CO、C1 6烷基 SO2、C3 6 环烷基 SO2、C3 6 环烷基 C1 3 烷基 SO2、苯基 CO 和苯基 SO2，Rd表示氢，或选自下列的基团F、Cl、Br、I、OH、C1 4 烷基、C1 4 烷基 O、被1至3个氟原子取代的C1 2 烷基 O、C3 7 环烷基 O、C3 7 环烷基 C1 4 烷基 O、四氢呋喃 3 基 O、四氢吡喃 3 基 O、四氢吡喃 4 基 O、四氢呋喃基 C1 4 烷基 O 和四氢吡喃基 C1 4 烷基 O，或R4 C1 4 烷基，而基团R4的连接可通过烷基的各个C原子发生，或R4 C2 4 烷基 O，其中基团R4与氧原子分隔至少2个C原子，或选自下列的基团吡咯烷 2 基 C1 4 烷基 O、吡咯烷 3 基 C1 4 烷基 O、哌啶 2 基 C1 4 烷基 O、哌啶 3 基 C1 4 烷基 O、哌啶 4 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 2 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 3 基 C1 4 烷基 O、氮杂环庚烷 4 基 C1 4 烷基 O、吗啉 2 基 C1 4 烷基 O、吗啉 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 吡咯烷 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 吡咯烷 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 哌啶 4 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 2 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 3 基 C1 4 烷基 O、1 (C1 3 烷基) 氮杂环庚烷 4 基 C1 4 烷基 O、4 (C1 3 烷基) 吗啉 2 基 C1 4 烷基 O 和4 (C1 3 烷基) 吗啉 3 基 C1 4 烷基 O，同时R4可相同或不同，表示选自下列的基团OH、C1 3 烷基 O、C3 6 环烷基 O、NH2、C1 3 烷基 NH、(C1 3 烷基)2N、(2 甲氧基乙基)2N、吡咯烷 1 基、哌啶 1 基、氮杂环庚烷 1 基、吗啉 4 基、1，4 氧杂氮杂环庚烷 4 基、2 氧杂 5 氮杂 双环[2，2，1]庚 5 基、3 氧杂 8 氮杂 双环[3.2.1]辛 8 基、8 氧杂 3 氮杂 双环[3.2.1]辛 3 基、哌嗪 1 基、4 (C1 3 烷基) 哌嗪 1 基、1，4 二氮杂环庚烷 1 基、4 (C1 3 烷基) 1，4 二氮杂环庚烷 1 基、HCO NH、C1 4 烷基 CO NH、C1 3 烷基 O C1 3 烷基 CO NH、C1 4 烷基 O CO NH、H2NCONH、C1 3 烷基 NH CO NH、(C1 3 烷基)2N CONH、吡咯烷 1 基 CO NH、哌啶 1 基 CO NH、哌嗪 1 基 CO NH、4 (C 1 3 烷基) 哌嗪 1 基 CO NH、吗啉 4 基 CO NH 和C1 4 烷基 SO2 NH，同时在基团Rd上述定义中的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷 1 基、哌嗪基、1，4 二氮杂环庚烷 1 基、吗啉基 和1，4 氧杂氮杂环庚烷 4 基各自可再被1或2个C1 3 烷基取代，且其中上述苯基被基团R5单取代或双取代，其中R5表示氢，或相同或不同，选自下列的基团F、Cl、Br、I、OH、CN、C1 3 烷基、C1 3 烷基 O、CHF2、CF3、 O CHF2和 O CF3，且除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链的，A表示 CO或 C1 C3 亚烷基，同时该 C1 C3 亚烷基可被R6基团1 取代、2 取代、3 取代或4 取代，且R6可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团OH、C1 C4 烷基和 O C1 C4 烷基，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。FPA00001190149600011.tif
2.权利要求1的化合物，其特征在于Ra表示选自下列的基团3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、 2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基-和3-氯-2-甲基-苯 基，Rb和IT可相同或不同，表示氢或Cm-烷基， Rd表示CV3-烷基-0，除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链的，A表示-CH2CH2-,同时该-CH2CH2-基团可被1或2个甲基取代， 任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及 任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。
3.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物，其用作药物。
4.权利要求3的用途，其特征在于其涉及气道的炎性或过敏性疾病。
5.权利要求3或4的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病慢性支气管炎、急性支 气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管 炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性 肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α -1-抗胰蛋白酶 缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿、各种原因的肺 炎，例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎、胶原性疾病，如红斑狼疮、全身 性硬皮病、结节病和伯克病。
6.权利要求3的用途，其特征在于其涉及其中涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。
7.权利要求3或6的用途，其特征在于其涉及呈良性或恶性肿瘤的形式的疾病。
8.药物制剂，其含有权利要求1或2中任一项的式(I)化合物。
9.权利要求8的药物制剂，其为口服给药，其含有权利要求1或2中任一项的式(I)化 合物。
10.药物组合，其除了含有一种或多种权利要求1或2中任一项的式(I)化合物之外， 还含有一种或多种选自下列化合物作为其他活性物质β模拟剂、抗胆碱药、皮质类固醇、 其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗 剂和ΡΙ3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的螺环杂环化合物，它们的互变异构体、立体异构体、混合物和盐，尤其是它们与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的药理学特性，尤其对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。本发明还涉及所述杂环化合物用于治疗疾病，尤其是肿瘤疾病以及良性前列腺增生(BPH)，以及用于治疗肺及气道疾病的用途。本发明还涉及所述杂环化合物的制备。
文档编号A61P11/00GK101939316SQ200980104339
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月7日
发明者伯吉特·琼, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 拉尔夫·洛茨 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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