包括纳米粒子的植入式产品的制作方法
专利名称：包括纳米粒子的植入式产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有纳米粒子的植入式产品，以及其在医学方面的用途，具体地说，其 在手术去除肿瘤和癌性溃疡后进行术后热疗(thermotherapeuticafter-treatment)的用 途。
背景技术：
在手术去除肿瘤组织后，几乎总会出现肿瘤细胞仍残留在体内(不完全切除)的 问题。伤口闭合后，这些肿瘤细胞可能会再次生长成较大的肿瘤和/或发生转移。为此，进 行术后化疗，这些术后化疗对患者极具压力。然而，由于应去除极少量健康组织，因此外科 医生必须在优选完全切除肿瘤与去除极少量健康组织之间找到一个折衷点。
发明内容
本发明的目的在于，提供在癌症手术后进行更为有效的术后治疗的产品和方法。这一目的可以通过独立权利要求解决。其它有益实施例将由附属权利要求、实例 和描述得到。我们意外地发现，在交变磁场(alternating magnetic field)中可加热的含纳米 粒子的植入式医疗产品当植入或放入手术区中时，将能够使癌症手术的术后治疗相比化疗 得到明显改进。因此，本发明涉及一种在交变磁场中可加热的固体或凝胶状医疗产品，其中医疗 产品是呈生理学上可接受的组织、海绵、薄膜或凝胶形式存在，其中在医疗产品中含有磁性 粒子，当受交变磁场激发时会产生热，并由此加热医疗产品。本发明医疗产品的关键之处在于，粒子，即可由交变磁场激发的粒子，固定包埋于 医疗产品中，或粘附至医疗产品。常规方法是，制造出磁性粒子的水溶液，通过静磁场(static magnetic field)将 这些载有药理性药物的粒子引导到特定目标位置，或者将可在交变磁场中激发的粒子水溶 液直接注入肿瘤中，使粒子在肿瘤细胞中累积，并通过产生热破坏这些肿瘤细胞。热最初是 由粒子的磁滞热损失(loss of hysteresis heat)产生。本发明医疗产品不是磁性粒子的水性或生理性水性溶液或者悬浮液，而是固体或 凝胶状载体，例如固定包埋有磁性粒子的组织或薄膜。如果其不是关于生物可降解医疗产 品，则这些粒子将持久地保留在医疗产品内，而医疗产品也将与牙科植入物或人工膝关节 类似，持久地保留在植入位置。由于这些粒子将持久地保留在医疗产品中，不会通过扩散而洗出，并且只有在生 物可降解医疗产品的情况下通过降解过程释放，故植入的医疗产品所处的区域在任何所需 的时间段后，即植入后一周、植入后一个月、植入后一年以及植入后十年，仍能够被加热。本发明的优选实施例涉及生物可降解医疗产品，其能够取决于适应症而被人体和 动物体以不同速率降解。然而，粒子不是通过扩散从这些医疗产品中释放出来，而仅是在生物降解的范围内。因此，这一生物可吸收医疗产品将发生溶解，其中医疗产品中经历溶解的 剩余残留物可通过交变磁场进一步被加热。 然而，本发明医疗产品的关键之处在于，其具有柔性，或者是可变形的，而且能够 遵循组织或器官，或者手术去除肿瘤后的术野(operative field)的表面轮廓。由此，本 发明医疗产品呈组织形式，从而能放到组织或器官，或者术野上，并毫不困难地遵循不平坦 的表面；或呈凝胶、成膜组合物或成膜喷雾的形式，可根据其性质而施用于任何不平坦的表在本文中，术野是指由手术伤口的最外缘所界定的区域。换句话说，术野是肿瘤与 健康组织之间的过渡区(transient region)或边界区(border region)。这一术野的术后 治疗对于防止复发的形成极为重要。本文所述的医疗产品可施用于、涂布于术野上，并且在喷雾的情况下，喷于术野 上，由此达到肿瘤手术后进行手术伤口术后治疗的目的。因此，本发明医疗产品主要不是用于全身应用，而是植入术野中。由于本发明医疗 产品应保留在术野中，优选持续后续化疗的整个过程，故本发明医疗产品是可根据所计划 疗程的期限生物降解的、可生物吸收持续较长时间段，或者是不能生物降解的。重要的是，本发明医疗产品，优选生物可降解或缓慢生物可降解医疗产品并非刚 性形式，而是能够灵活适应欲覆盖的术野的表面。由此，特别优选柔性、易延展、易适应其它形式或不成形的医疗产品或载体用于可 加热或可升温粒子。因此，根据本发明的医疗产品都是非刚性且非金属性的载体，其适应给定表面并 最大程度地覆盖它，而且适于吸收磁性粒子，尤其超顺磁性纳米粒子。优选生物可降解的本 发明医疗产品是医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物(rnnmd insert)、外科缝合材料、敷布、 海绵、医用织物、软膏、凝胶或成膜喷雾。医用纤维素和医用织物优选构成浸透粒子的小厚度两维结构。磁性粒子附着于此 医疗产品的纤维结构上，医疗产品是于术后，以干燥或预湿形式放入手术区域的伤口中的。一般说来，海绵或生物可降解多孔三维结构的表面上，以及多孔结构内腔和海绵 体材料本身中，都可含有磁性粒子，这也是本发明医疗产品的另一种形式。术后，将这些海 绵放入伤口中，其将最大程度地填充手术区域，或仅部分填充手术区域。从这些海绵状结构 中可释放出磁性粒子，其中粒子也呈稳固结合形式存在。释放的实现可以是通过多孔结构 内腔中仅松散结合的粒子的扩散，以及在粒子并入或包埋于海绵状结构材料本身中时，通 过海绵状结构的生物降解来进行。本发明医疗产品旨在植入人体和动物体中，因此必须是生理学上可接受的。重要 的是，本发明医疗产品不是呈溶液或悬浮液一般的液体形式存在，而是呈有粘性的，或浓稠 的，或成膜的，或固体状的调配物，由此能确保植入后，医疗产品保留在所需位置。同样重要的是，医疗产品适应任何表面，S卩，其遵循表面轮廓。在本文中，将磁性粒子的载体称为“医疗产品”，并且本文中详细描述的组织、纤维 素、凝胶、成膜组合物等充当“载体”，其可具有生物可降解或生物稳定性，而且没有磁性，由 此在无磁性粒子的情况下，在交变磁场中不能加热。这些载体由非活体物质(non-living matter)制成，可含有X射线标记物或造影剂(contrast media)，并且优选粘附性和/或共
6价性结合粒子。然而，这些粒子大部分是不能生物降解的，可在交变磁场中受激发而释放 热，并由此不仅加热其本身，而且还加热载体，也就是说，加热整个医疗产品，随之也加热周 围的组织。此外，如下文所述，医疗产品中可并入例如细胞抑制剂(cytostatics)等药理性 药物，其首先可通过载体的扩散和/或生物降解和/或产生热和/或交变磁场得以释放，对 抗肿瘤细胞。在本文中，任何医学上可用的织物或纤维素都可称为“组织”，用于制造包扎材料、 伤口塞入物、绷带或其它医疗用布或织品。短语“生物可降解医疗产品”明显只指磁性粒子的基质，而非通常不能生物降解 的磁性粒子本身。因此，医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、海绵、医 用织物、软膏、凝胶或成膜喷雾都是生物可降解的，其中或其上施用或并入了磁性粒子。由 此，具有磁性粒子的生物可降解医疗产品中磁性粒子的基质(即，没有磁性粒子时的医疗 产品)被生物降解，而磁性粒子通常会分别保留或累积于肿瘤组织或癌细胞中，并且大部 分不被生物降解，或仅其一部分涂层被生物降解，其中磁性核心(magnetic core)通常不能 生物降解。去除的肿瘤或去除的癌组织所处的区域定义为术野。本发明医疗产品的另一优选替代方案是呈软膏、乳膏、凝胶和喷雾、尤其成膜喷雾 形式的液体或凝胶状调配物。这些调配物含有磁性粒子，而且将施用于或喷于去除肿瘤后 的手术区域上。除磁性粒子外，本发明医疗产品优选是生物可降解的，并由此优选在1到12个月 内、更优选在1到6个月内完全溶解，其中还释放所含的磁性粒子。本发明医疗产品的实用原则在于，其应尽可能完全地覆盖术野，以便使磁性粒子 尽可能地接近仍残留的癌细胞或仍残留的癌组织。可在交变磁场中加热磁性粒子，优选超 顺磁性粒子，其中仍残留的癌细胞通过热疗被杀死。在本文中，本发明医疗产品中所含的磁 性粒子将加热整个医疗产品，而扩散出医疗产品的磁性粒子将加热其所粘附或其将穿透的 癌细胞。此外，由于热疗处理所引起的副作用相当少，而且能够与化疗处理同时进行，故热 疗处理可支持常规的化疗或放疗。由于本发明医疗产品分别应尽可能完全地覆盖术野，或 应尽可能完全地填满手术区域，故本发明医疗产品优选与仍残留的癌细胞和仍残留的癌组 织直接接触，通过磁性粒子的贴近，而以特别有效的方式杀死这些癌细胞和癌组织。因此， 与化疗和放疗相比较，利用本发明医疗产品的热疗处理的选择性要高得多，而且更具保护 性(sparing)。在本发明一个优选实施例中，至少一种药理学活性化合物、优选抗癌药物 结合至所述磁性粒子。合适抗癌药物的实例为放线菌素(actinomycin)、胺鲁米特 (aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrin)、阿那曲唑(anastrozol)、嘌呤或嘧啶碱基 拮抗剂、蒽环霉素(anthracycline)、芳香酶抑制剂(aromataseinhibitor)、天冬酰胺 酶(asparaginase)、抗雌激素剂(anti-estrogen)、蒋萨罗丁 (bexaroten)、博来霉素 (bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱衍生物(camptothecin derivative)、卡培他滨(capecitabin)、卡钼(carboplatin)、卡莫司汀(carmustin)、 苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺钼(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine/cytosinarabinosid)、烷基化细胞抑制 (alkylating cytostatic) > ^ Ei ^ (dacarbazine) ^ ^L M M (dactinomycin)、 道诺霉素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin) (N"霄素(adriamycin))> 表柔比星(epirubicin)、雌莫司 Π" (estramustin)> 依 托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestan)、氟达拉滨(f ludarabine)、氟尿嘧啶 (fluorouracil)、叶酸拮抗剂(folic acid antagonist)、福美坦(formestan)、吉西 他宾(gemcitabine)、糖皮质激素(glucocorticoid)、戈舍瑞林(goselerin)、激素和 激素拮抗剂、癌康定(hycamtin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、 异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、雷曲唑 (Ietrozol)、亮丙瑞林(Ieuprorelin)、洛莫司汀(Iomustin)、美法仓(melphalan)、巯基 嘌呤(mercapto-purine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosin)、丝裂霉 % (mitomycine)、有丝分裂 φ制齐[J (mitosis inhibitor)、米托惠酉昆(mitoxantrone)、 尼莫司汀(nimustine)、奥沙利钼(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喷司他 T (pentostatin)、胃 + E1 月井(procarbazine) > ftk ^ s1 (tamoxifen)、 # 貞 P坐月安 (temozolomide)、替尼泊昔(teniposide)、辜内酉旨(testolacton)、塞替派(thiotepa) > 硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitor)、拓扑替康 (topotecan) > ft ^ff jl (treosulfan) Λ^ΨΒ. (tretinoin) >(triptorelin) >
曲磷胺(trofosfamide)、长春花碱(vinblastin)、长春新碱(vincristin)、长春地辛 (vindesin)、长春瑞宾(vinorelbin)、有效抑制细胞的抗生素(cytostatically effective antibiotics)。利用交变磁场，可以进一步实现或起始至少一种治疗活性药物从粒子分离。由此 可以实现，利用抗增殖药物直接在手术区域中支持热疗处理，而这将再次增加功效。当然， 在本文中也可能同时或错开地进行其它化疗或放疗。所述至少一种药理性药物并非必须强制结合至粒子，优选纳米粒子。其可另外包 含在本发明医疗产品中，或施用于本发明医疗产品的表面，而不是结合至粒子。药物结合至粒子的有益之处在于，由于药物可连同粒子一起穿透癌细胞或可附着 至癌细胞，并且在磁场的诱导下在那里释放，因此会发生相当精确的目标定向释放。在此情况下，“实现”或“在磁场的诱导下”意思指，其一，交变磁场或脉冲直接引起 释放或分离，或者其二，间接引起药物分离，例如在酶活化下或产生热的情况下。因此，呈医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、医用海绵、医用 织物、软膏、凝胶或成膜喷雾形式的含纳米粒子医疗产品可含有至少一种药理性药物，优选 抗癌物质。下文将详细描述合适的药物以及其与粒子的结合。将医疗产品或生物可降解医疗产品施用到手术区域后，通过施加外加交变磁场， 在交变磁场中加热所述植入物和植入式医疗产品。粒子的加热是在交变磁场中发生，其中交变磁场的强度优选介于1千安/米(kA/ m)与25千安/米之间，更优选介于2千安/米与18千安/米之间，而且频率优选在5千赫 (kHz)与5，000千赫之间，更优选在10千赫与1000千赫之间。磁性粒子，优选超顺磁性纳米粒子，以及任选存在的药物在加热的支持下释放出 来，随后其将附着至癌细胞并杀死它们。所述保护疗法(sparingtherapy)形式的热疗法特别适合与放疗和/或化疗等其它治疗程序组合使用。
磁性粒子 根据本发明，任何磁性粒子都可以利用，只要其能被交变磁场加热即可。因此，特别优选微米粒子和纳米粒子，特别是超顺磁性微米粒子和纳米粒子。所述纳米粒子优选具有磁性核心，更优选具有超顺磁性核心。优选例如磁赤铁矿 (maghemite)、磁铁矿(magnetite)、铁-镍合金、镍-铜合金或钴-镍合金(例如FeNi或 CoNi)等材料。为了提高磁性，也可以应用第二磁性核心层。这将得到比具有单层核心的纳米粒 子高的总矫顽磁场(coercive field)。第一核心层可以由超顺磁性材料制成，而第二核心 层可以由不同于第一核心层的材料制成。在此核心上，还可以应用其它层，例如用以携带药 物。申请案WO 98/58673A中描述了借助于粒子-药物结合物(particle-drug-conjugate) 渗入肿瘤细胞的多层粒子。一个或多个核心本身是由磁性材料构成，优选由铁磁性(ferromagnetic)、反铁磁 性、亚铁磁性(ferrimagnetic)、反亚铁磁性或超顺磁性材料构成，更优选是由氧化铁(iron oxide)，尤其超顺磁性氧化铁或具有氧化物层的纯铁制成。所述纳米粒子可由磁场强度优 选在2千安/米与25千安/米之间，并且频率优选在5千赫与5000千赫之间的交变磁场 加热。利用本方法，有可能将含有纳米粒子的组织加热到50°C以上。能达到如此高的温度 的原因在于，每个肿瘤细胞可吸收多达800皮克(pg)和更多的呈纳米粒子形式的铁。因 此，纳米粒子能够在目标区域保留一段较长的时间，而且以此方式，能够在不与外部接触的 情况下，极为精确地，同时也是反复地，在肿瘤中施加热。加热是基于由磁弛豫(magnetic relaxation)过程以及磁滞热损失释放的平移热(translation)和旋转热(rotation heat)0纳米粒子优选由氧化铁构成，特别是由磁铁矿(Fe304)、磁赤铁矿(Y-Fe2O3)或两 种氧化物的混合物构成。一般说来，优选的纳米粒子可利用式FeOx定义，其中χ表示1到2 的有理数。纳米粒子的直径优选小于500纳米。纳米粒子的平均直径优选为15纳米，或优 选在1纳米到200纳米的范围内，而且特别优选在5纳米到30纳米的范围内。DE 4428851A中详细描述了无药物、也无涂层的纳米粒子的制造。除式FeOx(其中χ是在1. 0到2. 0范围内的有理数)的磁性材料外，根据本发明， 也可使用通式MFe2O4的材料，其中M =钴(Co)、镍(Ni)、锰(Mn)、锌(Zn)、镉(Cd)、钡(Ba) 或其它铁素体(ferrite)。也可能用另一金属核心代替氧化铁来配置纳米粒子。在本文中，指定以下金属 金、银、钼、铜、钴、镍、铁、锰、钐、钕、铱、锇、钌、铑、钯或上文所列金属的合金。但是，也可能由如二氧化硅(SiO2)等非磁性材料来制造纳米粒子。此外，并入和/ 或附着有磁性材料(例如上文提到的磁性材料)的二氧化硅或聚合物粒子同样适用。而且，磁性粒子可经过衍生化，从而在粒子表面上存在例如抗体、核酸、肽、适 体(aptamer)或其它具有发现目标的特性的分子等化学结构，由此增强粒子与退化细胞 (degenerated cell)的亲和力。此类表面改性通过识别退化细胞上的特定表面结构，而提 高对癌细胞的亲和力。赋予磁性粒子发现目标特性的优选化学结构例如为多克隆抗体、单 克隆抗体、人源化抗体(humanisedantibody)、人类抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、抗体片段、适体、Fab片段、Fc片段、肽、肽模拟物(ρ印tidomimetic)、间隙体(gapmer)、 核糖酶、CpG低聚物、DNA酶、核糖开关(riboswitch)和脂质。在本发明的优选实施例中，纳米粒子可任选结合至治疗活性物质。药物的键 接可以是共价键接或主要是共价键接，和/或足够强的离子键接，包含配合(inclusion compound)或络合键接(complex bonding)，由此在很大程度上防止药物的不受控制释放。 在无交变磁场影响的情况下药物的分离应理解为不受控制的释放。抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、抗血栓形成药、抗炎药、消炎药、细胞抑制药、 细胞毒性药、抗凝血药、抗细菌药、抗病毒药和/或抗真菌药可选作治疗活性物质，其中优 选的是抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、细胞抑制药和/或细胞毒性药，以及具有抗增 生、抗迁移、抗血管生成、抗血栓、抗炎、消炎、细胞抑制、细胞毒性、抗凝血、抗细菌、抗病毒 和/或抗真菌特性的核酸、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、糖蛋白、聚糖或脂蛋白。 此外，这些物质也可以是其它(也是组合的)常规癌症治疗方法的放射增敏剂或增敏剂或 增强剂，或者含有这些增敏剂。烷化剂、具有细胞抑制特性的抗生素、抗代谢物、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制 剂、含钼化合物和其它细胞抑制剂(例如天冬酰胺酶、维甲酸、生物碱(alkaloid)、鬼臼毒 素(podophyllum toxin)、紫杉烷(taxane)和米替福新 )、激素、免疫调节剂、单克隆抗体、 信号转导剂(signal transducer)(信号转导分子)和细胞因子等，都可用作细胞毒性和/ 或细胞抑制性化合物，即具有细胞毒性和/或细胞抑制特性的化合物。烷化剂的实例尤其列出氯乙胺(chlorethamine)、环磷酰胺、曲磷胺、异环磷酰胺、 美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、卡莫司汀、洛莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴胼、替莫唑胺、 曲奥舒凡、雌莫司汀和尼莫司汀。具有细胞抑制特性的抗生素的实例为道诺霉素、多柔比星(阿霉素)、更生霉素、 丝裂霉素C、博来霉素、表柔比星(4-表阿霉素(4-印i-adriamycin))、伊达比星、米托蒽醌 和安吖啶。抗代谢物(抗代谢药)的实例可列出甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fIuorouraci 1)、 6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、吉西他宾、硫 唑嘌呤(azathioprine)、雷替曲塞(raltitrexed)、卡培他滨、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤和巯基 嘌呤。长春新碱、长春花碱、长春地辛、依托泊苷以及替尼泊苷等属于生物碱和鬼白毒素 类别。此外，根据本发明，可以使用含钼化合物。含钼化合物的实例提及顺钼、卡钼和奥沙 利钼。例如，生物碱，如长春花生物碱(vincaalkaloid)(长春新碱、长春花碱、长春地辛、长 春瑞宾)；和紫杉烷(紫杉醇/Taxol 、紫杉醇和多烯紫杉醇)以及紫杉醇衍生物都属于微 管抑制剂。鬼白毒素类(依托泊苷、替尼泊苷)和喜树碱类(camptotheca alkaloid)(喜 树碱、拓扑替康和伊立替康)可列为拓扑异构酶抑制剂。例如，羟基脲类(hydrocarbamide/hydroxyurea)、伊马替尼、米替福新 、安吖 啶、喷司他丁、蓓萨罗丁、维甲酸和天冬酰胺酶可列为其它细胞抑制药(其它细胞抑制 剂)。单克隆抗体类代表性化合物为曲妥珠单抗(trastuzumab)(也称为Herceptin )、 阿仑单抗(alemtuzumab)(也称为MabCampath )和利妥昔单抗(rituximab)(也称为MabThera )。根据本发明，也可以使用激素，例如糖皮质激素(泼尼松(prednisone))、雌 激素(磷雌酚(fosfestrol)、雌莫司汀)、促黄体激素释放激素(Luteinizinghormone releasing hormone, LHRH)(布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林)、氟他胺 (flutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproteroneacetate)、他莫昔芬、托瑞米芬、氨鲁米特、福 美坦、依西美坦、雷曲唑和阿那曲唑。白细胞介素_2、干扰素-α、干扰素-Y、促红细胞 Λ (erythropoietin) > Ifi ^ ^ # ES ^ (Granulocyte colony-stimulating
factor, G-CSF)、曲妥珠单抗(Herceptin )、利妥昔单抗(MabThem )、吉非替尼 (efitinib) ( Iressa )、替伊莫单抗(ibritumomab) ( Zevalin )、左旋咪唑(levamisol) 以及类视色素(retinoid)都属于免疫调节剂、细胞因子、抗体和信号转导剂类别。上文提到的药物可与磁性粒子一起包含于本发明医疗产品中，或施用于其表面 上。在药物共价或离子性结合至磁性粒子或医疗产品或生物可降解医疗产品的情况下，药 物的结合可以通过例如羟基、氨基、羰基、硫醇基或羧基进行，此取决于个别药物所携带的 官能团。羟基优选以酯、缩醛或缩酮的形式结合，硫醇基优选以硫酯(thiol ester)、硫缩 醛(thiol acetal)或硫缩酮(thiol ketal)形式结合，氨基优选以酰胺形式并且部分以亚 胺(希夫碱(Schiff base))形式结合，羧基优选以酯或酰胺形式结合，而羰基优选以缩酮 形式结合。此外，优选一种或多种药物不是直接结合至纳米粒子或医疗产品或生物可降解医 疗产品，而是通过连接分子将其固定。另外，已知使纳米粒子表面官能化的方法，因此，可以 使用已知方法，在纳米粒子的表面上产生氨基、羟基、羧基或羰基。治疗活性物质可直接或通过连接分子，优选经由酰胺键接或酯键接结合至纳米粒 子和/或医疗产品或生物可降解医疗产品。连接分子优选含有pH值可裂解的(pH-cleavable)缩醛、酯、腙或亚胺基团，而且 能够通过酸或酶促反应裂解。酰胺基可列为连接分子中或连接分子上的酶法可裂解基团。可通过热或酸裂解的 基团包括例如磷酸基、硫代磷酸基、硫酸基、磷酰胺基、氨基甲酸基或亚胺基。药物并非一定需要通过共价方式结合至连接分子或生物可降解医疗产品，而是也 可以通过离子方式或氢键结合，或者可以插入(intercalated)或配位(coordinated)形式 存在。如上文所述，任何磁性粒子都可用于本发明医疗产品。这些磁性粒子的实例描述 于以下专利中W0 2005070471A2、WO 02/43708A2、US 5，411，730A1、WO 2005042142A2、WO 03/026618AUW0 2005065282A2、WO 2006108405A2 和 WO 2007019845A2。生物可降解医疗产品本发明的生物可降解医疗产品呈植入物、凝胶、组织、织物、伤口敷料或成膜制剂 的形式，可在外科医生完成癌症手术后的伤口闭合之后，仍保留在患者体内。本发明的生物可降解医疗产品尤其适用于利用热疗法产生的热进行术野的术后 治疗，以杀死残留肿瘤细胞和防止复发。因此，本发明的生物可降解医疗产品是由生理学可接受的材料构成和/或可裂解成生理学可接受的降解产物和组分。 本发明医疗产品的材料选自包括以下或由以下组成的群组聚丙 烯酸(Polyacrylic acid)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚甲基丙烯酸甲酯 (polymethylmethacrylate)、聚甲基丙烯酸 丁酉旨(polybutyl methacrylate)、聚甲 基丙烯酸异丁酯(polyisobutyl methacrylate)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚 丙烯腈(polyacrylnitrile)、聚酰胺(polyamide)、聚醚酰胺(polyetheramide)、聚 乙二胺(polyethyleneamine)、聚酰亚胺(polyimide)、聚碳酸酯(polycarbonate)、 聚碳酸酯聚氨酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮(polyvinylketone)、聚卤乙 烯(polyvinylhalogenide) > 聚偏二 商乙烯(polyvinylidenhalogenide) > 聚乙烯醚 (polyvinylether)、聚乙烯芳香族化合物(polyvinyl aromatics)、聚乙烯酯(polyvinyl ester)、胃 Zi 口比 口各 @ (polyvinylpyrollidone)(polyoxymethylene)、聚乙
烯(polyethylene)、聚丙烯(polypropylene)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene) > 聚氨酯(polyurethane)、聚烯烃弹性体(polyolefinelastomer)、聚异丁烯 (polyisobutylene)、三元乙丙橡胶(EPDM gums)、氟娃橡胶(fluorosilicone)、羧甲基壳 MW (carboxymethylchitosan)、聚对苯二 甲酸乙二酉旨(polyethyleneterephtalate)、聚 戊酸酉旨(polyvalerate)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、纤维素(cellulose)、 人造丝(rayon)、三醋酸人造丝(rayon triacetate)、硝酸纤维素(cellulose nitrate)、 醋酸纤维素(cellulose acetate)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、丁酸 纤维素(cellulose butyrate)、乙酸-丁酸纤维素(cellulose acetate-butyrate)、 乙基-乙酸乙烯酯共聚物(ethylvinylacetate copolymer)、聚砜(polysulfone)、聚 醚砜(polyethersulfone)、环氧树脂 kpoxy resin)、AB S 树脂(ABS resins)、EPDM 胶(EPDM gums)、硅橡胶预聚物(silicone pre-polymer)、硅橡胶(silicone)、聚硅氧 烧(polysiloxane)、聚卤乙烯(polyvinyl halogen)、纤维素醚(cellulose ether)、 三醋酸纤维素(cellulosetriacetate)、壳聚糖(chitosan)、壳聚糖衍生物(chitosan derivatives)、可聚合油(po lymeri sab Ie oil)、聚戊内酉旨(polyvalerolactone)、聚 ε-癸 内酉旨(poly— ε -decalacton)、聚丙交酉旨(polylactide)、聚乙交酉旨(polyglycolide)、 聚丙交酯(polylactide)与聚乙交酯(polyglycolide)的共聚物、聚ε -己内酯 (poly-ε-caprolactone)、聚轻基丁酸(polyhydroxy butyric acid)、聚轻基丁 酸酉旨 (polyhydroxybutyrate)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerate)、聚羟基丁酸酯 _ 共-戊 酸酉旨(polyhydroxybutyrate-co-valerate)、聚(1,二氧杂环己一2, 二丽)(poly(l, 4-dioxan-2，3-dione))、聚(1，3- 二氧杂环己-2-酮)(poly (1，3-dioxan-2_one))、聚 对-二氧杂环己酮(poly-para-dioxanone)、聚酐(polyanhydride)、聚顺丁烯 二酸酐 (polymaleic acid anhydride)、聚轻基甲基丙烯酸酉旨(polyhydroxy methacrylate) > 聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylate)、聚己内酯二甲基丙烯酸酯(polycaprolacton dimethylacrylate)、聚 ρ-顺丁烯二酸(poly-β-maleic acid)、聚己内酯丙烯酸丁酯 (polycaprolactonbutyl acrylate)、由低聚己内酉旨 二酉享(oligocaprolactonediol)与 低聚二氧杂环己酮二醇(oligodioxanondiol)形成的多嵌段聚合物、由聚乙二醇(PEG) 和聚(对苯二甲酸丁二酯)(polyOxityleneter印hthalate))形成的聚醚酯多嵌段聚 合物(polyetherester-multi-block polymers)、聚新戊内酉旨(polypivotolactone)、
12聚乙醇酸碳酸三甲酯(polyglycolic acid trimethylcarbonate)、聚己内酯-乙交酯 (polycaprolactone-glycolide)、聚(谷氨酸 Y -乙酉旨)(poly ( y -ethylglutamate))、 聚(DTH-亚氨基碳酸酯)(poly (DTH-iminocarbonate)),聚(DTE-共-DT-碳酸酯) (poly (DTE-co-DT-carbonate)),聚(双酚 A-亚氨基碳酸酯)(poly (bisphenolA-im inocarbonate))、聚原酸酉旨(polyorthoester)、聚乙醇酸碳酸三甲酉旨(polyglycolic acid trimethyl-carbonate)、聚碳酸三甲酉旨(polytrimethylcarbonate)、聚亚氨基碳酸 酉旨(polyiminocarbonate)、聚乙；！；希醇(polyvinylic alcohols)、聚酉旨酉先胺(polyester amides)、乙交酯化聚酯(glycolidized polyester)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚膦 月青(polyphosphazene)、聚[对幾基苯氧基)丙;^ ] (poly- [p-carboxyphenoxy) propane]) > 聚羟基戊酸(polyhydroxypentaic acid)、聚氧化乙烯-氧化丙烯(polyethylene oxide-propylene oxide)、软质聚氨酯(softpolyurethanes)、主链中带有氨基酸支架 (rest)的聚氨酯、聚醚酯(polyetheresters)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)、聚草 酸火希酉旨(polyalkenoxalate)、聚原酸酉旨(polyorthoesters)、角叉菜胶(carrageenan) > 淀粉(starch)、胶原蛋白(collagen)、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸(polyamino acids)、合成聚氨基酸(synthetic polyamino acids)、玉米蛋白(zein)、改性玉米蛋 白(modified zein)、聚轻基烧酸酉旨(polyhydroxyalkanoates)、果胶酸(pectic acid)、 光化酸(actinicacid)、纤维蛋白(fibrin)、改性纤维蛋白(modified fibrin)、酪蛋白 (casein)、改性酪蛋白(modified casein)、羧甲基硫酸酯(carboxymethylsulphate)、 白蛋白(albumin)、透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸乙酰肝素(heparan sulphate)、 肝素(h印arin)、硫酸软骨素(chondroitin sulphate)、葡聚糖(dextrane)、环糊精 (cyclodextrine)、由PEG与聚丙二醇形成的共聚物、阿拉伯胶(gum arabic)、瓜尔胶 (guar)或其它胶类树脂、明胶(gelatine)、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺 (collagen-N-hydroxysuccinimide)、脂质、类脂、可聚合油和其改性物、上述物质的共聚物 和混合物。上文提到的聚合物都是生物可降解的，并且可按生物可降解的聚合度和交联制造。应了解，术语“生物可降解”或“生物可吸收”是指，这些材料在生理条件下，于1个 月到12个月，优选到6个月时间内降解或将降解高达90重量％。优选的生物可降解聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、 聚羟基丁酸酯、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚原酸酯、乙交酯化聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、丙烯酰胺丙烯酸共聚物、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β "环糊 精、亲水交联的糊精(hydrophilicallycross-linked dextrin)、海藻酸盐、磷脂、卡波姆 (carbomer)、交联肽和蛋白质、硅橡胶、聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)、聚丙二醇 (polypropyleneglycol, PPG)、PEG与PPG的共聚物、胶原蛋白、可聚合油和蜡，以及其混合 物和共聚物。此外，优选聚酯、聚丙交酯以及二醇与酯或二醇与丙交酯的共聚物。例如，乙烷-1， 2- 二醇、丙烷-1，3- 二醇或丁烷-1，4- 二醇可用作二醇。根据本发明，聚酯特别适用于聚合物层。优选所述聚酯群组的聚合物具有以下重 复单元
权利要求
一种可通过交变磁场加热的固体或凝胶状医疗产品，其中所述医疗产品呈生理学上可接受的组织、海绵、薄膜或凝胶的形式提供，以及其中所述医疗产品中含有磁性粒子，所述磁性粒子在受交变磁场激发时，将产生热，由此加热所述医疗产品。
2.根据权利要求1所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是固定包埋于所述医疗产 品中，或附着至所述医疗产品。
3.根据权利要求1或2所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子将持久保留在所述医疗 产品中，不会通过扩散释放出来，以及只有在生物可降解医疗产品的情况下，才会因降解过 程而释放。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品可 变形，以及可适应组织、器官或者手术去除肿瘤后手术区域的表面轮廓。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 生物可降解的。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是微米 粒子或纳米粒子。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是顺磁 性或超顺磁性的。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 用所述磁性粒子浸透、涂布或浸泡的。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品在 1到12个月内是生物可吸收的。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 生理学上可耐受的，以及降解成生理学上耐受的组分。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品具 柔性，不是由金属或金属合金组成，以及其特征在于，所述医疗产品不是呈所述粒子的水溶 液形式提供。
12.根据权利要求5至11中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述生物可降 解医疗产品释放出所述磁性粒子和/或将其递送至周围的肿瘤组织或肿瘤细胞。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述磁性粒子所 提供的浓度为每平方厘米面积的所述医疗产品中为10到100毫克。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述磁性粒子所 提供的浓度为每克所述医疗产品中为100微克到2克。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、海绵、医用织物、软膏、凝胶、成膜 组合物或成膜喷雾。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其另外包括至少一种选自包 括以下各物的群组的治疗有效的药剂抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、抗血栓形成药、 抗炎药、消炎药、细胞抑制药、细胞毒性药、抗凝血药、抗细菌药、抗病毒药和/或抗真菌药。
17.根据权利要求16所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一种治疗活性物质选自 包括以下各物的群组放线菌素S、胺鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、嘌呤或嘧啶碱基拮抗剂、蒽环霉素、芳香酶抑制剂、天冬酰胺酶、抗雌激素剂、蓓萨罗丁、博来霉素、布舍瑞林、白消 安、喜树碱衍生物、卡培他滨、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖 胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、烷基化细胞抑制剂、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、多烯紫杉醇、 多柔比星、表柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸拮抗剂、福 美坦、吉西他宾、糖皮质激素、戈舍瑞林、激素和激素拮抗剂、癌康定、羟基脲、伊达比星、异 环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、雷曲唑、亮丙瑞林、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、 米替福新、丝裂霉素、有丝分裂抑制剂、米托蒽醌、尼莫司汀、奥沙利钼、紫杉醇、喷司他丁、 丙卡巴胼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、塞替派、硫鸟嘌呤、拓扑异构酶抑制剂、 拓扑替康、曲奥舒凡、维甲酸、曲普瑞林、曲磷胺、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、 有效抑制细胞的抗生素。
18.根据权利要求16或17所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一种药物以粘附方 式、离子方式、共价方式或经由连接分子结合至所述粒子。
19.根据权利要求16至18中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一 种药物与所述载体的分离是由交变磁场起始。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品 由以下材料组成聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基 丙烯酸异丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、 聚碳酸酯聚氨酯、聚乙烯酮、聚卤乙烯、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳香族化合物、聚 乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烃弹性体、聚 异丁烯、三元乙丙橡胶、氟硅橡胶、羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基 纤维素、纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、硝酸纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤 维素、乙酸-丁酸纤维素、乙基_乙酸乙烯酯共聚物、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、ABS树脂、 三元乙丙橡胶、硅橡胶预聚物、硅橡胶、聚硅氧烷、聚卤乙烯、纤维素醚、三醋酸纤维素、壳 聚糖、壳聚糖衍生物、可聚合油、聚戊内酯、聚ε-癸内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯 与聚乙交酯的共聚物、聚ε -己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基 丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4_ 二氧杂环己-2，3_ 二酮)、聚(1，3_二氧杂环己-2-酮)、 聚-对-二氧杂环己酮、聚酐、聚顺丁烯二酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚 己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、由低聚己内酯二醇与 低聚二氧杂环己酮二醇形成的多嵌段聚合物、由聚乙二醇和聚(对苯二甲酸丁二酯)形成 的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚己内酯-乙交酯、聚(谷氨 酸Y -乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳 酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚乙烯醇、聚酯 酰胺、乙交酯化聚酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚氧化 乙烯_氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中带有氨基酸支架的聚氨酯、聚醚酯、聚氧化乙烯、聚草 酸烯酯、聚原酸酯、角叉菜胶、淀粉、胶原蛋白、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基 酸、玉米蛋白、改性玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酸、光化酸、纤维蛋白、改性纤维蛋白、酪 蛋白、改性酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、右 旋糖苷、环糊精、由聚乙二醇与聚丙二醇形成的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶或其它胶类树脂、 明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-η-羟基琥珀酰亚胺、脂质、类脂、可聚合油和其改性物、上述物质的共聚物和混合物。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其用于医学领域。
22.一种根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品的用途，其用于制造供预 防、治疗和术后治疗癌症、肿瘤和增生性疾病的构件。
23.根据权利要求22所述的医疗产品的用途，其用于癌症手术中术野的术后治疗。
24.根据权利要求22或23所述的医疗产品的用途，其特征在于，癌症、肿瘤或增生性 疾病选自包括以下的群组腺癌、脉络膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌瘤、肛门 癌瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌瘤、结缔组织肿瘤、膀胱癌、支气管癌瘤、非小细胞支 气管癌瘤、乳癌、伯基特氏淋巴瘤、宫体癌瘤、不明原发灶综合症、结肠癌、小肠癌、小肠肿 瘤、卵巢癌、子宫内膜癌瘤、室管膜瘤、上皮癌、尤文氏肿瘤、胃肠肿瘤、胆囊癌、胆管癌瘤、子 宫癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、尿道癌、皮肤癌、脑肿瘤 (神经胶质瘤)、脑转移瘤、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、喉癌、生殖细胞肿瘤、 骨癌、结直肠癌瘤、头颈肿瘤(颈、鼻和耳区的肿瘤)、结肠癌瘤、颅咽管瘤、口唇癌、肝癌、肝 转移瘤、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴腺癌(霍奇金氏/非霍奇金氏)、淋巴瘤、胃癌、恶性黑色素 瘤、恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌瘤、直肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、霍奇金 氏病、蕈样肉芽肿、鼻癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 少突神经胶质瘤、食管癌瘤、溶骨性癌瘤和成骨性癌瘤、骨肉瘤、卵巢癌瘤、胰腺癌瘤、阴茎 癌、头颈鳞状细胞癌瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌瘤、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌瘤、 施尼伯格氏肺癌、食道癌、棘细胞瘤、T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿)、胸腺瘤、输卵管癌瘤、目艮 肿瘤、尿道癌、尿道瘤、尿路上皮癌瘤、外阴癌、乳突疾病、软组织肿瘤、软组织肉瘤、威尔姆 氏肿瘤、子宫颈癌瘤和舌癌。
全文摘要
本发明涉及含纳米粒子的植入式医疗产品，优选含纳米粒子的植入式生物可降解医疗产品，以及其在手术去除肿瘤和癌症后进行术后热疗的用途。
文档编号A61K9/06GK101938993SQ200980104353
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月11日
发明者安德鲁·乔登 申请人:麦格霍斯奈米生技股份有限公司
技术领域：
本发明涉及含有纳米粒子的植入式产品，以及其在医学方面的用途，具体地说，其 在手术去除肿瘤和癌性溃疡后进行术后热疗(thermotherapeuticafter-treatment)的用 途。
背景技术：
在手术去除肿瘤组织后，几乎总会出现肿瘤细胞仍残留在体内(不完全切除)的 问题。伤口闭合后，这些肿瘤细胞可能会再次生长成较大的肿瘤和/或发生转移。为此，进 行术后化疗，这些术后化疗对患者极具压力。然而，由于应去除极少量健康组织，因此外科 医生必须在优选完全切除肿瘤与去除极少量健康组织之间找到一个折衷点。
发明内容
本发明的目的在于，提供在癌症手术后进行更为有效的术后治疗的产品和方法。这一目的可以通过独立权利要求解决。其它有益实施例将由附属权利要求、实例 和描述得到。我们意外地发现，在交变磁场(alternating magnetic field)中可加热的含纳米 粒子的植入式医疗产品当植入或放入手术区中时，将能够使癌症手术的术后治疗相比化疗 得到明显改进。因此，本发明涉及一种在交变磁场中可加热的固体或凝胶状医疗产品，其中医疗 产品是呈生理学上可接受的组织、海绵、薄膜或凝胶形式存在，其中在医疗产品中含有磁性 粒子，当受交变磁场激发时会产生热，并由此加热医疗产品。本发明医疗产品的关键之处在于，粒子，即可由交变磁场激发的粒子，固定包埋于 医疗产品中，或粘附至医疗产品。常规方法是，制造出磁性粒子的水溶液，通过静磁场(static magnetic field)将 这些载有药理性药物的粒子引导到特定目标位置，或者将可在交变磁场中激发的粒子水溶 液直接注入肿瘤中，使粒子在肿瘤细胞中累积，并通过产生热破坏这些肿瘤细胞。热最初是 由粒子的磁滞热损失(loss of hysteresis heat)产生。本发明医疗产品不是磁性粒子的水性或生理性水性溶液或者悬浮液，而是固体或 凝胶状载体，例如固定包埋有磁性粒子的组织或薄膜。如果其不是关于生物可降解医疗产 品，则这些粒子将持久地保留在医疗产品内，而医疗产品也将与牙科植入物或人工膝关节 类似，持久地保留在植入位置。由于这些粒子将持久地保留在医疗产品中，不会通过扩散而洗出，并且只有在生 物可降解医疗产品的情况下通过降解过程释放，故植入的医疗产品所处的区域在任何所需 的时间段后，即植入后一周、植入后一个月、植入后一年以及植入后十年，仍能够被加热。本发明的优选实施例涉及生物可降解医疗产品，其能够取决于适应症而被人体和 动物体以不同速率降解。然而，粒子不是通过扩散从这些医疗产品中释放出来，而仅是在生物降解的范围内。因此，这一生物可吸收医疗产品将发生溶解，其中医疗产品中经历溶解的 剩余残留物可通过交变磁场进一步被加热。 然而，本发明医疗产品的关键之处在于，其具有柔性，或者是可变形的，而且能够 遵循组织或器官，或者手术去除肿瘤后的术野(operative field)的表面轮廓。由此，本 发明医疗产品呈组织形式，从而能放到组织或器官，或者术野上，并毫不困难地遵循不平坦 的表面；或呈凝胶、成膜组合物或成膜喷雾的形式，可根据其性质而施用于任何不平坦的表在本文中，术野是指由手术伤口的最外缘所界定的区域。换句话说，术野是肿瘤与 健康组织之间的过渡区(transient region)或边界区(border region)。这一术野的术后 治疗对于防止复发的形成极为重要。本文所述的医疗产品可施用于、涂布于术野上，并且在喷雾的情况下，喷于术野 上，由此达到肿瘤手术后进行手术伤口术后治疗的目的。因此，本发明医疗产品主要不是用于全身应用，而是植入术野中。由于本发明医疗 产品应保留在术野中，优选持续后续化疗的整个过程，故本发明医疗产品是可根据所计划 疗程的期限生物降解的、可生物吸收持续较长时间段，或者是不能生物降解的。重要的是，本发明医疗产品，优选生物可降解或缓慢生物可降解医疗产品并非刚 性形式，而是能够灵活适应欲覆盖的术野的表面。由此，特别优选柔性、易延展、易适应其它形式或不成形的医疗产品或载体用于可 加热或可升温粒子。因此，根据本发明的医疗产品都是非刚性且非金属性的载体，其适应给定表面并 最大程度地覆盖它，而且适于吸收磁性粒子，尤其超顺磁性纳米粒子。优选生物可降解的本 发明医疗产品是医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物(rnnmd insert)、外科缝合材料、敷布、 海绵、医用织物、软膏、凝胶或成膜喷雾。医用纤维素和医用织物优选构成浸透粒子的小厚度两维结构。磁性粒子附着于此 医疗产品的纤维结构上，医疗产品是于术后，以干燥或预湿形式放入手术区域的伤口中的。一般说来，海绵或生物可降解多孔三维结构的表面上，以及多孔结构内腔和海绵 体材料本身中，都可含有磁性粒子，这也是本发明医疗产品的另一种形式。术后，将这些海 绵放入伤口中，其将最大程度地填充手术区域，或仅部分填充手术区域。从这些海绵状结构 中可释放出磁性粒子，其中粒子也呈稳固结合形式存在。释放的实现可以是通过多孔结构 内腔中仅松散结合的粒子的扩散，以及在粒子并入或包埋于海绵状结构材料本身中时，通 过海绵状结构的生物降解来进行。本发明医疗产品旨在植入人体和动物体中，因此必须是生理学上可接受的。重要 的是，本发明医疗产品不是呈溶液或悬浮液一般的液体形式存在，而是呈有粘性的，或浓稠 的，或成膜的，或固体状的调配物，由此能确保植入后，医疗产品保留在所需位置。同样重要的是，医疗产品适应任何表面，S卩，其遵循表面轮廓。在本文中，将磁性粒子的载体称为“医疗产品”，并且本文中详细描述的组织、纤维 素、凝胶、成膜组合物等充当“载体”，其可具有生物可降解或生物稳定性，而且没有磁性，由 此在无磁性粒子的情况下，在交变磁场中不能加热。这些载体由非活体物质(non-living matter)制成，可含有X射线标记物或造影剂(contrast media)，并且优选粘附性和/或共
6价性结合粒子。然而，这些粒子大部分是不能生物降解的，可在交变磁场中受激发而释放 热，并由此不仅加热其本身，而且还加热载体，也就是说，加热整个医疗产品，随之也加热周 围的组织。此外，如下文所述，医疗产品中可并入例如细胞抑制剂(cytostatics)等药理性 药物，其首先可通过载体的扩散和/或生物降解和/或产生热和/或交变磁场得以释放，对 抗肿瘤细胞。在本文中，任何医学上可用的织物或纤维素都可称为“组织”，用于制造包扎材料、 伤口塞入物、绷带或其它医疗用布或织品。短语“生物可降解医疗产品”明显只指磁性粒子的基质，而非通常不能生物降解 的磁性粒子本身。因此，医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、海绵、医 用织物、软膏、凝胶或成膜喷雾都是生物可降解的，其中或其上施用或并入了磁性粒子。由 此，具有磁性粒子的生物可降解医疗产品中磁性粒子的基质(即，没有磁性粒子时的医疗 产品)被生物降解，而磁性粒子通常会分别保留或累积于肿瘤组织或癌细胞中，并且大部 分不被生物降解，或仅其一部分涂层被生物降解，其中磁性核心(magnetic core)通常不能 生物降解。去除的肿瘤或去除的癌组织所处的区域定义为术野。本发明医疗产品的另一优选替代方案是呈软膏、乳膏、凝胶和喷雾、尤其成膜喷雾 形式的液体或凝胶状调配物。这些调配物含有磁性粒子，而且将施用于或喷于去除肿瘤后 的手术区域上。除磁性粒子外，本发明医疗产品优选是生物可降解的，并由此优选在1到12个月 内、更优选在1到6个月内完全溶解，其中还释放所含的磁性粒子。本发明医疗产品的实用原则在于，其应尽可能完全地覆盖术野，以便使磁性粒子 尽可能地接近仍残留的癌细胞或仍残留的癌组织。可在交变磁场中加热磁性粒子，优选超 顺磁性粒子，其中仍残留的癌细胞通过热疗被杀死。在本文中，本发明医疗产品中所含的磁 性粒子将加热整个医疗产品，而扩散出医疗产品的磁性粒子将加热其所粘附或其将穿透的 癌细胞。此外，由于热疗处理所引起的副作用相当少，而且能够与化疗处理同时进行，故热 疗处理可支持常规的化疗或放疗。由于本发明医疗产品分别应尽可能完全地覆盖术野，或 应尽可能完全地填满手术区域，故本发明医疗产品优选与仍残留的癌细胞和仍残留的癌组 织直接接触，通过磁性粒子的贴近，而以特别有效的方式杀死这些癌细胞和癌组织。因此， 与化疗和放疗相比较，利用本发明医疗产品的热疗处理的选择性要高得多，而且更具保护 性(sparing)。在本发明一个优选实施例中，至少一种药理学活性化合物、优选抗癌药物 结合至所述磁性粒子。合适抗癌药物的实例为放线菌素(actinomycin)、胺鲁米特 (aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrin)、阿那曲唑(anastrozol)、嘌呤或嘧啶碱基 拮抗剂、蒽环霉素(anthracycline)、芳香酶抑制剂(aromataseinhibitor)、天冬酰胺 酶(asparaginase)、抗雌激素剂(anti-estrogen)、蒋萨罗丁 (bexaroten)、博来霉素 (bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱衍生物(camptothecin derivative)、卡培他滨(capecitabin)、卡钼(carboplatin)、卡莫司汀(carmustin)、 苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺钼(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine/cytosinarabinosid)、烷基化细胞抑制 (alkylating cytostatic) > ^ Ei ^ (dacarbazine) ^ ^L M M (dactinomycin)、 道诺霉素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin) (N"霄素(adriamycin))> 表柔比星(epirubicin)、雌莫司 Π" (estramustin)> 依 托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestan)、氟达拉滨(f ludarabine)、氟尿嘧啶 (fluorouracil)、叶酸拮抗剂(folic acid antagonist)、福美坦(formestan)、吉西 他宾(gemcitabine)、糖皮质激素(glucocorticoid)、戈舍瑞林(goselerin)、激素和 激素拮抗剂、癌康定(hycamtin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、 异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、雷曲唑 (Ietrozol)、亮丙瑞林(Ieuprorelin)、洛莫司汀(Iomustin)、美法仓(melphalan)、巯基 嘌呤(mercapto-purine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosin)、丝裂霉 % (mitomycine)、有丝分裂 φ制齐[J (mitosis inhibitor)、米托惠酉昆(mitoxantrone)、 尼莫司汀(nimustine)、奥沙利钼(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喷司他 T (pentostatin)、胃 + E1 月井(procarbazine) > ftk ^ s1 (tamoxifen)、 # 貞 P坐月安 (temozolomide)、替尼泊昔(teniposide)、辜内酉旨(testolacton)、塞替派(thiotepa) > 硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitor)、拓扑替康 (topotecan) > ft ^ff jl (treosulfan) Λ^ΨΒ. (tretinoin) >(triptorelin) >
曲磷胺(trofosfamide)、长春花碱(vinblastin)、长春新碱(vincristin)、长春地辛 (vindesin)、长春瑞宾(vinorelbin)、有效抑制细胞的抗生素(cytostatically effective antibiotics)。利用交变磁场，可以进一步实现或起始至少一种治疗活性药物从粒子分离。由此 可以实现，利用抗增殖药物直接在手术区域中支持热疗处理，而这将再次增加功效。当然， 在本文中也可能同时或错开地进行其它化疗或放疗。所述至少一种药理性药物并非必须强制结合至粒子，优选纳米粒子。其可另外包 含在本发明医疗产品中，或施用于本发明医疗产品的表面，而不是结合至粒子。药物结合至粒子的有益之处在于，由于药物可连同粒子一起穿透癌细胞或可附着 至癌细胞，并且在磁场的诱导下在那里释放，因此会发生相当精确的目标定向释放。在此情况下，“实现”或“在磁场的诱导下”意思指，其一，交变磁场或脉冲直接引起 释放或分离，或者其二，间接引起药物分离，例如在酶活化下或产生热的情况下。因此，呈医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、医用海绵、医用 织物、软膏、凝胶或成膜喷雾形式的含纳米粒子医疗产品可含有至少一种药理性药物，优选 抗癌物质。下文将详细描述合适的药物以及其与粒子的结合。将医疗产品或生物可降解医疗产品施用到手术区域后，通过施加外加交变磁场， 在交变磁场中加热所述植入物和植入式医疗产品。粒子的加热是在交变磁场中发生，其中交变磁场的强度优选介于1千安/米(kA/ m)与25千安/米之间，更优选介于2千安/米与18千安/米之间，而且频率优选在5千赫 (kHz)与5，000千赫之间，更优选在10千赫与1000千赫之间。磁性粒子，优选超顺磁性纳米粒子，以及任选存在的药物在加热的支持下释放出 来，随后其将附着至癌细胞并杀死它们。所述保护疗法(sparingtherapy)形式的热疗法特别适合与放疗和/或化疗等其它治疗程序组合使用。
磁性粒子 根据本发明，任何磁性粒子都可以利用，只要其能被交变磁场加热即可。因此，特别优选微米粒子和纳米粒子，特别是超顺磁性微米粒子和纳米粒子。所述纳米粒子优选具有磁性核心，更优选具有超顺磁性核心。优选例如磁赤铁矿 (maghemite)、磁铁矿(magnetite)、铁-镍合金、镍-铜合金或钴-镍合金(例如FeNi或 CoNi)等材料。为了提高磁性，也可以应用第二磁性核心层。这将得到比具有单层核心的纳米粒 子高的总矫顽磁场(coercive field)。第一核心层可以由超顺磁性材料制成，而第二核心 层可以由不同于第一核心层的材料制成。在此核心上，还可以应用其它层，例如用以携带药 物。申请案WO 98/58673A中描述了借助于粒子-药物结合物(particle-drug-conjugate) 渗入肿瘤细胞的多层粒子。一个或多个核心本身是由磁性材料构成，优选由铁磁性(ferromagnetic)、反铁磁 性、亚铁磁性(ferrimagnetic)、反亚铁磁性或超顺磁性材料构成，更优选是由氧化铁(iron oxide)，尤其超顺磁性氧化铁或具有氧化物层的纯铁制成。所述纳米粒子可由磁场强度优 选在2千安/米与25千安/米之间，并且频率优选在5千赫与5000千赫之间的交变磁场 加热。利用本方法，有可能将含有纳米粒子的组织加热到50°C以上。能达到如此高的温度 的原因在于，每个肿瘤细胞可吸收多达800皮克(pg)和更多的呈纳米粒子形式的铁。因 此，纳米粒子能够在目标区域保留一段较长的时间，而且以此方式，能够在不与外部接触的 情况下，极为精确地，同时也是反复地，在肿瘤中施加热。加热是基于由磁弛豫(magnetic relaxation)过程以及磁滞热损失释放的平移热(translation)和旋转热(rotation heat)0纳米粒子优选由氧化铁构成，特别是由磁铁矿(Fe304)、磁赤铁矿(Y-Fe2O3)或两 种氧化物的混合物构成。一般说来，优选的纳米粒子可利用式FeOx定义，其中χ表示1到2 的有理数。纳米粒子的直径优选小于500纳米。纳米粒子的平均直径优选为15纳米，或优 选在1纳米到200纳米的范围内，而且特别优选在5纳米到30纳米的范围内。DE 4428851A中详细描述了无药物、也无涂层的纳米粒子的制造。除式FeOx(其中χ是在1. 0到2. 0范围内的有理数)的磁性材料外，根据本发明， 也可使用通式MFe2O4的材料，其中M =钴(Co)、镍(Ni)、锰(Mn)、锌(Zn)、镉(Cd)、钡(Ba) 或其它铁素体(ferrite)。也可能用另一金属核心代替氧化铁来配置纳米粒子。在本文中，指定以下金属 金、银、钼、铜、钴、镍、铁、锰、钐、钕、铱、锇、钌、铑、钯或上文所列金属的合金。但是，也可能由如二氧化硅(SiO2)等非磁性材料来制造纳米粒子。此外，并入和/ 或附着有磁性材料(例如上文提到的磁性材料)的二氧化硅或聚合物粒子同样适用。而且，磁性粒子可经过衍生化，从而在粒子表面上存在例如抗体、核酸、肽、适 体(aptamer)或其它具有发现目标的特性的分子等化学结构，由此增强粒子与退化细胞 (degenerated cell)的亲和力。此类表面改性通过识别退化细胞上的特定表面结构，而提 高对癌细胞的亲和力。赋予磁性粒子发现目标特性的优选化学结构例如为多克隆抗体、单 克隆抗体、人源化抗体(humanisedantibody)、人类抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、抗体片段、适体、Fab片段、Fc片段、肽、肽模拟物(ρ印tidomimetic)、间隙体(gapmer)、 核糖酶、CpG低聚物、DNA酶、核糖开关(riboswitch)和脂质。在本发明的优选实施例中，纳米粒子可任选结合至治疗活性物质。药物的键 接可以是共价键接或主要是共价键接，和/或足够强的离子键接，包含配合(inclusion compound)或络合键接(complex bonding)，由此在很大程度上防止药物的不受控制释放。 在无交变磁场影响的情况下药物的分离应理解为不受控制的释放。抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、抗血栓形成药、抗炎药、消炎药、细胞抑制药、 细胞毒性药、抗凝血药、抗细菌药、抗病毒药和/或抗真菌药可选作治疗活性物质，其中优 选的是抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、细胞抑制药和/或细胞毒性药，以及具有抗增 生、抗迁移、抗血管生成、抗血栓、抗炎、消炎、细胞抑制、细胞毒性、抗凝血、抗细菌、抗病毒 和/或抗真菌特性的核酸、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、糖蛋白、聚糖或脂蛋白。 此外，这些物质也可以是其它(也是组合的)常规癌症治疗方法的放射增敏剂或增敏剂或 增强剂，或者含有这些增敏剂。烷化剂、具有细胞抑制特性的抗生素、抗代谢物、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制 剂、含钼化合物和其它细胞抑制剂(例如天冬酰胺酶、维甲酸、生物碱(alkaloid)、鬼臼毒 素(podophyllum toxin)、紫杉烷(taxane)和米替福新 )、激素、免疫调节剂、单克隆抗体、 信号转导剂(signal transducer)(信号转导分子)和细胞因子等，都可用作细胞毒性和/ 或细胞抑制性化合物，即具有细胞毒性和/或细胞抑制特性的化合物。烷化剂的实例尤其列出氯乙胺(chlorethamine)、环磷酰胺、曲磷胺、异环磷酰胺、 美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、卡莫司汀、洛莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴胼、替莫唑胺、 曲奥舒凡、雌莫司汀和尼莫司汀。具有细胞抑制特性的抗生素的实例为道诺霉素、多柔比星(阿霉素)、更生霉素、 丝裂霉素C、博来霉素、表柔比星(4-表阿霉素(4-印i-adriamycin))、伊达比星、米托蒽醌 和安吖啶。抗代谢物(抗代谢药)的实例可列出甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fIuorouraci 1)、 6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、吉西他宾、硫 唑嘌呤(azathioprine)、雷替曲塞(raltitrexed)、卡培他滨、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤和巯基 嘌呤。长春新碱、长春花碱、长春地辛、依托泊苷以及替尼泊苷等属于生物碱和鬼白毒素 类别。此外，根据本发明，可以使用含钼化合物。含钼化合物的实例提及顺钼、卡钼和奥沙 利钼。例如，生物碱，如长春花生物碱(vincaalkaloid)(长春新碱、长春花碱、长春地辛、长 春瑞宾)；和紫杉烷(紫杉醇/Taxol 、紫杉醇和多烯紫杉醇)以及紫杉醇衍生物都属于微 管抑制剂。鬼白毒素类(依托泊苷、替尼泊苷)和喜树碱类(camptotheca alkaloid)(喜 树碱、拓扑替康和伊立替康)可列为拓扑异构酶抑制剂。例如，羟基脲类(hydrocarbamide/hydroxyurea)、伊马替尼、米替福新 、安吖 啶、喷司他丁、蓓萨罗丁、维甲酸和天冬酰胺酶可列为其它细胞抑制药(其它细胞抑制 剂)。单克隆抗体类代表性化合物为曲妥珠单抗(trastuzumab)(也称为Herceptin )、 阿仑单抗(alemtuzumab)(也称为MabCampath )和利妥昔单抗(rituximab)(也称为MabThera )。根据本发明，也可以使用激素，例如糖皮质激素(泼尼松(prednisone))、雌 激素(磷雌酚(fosfestrol)、雌莫司汀)、促黄体激素释放激素(Luteinizinghormone releasing hormone, LHRH)(布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林)、氟他胺 (flutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproteroneacetate)、他莫昔芬、托瑞米芬、氨鲁米特、福 美坦、依西美坦、雷曲唑和阿那曲唑。白细胞介素_2、干扰素-α、干扰素-Y、促红细胞 Λ (erythropoietin) > Ifi ^ ^ # ES ^ (Granulocyte colony-stimulating
factor, G-CSF)、曲妥珠单抗(Herceptin )、利妥昔单抗(MabThem )、吉非替尼 (efitinib) ( Iressa )、替伊莫单抗(ibritumomab) ( Zevalin )、左旋咪唑(levamisol) 以及类视色素(retinoid)都属于免疫调节剂、细胞因子、抗体和信号转导剂类别。上文提到的药物可与磁性粒子一起包含于本发明医疗产品中，或施用于其表面 上。在药物共价或离子性结合至磁性粒子或医疗产品或生物可降解医疗产品的情况下，药 物的结合可以通过例如羟基、氨基、羰基、硫醇基或羧基进行，此取决于个别药物所携带的 官能团。羟基优选以酯、缩醛或缩酮的形式结合，硫醇基优选以硫酯(thiol ester)、硫缩 醛(thiol acetal)或硫缩酮(thiol ketal)形式结合，氨基优选以酰胺形式并且部分以亚 胺(希夫碱(Schiff base))形式结合，羧基优选以酯或酰胺形式结合，而羰基优选以缩酮 形式结合。此外，优选一种或多种药物不是直接结合至纳米粒子或医疗产品或生物可降解医 疗产品，而是通过连接分子将其固定。另外，已知使纳米粒子表面官能化的方法，因此，可以 使用已知方法，在纳米粒子的表面上产生氨基、羟基、羧基或羰基。治疗活性物质可直接或通过连接分子，优选经由酰胺键接或酯键接结合至纳米粒 子和/或医疗产品或生物可降解医疗产品。连接分子优选含有pH值可裂解的(pH-cleavable)缩醛、酯、腙或亚胺基团，而且 能够通过酸或酶促反应裂解。酰胺基可列为连接分子中或连接分子上的酶法可裂解基团。可通过热或酸裂解的 基团包括例如磷酸基、硫代磷酸基、硫酸基、磷酰胺基、氨基甲酸基或亚胺基。药物并非一定需要通过共价方式结合至连接分子或生物可降解医疗产品，而是也 可以通过离子方式或氢键结合，或者可以插入(intercalated)或配位(coordinated)形式 存在。如上文所述，任何磁性粒子都可用于本发明医疗产品。这些磁性粒子的实例描述 于以下专利中W0 2005070471A2、WO 02/43708A2、US 5，411，730A1、WO 2005042142A2、WO 03/026618AUW0 2005065282A2、WO 2006108405A2 和 WO 2007019845A2。生物可降解医疗产品本发明的生物可降解医疗产品呈植入物、凝胶、组织、织物、伤口敷料或成膜制剂 的形式，可在外科医生完成癌症手术后的伤口闭合之后，仍保留在患者体内。本发明的生物可降解医疗产品尤其适用于利用热疗法产生的热进行术野的术后 治疗，以杀死残留肿瘤细胞和防止复发。因此，本发明的生物可降解医疗产品是由生理学可接受的材料构成和/或可裂解成生理学可接受的降解产物和组分。 本发明医疗产品的材料选自包括以下或由以下组成的群组聚丙 烯酸(Polyacrylic acid)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚甲基丙烯酸甲酯 (polymethylmethacrylate)、聚甲基丙烯酸 丁酉旨(polybutyl methacrylate)、聚甲 基丙烯酸异丁酯(polyisobutyl methacrylate)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚 丙烯腈(polyacrylnitrile)、聚酰胺(polyamide)、聚醚酰胺(polyetheramide)、聚 乙二胺(polyethyleneamine)、聚酰亚胺(polyimide)、聚碳酸酯(polycarbonate)、 聚碳酸酯聚氨酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮(polyvinylketone)、聚卤乙 烯(polyvinylhalogenide) > 聚偏二 商乙烯(polyvinylidenhalogenide) > 聚乙烯醚 (polyvinylether)、聚乙烯芳香族化合物(polyvinyl aromatics)、聚乙烯酯(polyvinyl ester)、胃 Zi 口比 口各 @ (polyvinylpyrollidone)(polyoxymethylene)、聚乙
烯(polyethylene)、聚丙烯(polypropylene)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene) > 聚氨酯(polyurethane)、聚烯烃弹性体(polyolefinelastomer)、聚异丁烯 (polyisobutylene)、三元乙丙橡胶(EPDM gums)、氟娃橡胶(fluorosilicone)、羧甲基壳 MW (carboxymethylchitosan)、聚对苯二 甲酸乙二酉旨(polyethyleneterephtalate)、聚 戊酸酉旨(polyvalerate)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、纤维素(cellulose)、 人造丝(rayon)、三醋酸人造丝(rayon triacetate)、硝酸纤维素(cellulose nitrate)、 醋酸纤维素(cellulose acetate)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、丁酸 纤维素(cellulose butyrate)、乙酸-丁酸纤维素(cellulose acetate-butyrate)、 乙基-乙酸乙烯酯共聚物(ethylvinylacetate copolymer)、聚砜(polysulfone)、聚 醚砜(polyethersulfone)、环氧树脂 kpoxy resin)、AB S 树脂(ABS resins)、EPDM 胶(EPDM gums)、硅橡胶预聚物(silicone pre-polymer)、硅橡胶(silicone)、聚硅氧 烧(polysiloxane)、聚卤乙烯(polyvinyl halogen)、纤维素醚(cellulose ether)、 三醋酸纤维素(cellulosetriacetate)、壳聚糖(chitosan)、壳聚糖衍生物(chitosan derivatives)、可聚合油(po lymeri sab Ie oil)、聚戊内酉旨(polyvalerolactone)、聚 ε-癸 内酉旨(poly— ε -decalacton)、聚丙交酉旨(polylactide)、聚乙交酉旨(polyglycolide)、 聚丙交酯(polylactide)与聚乙交酯(polyglycolide)的共聚物、聚ε -己内酯 (poly-ε-caprolactone)、聚轻基丁酸(polyhydroxy butyric acid)、聚轻基丁 酸酉旨 (polyhydroxybutyrate)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerate)、聚羟基丁酸酯 _ 共-戊 酸酉旨(polyhydroxybutyrate-co-valerate)、聚(1,二氧杂环己一2, 二丽)(poly(l, 4-dioxan-2，3-dione))、聚(1，3- 二氧杂环己-2-酮)(poly (1，3-dioxan-2_one))、聚 对-二氧杂环己酮(poly-para-dioxanone)、聚酐(polyanhydride)、聚顺丁烯 二酸酐 (polymaleic acid anhydride)、聚轻基甲基丙烯酸酉旨(polyhydroxy methacrylate) > 聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylate)、聚己内酯二甲基丙烯酸酯(polycaprolacton dimethylacrylate)、聚 ρ-顺丁烯二酸(poly-β-maleic acid)、聚己内酯丙烯酸丁酯 (polycaprolactonbutyl acrylate)、由低聚己内酉旨 二酉享(oligocaprolactonediol)与 低聚二氧杂环己酮二醇(oligodioxanondiol)形成的多嵌段聚合物、由聚乙二醇(PEG) 和聚(对苯二甲酸丁二酯)(polyOxityleneter印hthalate))形成的聚醚酯多嵌段聚 合物(polyetherester-multi-block polymers)、聚新戊内酉旨(polypivotolactone)、
12聚乙醇酸碳酸三甲酯(polyglycolic acid trimethylcarbonate)、聚己内酯-乙交酯 (polycaprolactone-glycolide)、聚(谷氨酸 Y -乙酉旨)(poly ( y -ethylglutamate))、 聚(DTH-亚氨基碳酸酯)(poly (DTH-iminocarbonate)),聚(DTE-共-DT-碳酸酯) (poly (DTE-co-DT-carbonate)),聚(双酚 A-亚氨基碳酸酯)(poly (bisphenolA-im inocarbonate))、聚原酸酉旨(polyorthoester)、聚乙醇酸碳酸三甲酉旨(polyglycolic acid trimethyl-carbonate)、聚碳酸三甲酉旨(polytrimethylcarbonate)、聚亚氨基碳酸 酉旨(polyiminocarbonate)、聚乙；！；希醇(polyvinylic alcohols)、聚酉旨酉先胺(polyester amides)、乙交酯化聚酯(glycolidized polyester)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚膦 月青(polyphosphazene)、聚[对幾基苯氧基)丙;^ ] (poly- [p-carboxyphenoxy) propane]) > 聚羟基戊酸(polyhydroxypentaic acid)、聚氧化乙烯-氧化丙烯(polyethylene oxide-propylene oxide)、软质聚氨酯(softpolyurethanes)、主链中带有氨基酸支架 (rest)的聚氨酯、聚醚酯(polyetheresters)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)、聚草 酸火希酉旨(polyalkenoxalate)、聚原酸酉旨(polyorthoesters)、角叉菜胶(carrageenan) > 淀粉(starch)、胶原蛋白(collagen)、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸(polyamino acids)、合成聚氨基酸(synthetic polyamino acids)、玉米蛋白(zein)、改性玉米蛋 白(modified zein)、聚轻基烧酸酉旨(polyhydroxyalkanoates)、果胶酸(pectic acid)、 光化酸(actinicacid)、纤维蛋白(fibrin)、改性纤维蛋白(modified fibrin)、酪蛋白 (casein)、改性酪蛋白(modified casein)、羧甲基硫酸酯(carboxymethylsulphate)、 白蛋白(albumin)、透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸乙酰肝素(heparan sulphate)、 肝素(h印arin)、硫酸软骨素(chondroitin sulphate)、葡聚糖(dextrane)、环糊精 (cyclodextrine)、由PEG与聚丙二醇形成的共聚物、阿拉伯胶(gum arabic)、瓜尔胶 (guar)或其它胶类树脂、明胶(gelatine)、胶原蛋白、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺 (collagen-N-hydroxysuccinimide)、脂质、类脂、可聚合油和其改性物、上述物质的共聚物 和混合物。上文提到的聚合物都是生物可降解的，并且可按生物可降解的聚合度和交联制造。应了解，术语“生物可降解”或“生物可吸收”是指，这些材料在生理条件下，于1个 月到12个月，优选到6个月时间内降解或将降解高达90重量％。优选的生物可降解聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、 聚羟基丁酸酯、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚原酸酯、乙交酯化聚酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、丙烯酰胺丙烯酸共聚物、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β "环糊 精、亲水交联的糊精(hydrophilicallycross-linked dextrin)、海藻酸盐、磷脂、卡波姆 (carbomer)、交联肽和蛋白质、硅橡胶、聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)、聚丙二醇 (polypropyleneglycol, PPG)、PEG与PPG的共聚物、胶原蛋白、可聚合油和蜡，以及其混合 物和共聚物。此外，优选聚酯、聚丙交酯以及二醇与酯或二醇与丙交酯的共聚物。例如，乙烷-1， 2- 二醇、丙烷-1，3- 二醇或丁烷-1，4- 二醇可用作二醇。根据本发明，聚酯特别适用于聚合物层。优选所述聚酯群组的聚合物具有以下重 复单元
权利要求
一种可通过交变磁场加热的固体或凝胶状医疗产品，其中所述医疗产品呈生理学上可接受的组织、海绵、薄膜或凝胶的形式提供，以及其中所述医疗产品中含有磁性粒子，所述磁性粒子在受交变磁场激发时，将产生热，由此加热所述医疗产品。
2.根据权利要求1所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是固定包埋于所述医疗产 品中，或附着至所述医疗产品。
3.根据权利要求1或2所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子将持久保留在所述医疗 产品中，不会通过扩散释放出来，以及只有在生物可降解医疗产品的情况下，才会因降解过 程而释放。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品可 变形，以及可适应组织、器官或者手术去除肿瘤后手术区域的表面轮廓。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 生物可降解的。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是微米 粒子或纳米粒子。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述粒子是顺磁 性或超顺磁性的。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 用所述磁性粒子浸透、涂布或浸泡的。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品在 1到12个月内是生物可吸收的。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 生理学上可耐受的，以及降解成生理学上耐受的组分。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品具 柔性，不是由金属或金属合金组成，以及其特征在于，所述医疗产品不是呈所述粒子的水溶 液形式提供。
12.根据权利要求5至11中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述生物可降 解医疗产品释放出所述磁性粒子和/或将其递送至周围的肿瘤组织或肿瘤细胞。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述磁性粒子所 提供的浓度为每平方厘米面积的所述医疗产品中为10到100毫克。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述磁性粒子所 提供的浓度为每克所述医疗产品中为100微克到2克。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品是 医用纤维素、包扎材料、伤口塞入物、外科缝合材料、敷布、海绵、医用织物、软膏、凝胶、成膜 组合物或成膜喷雾。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其另外包括至少一种选自包 括以下各物的群组的治疗有效的药剂抗增生药、抗迁移药、抗血管生成药、抗血栓形成药、 抗炎药、消炎药、细胞抑制药、细胞毒性药、抗凝血药、抗细菌药、抗病毒药和/或抗真菌药。
17.根据权利要求16所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一种治疗活性物质选自 包括以下各物的群组放线菌素S、胺鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、嘌呤或嘧啶碱基拮抗剂、蒽环霉素、芳香酶抑制剂、天冬酰胺酶、抗雌激素剂、蓓萨罗丁、博来霉素、布舍瑞林、白消 安、喜树碱衍生物、卡培他滨、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖 胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、烷基化细胞抑制剂、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、多烯紫杉醇、 多柔比星、表柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸拮抗剂、福 美坦、吉西他宾、糖皮质激素、戈舍瑞林、激素和激素拮抗剂、癌康定、羟基脲、伊达比星、异 环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、雷曲唑、亮丙瑞林、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、 米替福新、丝裂霉素、有丝分裂抑制剂、米托蒽醌、尼莫司汀、奥沙利钼、紫杉醇、喷司他丁、 丙卡巴胼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、塞替派、硫鸟嘌呤、拓扑异构酶抑制剂、 拓扑替康、曲奥舒凡、维甲酸、曲普瑞林、曲磷胺、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、 有效抑制细胞的抗生素。
18.根据权利要求16或17所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一种药物以粘附方 式、离子方式、共价方式或经由连接分子结合至所述粒子。
19.根据权利要求16至18中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述至少一 种药物与所述载体的分离是由交变磁场起始。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其特征在于，所述医疗产品 由以下材料组成聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基 丙烯酸异丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、 聚碳酸酯聚氨酯、聚乙烯酮、聚卤乙烯、聚偏二卤乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳香族化合物、聚 乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烃弹性体、聚 异丁烯、三元乙丙橡胶、氟硅橡胶、羧甲基壳聚糖、聚对苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基 纤维素、纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、硝酸纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤 维素、乙酸-丁酸纤维素、乙基_乙酸乙烯酯共聚物、聚砜、聚醚砜、环氧树脂、ABS树脂、 三元乙丙橡胶、硅橡胶预聚物、硅橡胶、聚硅氧烷、聚卤乙烯、纤维素醚、三醋酸纤维素、壳 聚糖、壳聚糖衍生物、可聚合油、聚戊内酯、聚ε-癸内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯 与聚乙交酯的共聚物、聚ε -己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基 丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4_ 二氧杂环己-2，3_ 二酮)、聚(1，3_二氧杂环己-2-酮)、 聚-对-二氧杂环己酮、聚酐、聚顺丁烯二酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚 己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、由低聚己内酯二醇与 低聚二氧杂环己酮二醇形成的多嵌段聚合物、由聚乙二醇和聚(对苯二甲酸丁二酯)形成 的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚己内酯-乙交酯、聚(谷氨 酸Y -乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳 酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚乙烯醇、聚酯 酰胺、乙交酯化聚酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚氧化 乙烯_氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中带有氨基酸支架的聚氨酯、聚醚酯、聚氧化乙烯、聚草 酸烯酯、聚原酸酯、角叉菜胶、淀粉、胶原蛋白、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基 酸、玉米蛋白、改性玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶酸、光化酸、纤维蛋白、改性纤维蛋白、酪 蛋白、改性酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、右 旋糖苷、环糊精、由聚乙二醇与聚丙二醇形成的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶或其它胶类树脂、 明胶、胶原蛋白、胶原蛋白-η-羟基琥珀酰亚胺、脂质、类脂、可聚合油和其改性物、上述物质的共聚物和混合物。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品，其用于医学领域。
22.一种根据前述权利要求中任一权利要求所述的医疗产品的用途，其用于制造供预 防、治疗和术后治疗癌症、肿瘤和增生性疾病的构件。
23.根据权利要求22所述的医疗产品的用途，其用于癌症手术中术野的术后治疗。
24.根据权利要求22或23所述的医疗产品的用途，其特征在于，癌症、肿瘤或增生性 疾病选自包括以下的群组腺癌、脉络膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌瘤、肛门 癌瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌瘤、结缔组织肿瘤、膀胱癌、支气管癌瘤、非小细胞支 气管癌瘤、乳癌、伯基特氏淋巴瘤、宫体癌瘤、不明原发灶综合症、结肠癌、小肠癌、小肠肿 瘤、卵巢癌、子宫内膜癌瘤、室管膜瘤、上皮癌、尤文氏肿瘤、胃肠肿瘤、胆囊癌、胆管癌瘤、子 宫癌、子宫颈癌、胶质母细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、尿道癌、皮肤癌、脑肿瘤 (神经胶质瘤)、脑转移瘤、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、喉癌、生殖细胞肿瘤、 骨癌、结直肠癌瘤、头颈肿瘤(颈、鼻和耳区的肿瘤)、结肠癌瘤、颅咽管瘤、口唇癌、肝癌、肝 转移瘤、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴腺癌(霍奇金氏/非霍奇金氏)、淋巴瘤、胃癌、恶性黑色素 瘤、恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌瘤、直肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、霍奇金 氏病、蕈样肉芽肿、鼻癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肾细胞癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 少突神经胶质瘤、食管癌瘤、溶骨性癌瘤和成骨性癌瘤、骨肉瘤、卵巢癌瘤、胰腺癌瘤、阴茎 癌、头颈鳞状细胞癌瘤、前列腺癌、咽癌、直肠癌瘤、视网膜母细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌瘤、 施尼伯格氏肺癌、食道癌、棘细胞瘤、T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿)、胸腺瘤、输卵管癌瘤、目艮 肿瘤、尿道癌、尿道瘤、尿路上皮癌瘤、外阴癌、乳突疾病、软组织肿瘤、软组织肉瘤、威尔姆 氏肿瘤、子宫颈癌瘤和舌癌。
全文摘要
本发明涉及含纳米粒子的植入式医疗产品，优选含纳米粒子的植入式生物可降解医疗产品，以及其在手术去除肿瘤和癌症后进行术后热疗的用途。
文档编号A61K9/06GK101938993SQ200980104353
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月11日
发明者安德鲁·乔登 申请人:麦格霍斯奈米生技股份有限公司
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