作为肾素抑制剂的取代的哌啶化合物的制作方法
专利名称：作为肾素抑制剂的取代的哌啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶化合物、它们的制备方法及其作为药物、特别 是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
作为药物使用的哌啶衍生物是已知的，例如参见W097/09311。然而，尤其是对于肾 素抑制，仍然需要高效的活性成分。在这方面，化合物药物动力学性质的改进，产生更好的 口服生物利用度和/或总体安全特性处于最前沿。针对更好的生物利用度的性质是例如增 加的吸收、代谢稳定性或溶解度或优化的亲油性。针对更好的安全特性的性质是例如增加 的对药物代谢酶如细胞色素P450酶的选择性。发明详述因此，本发明提供了通式⑴的取代的4-苯基哌啶化合物及其盐、优选其可药用
^Tt.，
权利要求
式I化合物或其盐，优选其可药用盐，其中R是C2 8 链烯基、C2 8 炔基、C0 8 烷基 羰基 任选N 单 C1 8 烷基化的氨基 C1 8 烷基、C3 8 环烷基 C0 8 烷基、C1 8 烷基 磺酰基 C1 8 烷基、任选N 单 或N，N 二 C1 8 烷基化的氨基甲酰基 C0 8 烷基、任选O C1 8 烷基化的羧基 C0 8 烷基、任选N和/或N’单 、二 或三 C1 8 烷基化的脲基 C1 8 烷基、杂环基羰基 C0 8 烷基或杂环基 C0 8 烷基，每个所述基团可以被取代，优选被1 4个独立地选自下列的取代基取代C1 8 烷氧基、C1 8 烷氧基 C1 8 烷氧基、C1 8 烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。FPA00001190417200011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其对应于通式(IA)或(IB)
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任选的N-单-Cu-烷基化的氨基-Cu-烷基，任选被取代，优 选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R是任选N-单-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲酰基-Cch8-烷基， 任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代 C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R是任选N和/或N，单-、二 -或三-CV8-烷基化的脲基-CV8-烷基， 任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R是杂环基-Cch8-烷基，任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任选N-单-Cu-烷基 化的氨基-CV8-烷基、任选N-单-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲酰基-CQ_8-烷基或杂环 基-c0-8- 焼基。
8.根据权利要求1、2或7的化合物，其中R是Cch4-烷基-羰基-任选N-单-CV4-烷 基化的氨基-Ch-烷基、任选N-单-或N，N- 二 -Cu-烷基化的氨基甲酰基-Cch4-烷基、吗 啉基-Cch4-烷基、四唑基-Cch4-烷基或三唑基-Cch4-烷基。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其用于治疗性治疗，特别是用于治疗、用于延 迟进展或用于预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、糖尿病性肾病变、中风和 再狭窄。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8任一项的化合物和任选一种或多种具有心 血管活性的活性剂。
11.用于治疗、用于延迟进展或用于预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、 糖尿病性肾病变、中风和再狭窄的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的根据权 利要求1至8任一项的化合物。全文摘要
本发明涉及其中R具有本说明书所解释的含义的通式(I)的化合物及其盐、优选其可药用盐、它们的制备方法和此类化合物作为药物、尤其作为肾素抑制剂的用途。
文档编号A61K31/445GK101939318SQ200980104410
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·本克, P·赫罗德, R·马, S·勒拉克维克, V·施恩克 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶化合物、它们的制备方法及其作为药物、特别 是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
作为药物使用的哌啶衍生物是已知的，例如参见W097/09311。然而，尤其是对于肾 素抑制，仍然需要高效的活性成分。在这方面，化合物药物动力学性质的改进，产生更好的 口服生物利用度和/或总体安全特性处于最前沿。针对更好的生物利用度的性质是例如增 加的吸收、代谢稳定性或溶解度或优化的亲油性。针对更好的安全特性的性质是例如增加 的对药物代谢酶如细胞色素P450酶的选择性。发明详述因此，本发明提供了通式⑴的取代的4-苯基哌啶化合物及其盐、优选其可药用
^Tt.，
权利要求
式I化合物或其盐，优选其可药用盐，其中R是C2 8 链烯基、C2 8 炔基、C0 8 烷基 羰基 任选N 单 C1 8 烷基化的氨基 C1 8 烷基、C3 8 环烷基 C0 8 烷基、C1 8 烷基 磺酰基 C1 8 烷基、任选N 单 或N，N 二 C1 8 烷基化的氨基甲酰基 C0 8 烷基、任选O C1 8 烷基化的羧基 C0 8 烷基、任选N和/或N’单 、二 或三 C1 8 烷基化的脲基 C1 8 烷基、杂环基羰基 C0 8 烷基或杂环基 C0 8 烷基，每个所述基团可以被取代，优选被1 4个独立地选自下列的取代基取代C1 8 烷氧基、C1 8 烷氧基 C1 8 烷氧基、C1 8 烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。FPA00001190417200011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其对应于通式(IA)或(IB)
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任选的N-单-Cu-烷基化的氨基-Cu-烷基，任选被取代，优 选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R是任选N-单-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲酰基-Cch8-烷基， 任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代 C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R是任选N和/或N，单-、二 -或三-CV8-烷基化的脲基-CV8-烷基， 任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R是杂环基-Cch8-烷基，任选被取代，优选被1-2个独立选自以下的取代基取代C1-S-焼氧基、C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基、C1-S-焼基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲氧基和 三氟甲基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R是Cch8-烷基-羰基-任选N-单-Cu-烷基 化的氨基-CV8-烷基、任选N-单-或N，N- 二 -CV8-烷基化的氨基甲酰基-CQ_8-烷基或杂环 基-c0-8- 焼基。
8.根据权利要求1、2或7的化合物，其中R是Cch4-烷基-羰基-任选N-单-CV4-烷 基化的氨基-Ch-烷基、任选N-单-或N，N- 二 -Cu-烷基化的氨基甲酰基-Cch4-烷基、吗 啉基-Cch4-烷基、四唑基-Cch4-烷基或三唑基-Cch4-烷基。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其用于治疗性治疗，特别是用于治疗、用于延 迟进展或用于预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、糖尿病性肾病变、中风和 再狭窄。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8任一项的化合物和任选一种或多种具有心 血管活性的活性剂。
11.用于治疗、用于延迟进展或用于预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭、 糖尿病性肾病变、中风和再狭窄的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的根据权 利要求1至8任一项的化合物。全文摘要
本发明涉及其中R具有本说明书所解释的含义的通式(I)的化合物及其盐、优选其可药用盐、它们的制备方法和此类化合物作为药物、尤其作为肾素抑制剂的用途。
文档编号A61K31/445GK101939318SQ200980104410
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·本克, P·赫罗德, R·马, S·勒拉克维克, V·施恩克 申请人:诺瓦提斯公司
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