3，8-二氨基四氢喹啉衍生物的制作方法
专利名称：3，8-二氨基四氢喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对生长激素分泌促进因子受体具有高激动剂作用的化合物及其作为 医药的用途。
背景技术：
1970年代，在具有镇痛作用的阿片肽衍生物中发现了显示弱生长激素(GH)分泌 活性的物质(非专利文献1)，之后合成出了更强效的肽性生长激素促分泌素(GHS growth hormone secretagogue)(非专利文献2)。进入1990年代，合成出了通过口服给药而显示 活性的一组非肽性GHS (非专利文献3)。GHS是指显示GH分泌促进活性的一组肽性和非肽 性化合物的总称，但从其作用机理的研究出发，已知其结合于与生长激素释放激素(GHRH growth hormone-releasing hormone)不同的受体(生长激素促分泌素受体,GHS-R growth hormonesecretagogue receptor)，来促进 GH 分泌(非专利文献 2)。1996年，通过使用非肽性GHS的表达克隆法，鉴定了 GHS-R，由一级结构可知， 其为G蛋白质偶联型受体(GPCR)，但是为没有鉴定出内因性配体的孤儿受体(orphan receptor)(非专利文献4)。1999年，使用稳定表达GHS-R的细胞株，将细胞内Ca2+浓度上升作为指标，尝试 内因性配体的探索，从胃中分离了显示强GH分泌促进活性的物质，命名为生长激素释放肽 (Ghrelin)(非专利文献5)。生长激素释放肽作为含有117个氨基酸的前原体被合成，经加 工后，以含有28个氨基酸的肽的形式被分泌。距N末端第三位的丝氨酸残基被作为脂肪酸 的一种的辛酸所酯化，含有具有该部分的N末端侧的4个氨基酸的肽存在生理活性(非专 利文献5、6)。生长激素释放肽在胃中表达最多，在肠道、胰脏、下丘脑中也可见其表达(非专利 文献5)。作为生长激素释放肽受体的GHS-R现在已知有二种亚型(la、lb)，但是Ib是Ia 的C末端侧受损的形态实际上无功能。Ia在下丘脑、脑垂体、胃、肠道、心脏、肺、胰脏和脂肪 组织等广泛地分布(非专利文献7 9)。生长激素释放肽除了促进GH从脑垂体分泌的作用之外，还显示强效的摄食亢进 作用、能量代谢调节作用、心血管的保护作用、胃蠕动/胃酸分泌亢进作用等多方面的生理 作用。由于生长激素释放肽显示强效的GH分泌促进活性(非专利文献5，10)，因此可以 用作作为生长激素缺乏症的矮小症的治疗药。另外，除了与生长有关，GH还被认为是与老 化有很深关联的激素，GH的下降引起肌肉和骨量的下降等，使高龄者的QOL变差，因此期待 生长激素释放肽的GH分泌促进活性可以改善这些问题，作为防止和治疗老化的药有用。生长激素释放肽是显示强效的摄食亢进作用的可以末梢给药的唯一的液性因子 (非专利文献11)。已知，对于人体而言，空腹期时血中生长激素释放肽浓度高，食后下降， 因此被认为是摄食的诱因激素(非专利文献12)，空腹信息经由胃的传入性迷走神经传达 至摄食中枢(非专利文献13)。该强效的摄食亢进作用可以期待改善神经性食欲不振症等摄食障碍，作为其治疗药是有用的。将生长激素释放肽对皮下连日给药时，虽然摄食量几乎没有变化，但可见显著的 体重增加，脂肪组织增大(非专利文献14)。进而，在生长激素释放肽的大量皮下给药中，可 以确认呼吸商的增加，提示了由生长激素释放肽引起的脂肪组织增大和体脂肪利用的抑制 (非专利文献14)。由此，生长激素释放肽在末梢与脂质代谢调节有很深的关联，显示了能 量代谢调节作用。如上所述，生长激素释放肽同时具有伴随由GH的分泌促进作用导致的 GH-IGFl (胰岛素样生长因子1)通路活化的合成代谢作用、摄食亢进作用和能量代谢调节 作用，因此作为改善由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性 疾病等引起的伴随食欲不振、体重减少、肌肉量、体脂肪量减少、肌力下降等的全身性消耗 状态即恶病质(cachexia)的治疗药是有用的，作为因药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的 食欲减退造成的衰弱状态等的治疗药是有用的。生长激素释放肽具有心功能的改善作用 (非专利文献15，16)。将生长激素释放肽经静脉给与慢性心力衰竭患者时，可以确认其不 改变心率，而使血压下降，心输出量增加，明显地改善了心功能。另外，在心肌梗塞后心力衰 竭模型中，生长激素释放肽显示了心功能改善和低营养状态(cachexia)矫正，因此，提示 了生长激素释放肽作为心力衰竭治疗药的有用性(非专利文献17)。生长激素释放肽经由迷走神经而使胃蠕动亢进(非专利文献18)。该作用可以对 术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹之类的显现胃蠕动障碍的疾病提供治疗药。基于以上原因，生长激素释放肽或者GHS-R激动剂，作为矮小症治疗药，老化的治 疗药，神经性食欲不振症等的摄食障碍治疗药，由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾 病(COPD)、感染症和炎症性疾病等引起的恶病质治疗药，改善药剂(抗癌剂等)和放射线 治疗时的食欲减退的治疗药，心力衰竭治疗药，术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹治疗药是有用 的。从这些观点出发，一直在探索生长激素释放肽或GHS-R激动剂(专利文献1和2)。 而且，已知下述化学式所表示的阿拉莫林盐酸盐(anamorelin hydrochloride)作为恶病质 的改善药是有用的(专利文献2)
[001权利要求
通式(1a)所表示的3，8 二氨基四氢喹啉衍生物或其盐，式中，X表示CH2、C＝O、CH OR、CH SR或CH NRR’；m表示1或2的数；Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团、或者苯环与含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的杂环缩合而成的芳香族杂环式基团，这里，所述苯基、萘基或芳香族杂环式基团上可以取代有1～3个卤素原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；R3表示碳原子数1～6的烷基，这里，烷基上可以取代有甲硫基或苄氧基，这里，R3还表示苯基、苯基 C1 4烷基、或吲哚基C1 4烷基，苯基或吲哚基上可以取代有碳原子数1～6的烷基、卤素原子或碳原子数1～6的烷氧基；n表示0或1的数；R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，这里，烷基上可以取代有卤素原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、苄氧基或羟基苯基，或者，R4或R5、和R6或R7可以与相邻的氮原子一同形成四氢吡咯环或者哌啶环，这里，四氢吡咯环或者哌啶环上可以取代有羟基；R6和R7相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的烷基；R和R’相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基。FPA00001190323500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、 异喹啉基、噻吩基、呋喃基、批咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喷哚基、噻唑基、嘧啶基、喹唑 啉基、咪唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，且它们的环上可以取代有1 3个卤素原子、碳原 子数1 6的烷基或碳原子数1 6的烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
5.根据权利要求1 4中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数1 6 的烷基、苄基或吲哚基甲基，在吲哚基中，氮原子上可以取代有碳原子数1 6的烷基。
6.根据权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其盐，其中，η为O
7.根据权利要求1 中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为 氢原子、碳原子数1 4的直链状、支链状或环状的烷基。
8.根据权利要求1 7中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R6和R7为氢原子。
9.根据权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的焼基。
10.根据权利要求1 9中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同， 为氢原子、甲基、乙基，或者R4和R5 —同形成环丁基。
11.一种药物，含有权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐。
12.—种药物组合物，含有权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐以及药学 上允许的载体。
13.权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐在制造全身性消耗性疾病治疗药 中的应用。
14.一种全身性消耗性疾患的治疗法，其特征在于，以有效量给与权利要求1 10中的 任一项所述的化合物或其盐。
15.式(Fl)所表示的化合物或其盐，
16.一种化合物(e)的制造法，其特征在于，使式(a)所表示的化合物与式(b)所表示 的化合物发生反应，得到式(c)所表示的化合物，将所得的化合物(c)的硝基还原，进而进 行环化而得到式(d)所表示的化合物，然后使所得的化合物(d)与碱反应而制造式(e)，其 中，在中途不分离中间体而连续地进行从化合物(a)到化合物(e)的反应，(a)式中，X表示卤素原子，
全文摘要
本发明提供一种具有强GHS-R激动剂作用、作为恶病质等的全身性消耗性疾病治疗药有用的化合物。其是通式(1a)(式中，X表示CH2、C＝O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR’；m表示1或2的数；Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团等；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；R3表示碳原子数1～6的烷基等；n表示0或1的数；R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基等，R6、R7、R和R’相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物或其盐。
文档编号A61K38/00GK101939313SQ200980104518
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者寺内健, 渡边刚志, 田中弘一郎, 长泽正明, 鹫塚昌隆 申请人:善利亚新药工业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及对生长激素分泌促进因子受体具有高激动剂作用的化合物及其作为 医药的用途。
背景技术：
1970年代，在具有镇痛作用的阿片肽衍生物中发现了显示弱生长激素(GH)分泌 活性的物质(非专利文献1)，之后合成出了更强效的肽性生长激素促分泌素(GHS growth hormone secretagogue)(非专利文献2)。进入1990年代，合成出了通过口服给药而显示 活性的一组非肽性GHS (非专利文献3)。GHS是指显示GH分泌促进活性的一组肽性和非肽 性化合物的总称，但从其作用机理的研究出发，已知其结合于与生长激素释放激素(GHRH growth hormone-releasing hormone)不同的受体(生长激素促分泌素受体,GHS-R growth hormonesecretagogue receptor)，来促进 GH 分泌(非专利文献 2)。1996年，通过使用非肽性GHS的表达克隆法，鉴定了 GHS-R，由一级结构可知， 其为G蛋白质偶联型受体(GPCR)，但是为没有鉴定出内因性配体的孤儿受体(orphan receptor)(非专利文献4)。1999年，使用稳定表达GHS-R的细胞株，将细胞内Ca2+浓度上升作为指标，尝试 内因性配体的探索，从胃中分离了显示强GH分泌促进活性的物质，命名为生长激素释放肽 (Ghrelin)(非专利文献5)。生长激素释放肽作为含有117个氨基酸的前原体被合成，经加 工后，以含有28个氨基酸的肽的形式被分泌。距N末端第三位的丝氨酸残基被作为脂肪酸 的一种的辛酸所酯化，含有具有该部分的N末端侧的4个氨基酸的肽存在生理活性(非专 利文献5、6)。生长激素释放肽在胃中表达最多，在肠道、胰脏、下丘脑中也可见其表达(非专利 文献5)。作为生长激素释放肽受体的GHS-R现在已知有二种亚型(la、lb)，但是Ib是Ia 的C末端侧受损的形态实际上无功能。Ia在下丘脑、脑垂体、胃、肠道、心脏、肺、胰脏和脂肪 组织等广泛地分布(非专利文献7 9)。生长激素释放肽除了促进GH从脑垂体分泌的作用之外，还显示强效的摄食亢进 作用、能量代谢调节作用、心血管的保护作用、胃蠕动/胃酸分泌亢进作用等多方面的生理 作用。由于生长激素释放肽显示强效的GH分泌促进活性(非专利文献5，10)，因此可以 用作作为生长激素缺乏症的矮小症的治疗药。另外，除了与生长有关，GH还被认为是与老 化有很深关联的激素，GH的下降引起肌肉和骨量的下降等，使高龄者的QOL变差，因此期待 生长激素释放肽的GH分泌促进活性可以改善这些问题，作为防止和治疗老化的药有用。生长激素释放肽是显示强效的摄食亢进作用的可以末梢给药的唯一的液性因子 (非专利文献11)。已知，对于人体而言，空腹期时血中生长激素释放肽浓度高，食后下降， 因此被认为是摄食的诱因激素(非专利文献12)，空腹信息经由胃的传入性迷走神经传达 至摄食中枢(非专利文献13)。该强效的摄食亢进作用可以期待改善神经性食欲不振症等摄食障碍，作为其治疗药是有用的。将生长激素释放肽对皮下连日给药时，虽然摄食量几乎没有变化，但可见显著的 体重增加，脂肪组织增大(非专利文献14)。进而，在生长激素释放肽的大量皮下给药中，可 以确认呼吸商的增加，提示了由生长激素释放肽引起的脂肪组织增大和体脂肪利用的抑制 (非专利文献14)。由此，生长激素释放肽在末梢与脂质代谢调节有很深的关联，显示了能 量代谢调节作用。如上所述，生长激素释放肽同时具有伴随由GH的分泌促进作用导致的 GH-IGFl (胰岛素样生长因子1)通路活化的合成代谢作用、摄食亢进作用和能量代谢调节 作用，因此作为改善由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染症和炎症性 疾病等引起的伴随食欲不振、体重减少、肌肉量、体脂肪量减少、肌力下降等的全身性消耗 状态即恶病质(cachexia)的治疗药是有用的，作为因药剂(抗癌剂等)和放射线治疗时的 食欲减退造成的衰弱状态等的治疗药是有用的。生长激素释放肽具有心功能的改善作用 (非专利文献15，16)。将生长激素释放肽经静脉给与慢性心力衰竭患者时，可以确认其不 改变心率，而使血压下降，心输出量增加，明显地改善了心功能。另外，在心肌梗塞后心力衰 竭模型中，生长激素释放肽显示了心功能改善和低营养状态(cachexia)矫正，因此，提示 了生长激素释放肽作为心力衰竭治疗药的有用性(非专利文献17)。生长激素释放肽经由迷走神经而使胃蠕动亢进(非专利文献18)。该作用可以对 术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹之类的显现胃蠕动障碍的疾病提供治疗药。基于以上原因，生长激素释放肽或者GHS-R激动剂，作为矮小症治疗药，老化的治 疗药，神经性食欲不振症等的摄食障碍治疗药，由癌、老化、重症心力衰竭、慢性阻塞性肺疾 病(COPD)、感染症和炎症性疾病等引起的恶病质治疗药，改善药剂(抗癌剂等)和放射线 治疗时的食欲减退的治疗药，心力衰竭治疗药，术后肠梗阻、糖尿病性胃麻痹治疗药是有用 的。从这些观点出发，一直在探索生长激素释放肽或GHS-R激动剂(专利文献1和2)。 而且，已知下述化学式所表示的阿拉莫林盐酸盐(anamorelin hydrochloride)作为恶病质 的改善药是有用的(专利文献2)
[001权利要求
通式(1a)所表示的3，8 二氨基四氢喹啉衍生物或其盐，式中，X表示CH2、C＝O、CH OR、CH SR或CH NRR’；m表示1或2的数；Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团、或者苯环与含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的杂环缩合而成的芳香族杂环式基团，这里，所述苯基、萘基或芳香族杂环式基团上可以取代有1～3个卤素原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；R3表示碳原子数1～6的烷基，这里，烷基上可以取代有甲硫基或苄氧基，这里，R3还表示苯基、苯基 C1 4烷基、或吲哚基C1 4烷基，苯基或吲哚基上可以取代有碳原子数1～6的烷基、卤素原子或碳原子数1～6的烷氧基；n表示0或1的数；R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，这里，烷基上可以取代有卤素原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、苄氧基或羟基苯基，或者，R4或R5、和R6或R7可以与相邻的氮原子一同形成四氢吡咯环或者哌啶环，这里，四氢吡咯环或者哌啶环上可以取代有羟基；R6和R7相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的烷基；R和R’相同或不同，表示氢原子、或者碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基。FPA00001190323500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，m为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、 异喹啉基、噻吩基、呋喃基、批咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喷哚基、噻唑基、嘧啶基、喹唑 啉基、咪唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，且它们的环上可以取代有1 3个卤素原子、碳原 子数1 6的烷基或碳原子数1 6的烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ar为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
5.根据权利要求1 4中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数1 6 的烷基、苄基或吲哚基甲基，在吲哚基中，氮原子上可以取代有碳原子数1 6的烷基。
6.根据权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其盐，其中，η为O
7.根据权利要求1 中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同，为 氢原子、碳原子数1 4的直链状、支链状或环状的烷基。
8.根据权利要求1 7中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R6和R7为氢原子。
9.根据权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为碳原子数为4的焼基。
10.根据权利要求1 9中的任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5相同或不同， 为氢原子、甲基、乙基，或者R4和R5 —同形成环丁基。
11.一种药物，含有权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐。
12.—种药物组合物，含有权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐以及药学 上允许的载体。
13.权利要求1 10中的任一项所述的化合物或其盐在制造全身性消耗性疾病治疗药 中的应用。
14.一种全身性消耗性疾患的治疗法，其特征在于，以有效量给与权利要求1 10中的 任一项所述的化合物或其盐。
15.式(Fl)所表示的化合物或其盐，
16.一种化合物(e)的制造法，其特征在于，使式(a)所表示的化合物与式(b)所表示 的化合物发生反应，得到式(c)所表示的化合物，将所得的化合物(c)的硝基还原，进而进 行环化而得到式(d)所表示的化合物，然后使所得的化合物(d)与碱反应而制造式(e)，其 中，在中途不分离中间体而连续地进行从化合物(a)到化合物(e)的反应，(a)式中，X表示卤素原子，
全文摘要
本发明提供一种具有强GHS-R激动剂作用、作为恶病质等的全身性消耗性疾病治疗药有用的化合物。其是通式(1a)(式中，X表示CH2、C＝O、CH-OR、CH-SR或CH-NRR’；m表示1或2的数；Ar表示苯基、萘基、含有选自S、N和O中的1个或2个原子的五元环或六元环的芳香族杂环式基团等；R1和R2相同或不同，表示氢原子或甲基；R3表示碳原子数1～6的烷基等；n表示0或1的数；R4和R5相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基等，R6、R7、R和R’相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基)所表示的3，8-二氨基四氢喹啉衍生物或其盐。
文档编号A61K38/00GK101939313SQ200980104518
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者寺内健, 渡边刚志, 田中弘一郎, 长泽正明, 鹫塚昌隆 申请人:善利亚新药工业股份有限公司
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