吡啶-2-基衍生物的制作方法
专利名称：吡啶-2-基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式⑴的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性 成份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式⑴化合物 的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及 作为免疫调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复 杂的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形 下，该控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器 官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重 危害身体对感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰 胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮 质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症， 然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药 剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物 会显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官 移植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器 官移植后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多 达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。 目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个 细胞内通路。该种药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗 (daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506 ；抑制核苷酸 合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制 剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该药物产生的全身免疫 抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量 使用且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式⑴的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且 具有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而 达成，此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细 胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使该种化合物可用于治疗非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种 与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合 物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时 另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有 关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所习 知且公布于(例如)Hla, T.及 Maciag, T.J.Biol Chem.265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 17 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 16 日公开)中。式 ⑴化合物的效力及功效可使用GTP Y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内 循环淋巴细胞分别来评价(参见实例)。i)本发明涉及式⑴的吡啶化合物，
权利要求
1. 一种式⑴化合物，
2.如权利要求1的化合物，其中A代表
3.如权利要求1的化合物，其中A代表其中该星号表示连接至式⑴的该吡啶基团的键结； 或其盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基或甲氧基，R2代表氢，且 R3代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基；或其盐。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基，R2 代表氢，且R3代表甲基；或其盐。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基，R2代表C4-烷基，且R3 代表氢；或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4、R5及R7中至少一个代表非氢基 团；或其盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表甲氧基，且R5及R7代表氢； 或其盐。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表氢，R5代表CV3-烷基或甲氧 基，且R7代表甲基或氯；或其盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-(CH2)n_CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3_丙酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧 基-吡咯啶基)-3-丙酰基、二 _(羟基-CV2-烷基)-CV2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧 基、-OCH2-(CH2)n_NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-l-基]-乙氧基、2_[(氮杂环 丁烷-3-甲酸CV5-烷基酯)-1-基h乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C H-烷基酯)-1_ 基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、 3_[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1_基]-2_羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸CV5-烷 基酯)-1_基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(批咯啶-3-甲酸)-1_基h丙氧基、2-羟 基-3-[(卩比咯啶-3-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲 酸)-1_基]_丙氧基、2-羟基-3-[(批咯啶-2-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]_丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其盐。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表2，3-二羟基-丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；·2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；·2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；N-((S)_3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2， 6-二甲基-苯氧基}"丙烷-1，2-二醇；(R) -3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；·3-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯基}·Ν-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；及·3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6_甲基-苯基}-丙酰基胺基)_丙酸； 或该化合物的盐。
13.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群·2-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基乙基胺；·3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸；Ν-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺；·2-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基}■丙烷-1，3-二醇；(S)-l-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-3_ (2-羟基-乙氨基)_丙-2-醇；乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)_酰胺；3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基丨-2-羟基-丙基胺基)_丙酸；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}"6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；(3)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；(3)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)_3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2，6- 二甲基-苯氧基)-2_羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基|-2-羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2_甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；及N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-异丁基 _4_ 甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-5-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 或该化合物的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐、及医药上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求14的 药物组合物，其用作药剂。
16.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用 以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
17.如权利要求16的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症 诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜、及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引 起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克 隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎 等甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖 尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡啶衍生物，式(I)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如说明书中所述；其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。
文档编号A61K31/4245GK102015695SQ200980108360
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年3月7日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及式⑴的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性 成份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式⑴化合物 的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及 作为免疫调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复 杂的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形 下，该控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器 官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重 危害身体对感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰 胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮 质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症， 然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药 剂。具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物 会显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官 移植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器 官移植后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多 达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。 目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个 细胞内通路。该种药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗 (daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506 ；抑制核苷酸 合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制 剂)。广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该药物产生的全身免疫 抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量 使用且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式⑴的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且 具有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而 达成，此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细 胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使该种化合物可用于治疗非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种 与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合 物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时 另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有 关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所习 知且公布于(例如)Hla, T.及 Maciag, T.J.Biol Chem.265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 17 日公开)；WO 99/46277 (1999 年 9 月 16 日公开)中。式 ⑴化合物的效力及功效可使用GTP Y S分析测定EC5tl值及通过测量口服施用后大鼠体内 循环淋巴细胞分别来评价(参见实例)。i)本发明涉及式⑴的吡啶化合物，
权利要求
1. 一种式⑴化合物，
2.如权利要求1的化合物，其中A代表
3.如权利要求1的化合物，其中A代表其中该星号表示连接至式⑴的该吡啶基团的键结； 或其盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基或甲氧基，R2代表氢，且 R3代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基；或其盐。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表C2_4-烷基或CV3-烷氧基，R2 代表氢，且R3代表甲基；或其盐。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基，R2代表C4-烷基，且R3 代表氢；或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4、R5及R7中至少一个代表非氢基 团；或其盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表甲氧基，且R5及R7代表氢； 或其盐。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表氢，R5代表CV3-烷基或甲氧 基，且R7代表甲基或氯；或其盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-(CH2)n_CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3_丙酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧 基-吡咯啶基)-3-丙酰基、二 _(羟基-CV2-烷基)-CV2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧 基、-OCH2-(CH2)n_NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-l-基]-乙氧基、2_[(氮杂环 丁烷-3-甲酸CV5-烷基酯)-1-基h乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C H-烷基酯)-1_ 基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、 3_[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1_基]-2_羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸CV5-烷 基酯)-1_基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(批咯啶-3-甲酸)-1_基h丙氧基、2-羟 基-3-[(卩比咯啶-3-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲 酸)-1_基]_丙氧基、2-羟基-3-[(批咯啶-2-甲酸CV5-烷基酯)-1_基]_丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其盐。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表2，3-二羟基-丙氧基 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 ；或其盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；·2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；·2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[l，2，4] 噁二唑-3-基|-2，6- 二甲基-苯氧基}-丙基)_乙酰胺；N-((S)_3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2， 6-二甲基-苯氧基}"丙烷-1，2-二醇；(R) -3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；·3-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯基}·Ν-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；及·3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6_甲基-苯基}-丙酰基胺基)_丙酸； 或该化合物的盐。
13.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群·2-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基乙基胺；·3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸；Ν-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺；·2-{2_乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯氧基}■丙烷-1，3-二醇；(S)-l-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-3_ (2-羟基-乙氨基)_丙-2-醇；乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基|-6-甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)_酰胺；3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基|-6-甲基-苯氧基丨-2-羟基-丙基胺基)_丙酸；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}"6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；(3)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；(3)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；N-[(S)_3-(2-乙基-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2，6- 二甲基-苯氧基)-2_羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[l，2，4]噁 二唑-3-基}-6_甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基|-2-羟基-乙酰胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(l-乙基-丙基)-4_ 甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-2_甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2_羟基-乙酰胺；及N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-异丁基 _4_ 甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-5-基|-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 或该化合物的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受 的盐、及医药上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求14的 药物组合物，其用作药剂。
16.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用 以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
17.如权利要求16的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症 诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜、及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引 起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克 隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎 等甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖 尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡啶衍生物，式(I)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如说明书中所述；其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。
文档编号A61K31/4245GK102015695SQ200980108360
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年3月7日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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