口腔护理制品及其应用与制备方法
专利名称：口腔护理制品及其应用与制备方法
技术领域：
本发明涉及使用包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸以及氟化物源的组合物进 行口腔护理的方法，以及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术：
精氨酸和其它碱性氨基酸一直被推荐用于口腔护理，并且被认为在对抗龋洞 (cavity)形成和牙敏感症中具有显著益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处 的无机物(例如氟化物和钙)混合形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理制品被证实极 有挑战性。具体来说，碱性氨基酸可提高PH，并且有助于可与氟离子反应形成不溶性沉淀 的钙离子的解离。此外，较高的PH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下， 利用精氨酸碳酸氢盐的系统(是本领域教导中优选的)可释放二氧化碳，导致容器膨胀和 爆裂。此外，可以预期降低PH至中性或酸性条件可能降低制剂的功效，因为精氨酸可形成 精氨酸_不溶性钙络合物，该络合物对牙齿表面的亲和力较低，而且，降低PH会降低制剂可 能在口中缓冲致龋乳酸的任何作用。部分由于这些未克服的制剂障碍，以及部分由于精氨 酸在本领域被普遍视为是氟化物的潜在替代物，而不是共同活性物(co-active)，因此几乎 不存在动机生产同时包含精氨酸和氟化物的口腔护理制品。例如，市售的基于精氨酸的牙 膏(例如含有CaviStat 的DenClude 和ProClude )含有精氨酸碳酸氢盐和碳酸钙， 但无氟化物，也无任何任何抗微生物剂。定量光诱导荧光是可见光荧光，可以检测早期釉质病变(enamellesion)并且纵 向监测进展或消退。正常牙当用蓝色光照射时发出绿色荧光；脱矿质釉质阻断这种荧光，牙 齿的脱矿质区域可观察到暗斑，因此可定量测定其大小，并监测其进展。已丧失矿质的区域 具有较少的荧光，与健全牙齿表面相比显得较暗。使用软件定量测定白斑(whitespot)的 荧光或与病变相关的面积/体积。一般招募存在白斑病变的受治疗者组成研究小组。用真 牙进行体内测定。在开始临床实验开始时测量病变面积/体积。在使用制品6个月结束时 测量病变面积/体积的减少(改善)。数据通常用相对于基线的改善百分比报告。电龋齿监测法(Electrical Caries Monitoring)是一项用来基于电阻测量牙矿 物质含量的技术。电导测量法利用这样的事实，即由于釉质和牙质脱矿质和侵蚀所造成的 充满流体的孔隙区域比健全区域更为导电。随着牙失去矿物质，由于孔隙增加，所以牙对 电流的阻力变得较弱。因此，患者牙的导电性的提高可指示脱矿质。一般对存在病变的齿 根表面进行研究。用真牙进行体内测定。测定6个月治疗之前和之后的电阻变化。另外， 采用触觉探测器(tactile probe)，对齿根表面进行传统的龋齿评分(classical caries score)。以三分标度对硬度进行分类硬、韧或软。在这种类型的研究中，通常用ECM测量 的电阻(数值越高越好)和根据触觉探测器评分的病变硬度改善来报告结果。发明简述
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预料不到地发现，与氟化物组合的碱性氨基酸(例如精氨酸)在减轻、修复或抑制 早期釉质病变中提供料想不到的益处，例如根据定量光诱导荧光法(QLF)或电子龋齿监测 器(ECM)所检测。因此，与缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，本发明的组合物可用于减 轻釉质早期病变(通过QLF或ECM测定)的方法。在无意受特定理论的束缚下，据推测，精氨酸有益作用中的重要因素是精氨酸和 其它碱性氨基酸可被某种类型的细菌代谢，例如血链球菌(S. sanguis)，血链球菌不是致龋 菌并且与致龋菌(例如变异链球菌(S.mutans))竞争牙上和口腔中的位置。精氨酸分解菌 (arginolyticbacteria)可以利用精氨酸和其它碱性氨基酸产生氨，因而使其环境的pH升 高，而致龋菌使糖代谢产生乳酸，这促使菌斑PH降低并且对牙产生脱矿质作用，最终导致 龋洞。一般认为经常使用本发明的组合物，随时间的推移可导致精氨酸分解菌相对增加和 致龋菌相对减少，产生较高的菌斑PH，有效地使牙免除致龋菌及其不利作用。一般认为这种 PH升高作用可与氟化物在促进再矿化和加固牙釉质中的作用从机制上区别开来，并且是对 氟化物作用的补充。虽不考虑确切的机制，但却预料不到地发现，在口腔护理制品中氟化物和碱性氨 基酸(例如精氨酸)的组合产生预料不到的益处，超出并且在质量上不同于用单独包含有 效量的任一种化合物的组合物所观察到的益处，所述益处体现在促进再矿化；在龋洞形成 过程发展到牙质之前修复早期釉质病变并因此促进口腔健康方面。此外还发现可以通过加 入小颗粒研磨剂进一步加强这种作用，所述研磨剂起有利于填补釉质中的微裂纹和牙质中 的微管的作用。因此，本发明包括治疗或减轻早期釉质龋的方法，所述方法包括将有效量的口腔 用组合物应用于有需要的受治疗者的口腔，所述口腔用组合物包含游离形式或盐形式的碱 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物。在一个实施方案中，早期釉质龋通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法 (ECM)进行检测。在另一个实施方案中，本发明提供改善例如与早期釉质病变相关的QLF值或ECM 值的方法，该方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例如精氨酸)和有效 量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。在另一个实施方案中，本发明提供防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF 值或ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或 使用不含氟化物的精氨酸可达到的程度。在另一个实施方案中，本发明提供减小存在的早期釉质病变的大小的方法，例如 通过QLF或ECM值所测定，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例 如精氨酸)和有效量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。在另一个实施方案中，本发明提供通过定期(例如每日)使用口腔护理制品以改 善全身健康(例如心血管健康)的方法，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。发明详述可以单独、序贯或同时给予碱性氨基酸和氟化物。在一个实施方案中，将它们作为单一组合物(组合物1.0)的组成部分给予有需要的受治疗者的口腔，所述组合物包含有效 量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物，例如下列组合物 中的任一种1. 0. 1.组合物1. 0，其中碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。1. 0. 2.组合物1. 0或1. 0. 1，其中碱性氨基酸具有L-构型。1. 0. 3.前述组合物中的任一种，其以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提{共。1.0.4.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸。1. 0. 5.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是L-精氨酸。1. 0. 6.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是部分或完全盐形式。1. 0. 7.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。1. 0. 8.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸盐酸盐的形式。1.0. 9.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸硫酸盐。1. 0. 10.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。1.0.11.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱 性氨基酸在制剂中原位形成。1. 0. 12.前述组合物中的任一种，其中通过使碱性氨基酸中和形成碱性氨基酸的 盐，以在与氟化物盐混合前形成预混料。1. 0. 13.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸存在的量相当于以游离碱形式 计算的碱性氨基酸重量占组合物总重量的约0. 约20%，例如约重量 约10%重 量。量。量。量。
1. 0. 14.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的7. 5%重
1. 0. 15.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的5%重量。 1. 0. 16.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的3. 75%重
1. 0. 17.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的1. 5%重
1.0. 18.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟
磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物(例如N'-十八烷基亚丙基二胺-N，N，N'-(2-乙醇)_ 二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。1.0. 19.前述组合物中的任一1.0. 20.前述组合物中的任一1.0. 21.前述组合物中的任一1.0.22.前述组合物中的任-
0.01%重量 约2%重量。1.0.23.前述组合物中的任-的约0.重量 约0. 2%重量。
种，其中氟化物盐是氟磷酸盐。 种，其中氟化物盐是单氟磷酸钠。 种，其中氟化物盐是氟化钠。 -种，其中氟化物盐存在的量为组合物总重量的约
-种，其中氟化物盐提供氟离子的量为组合物总重量
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1.0.24.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供氟离子的量由约 50ppm 到约 10，OOOppm 不等。1. 0. 25.前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约IOOppm 约250ppm有效氟 离子的漱口剂。1. 0. 26.
氟离子的洁齿剂。
前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约750ppm 约2000ppm有效罔子。罔子。 约7. 5
1. 0. 27.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约750ppm 约2000ppm氟
1. 0. 28.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约IOOOppm 约1500ppm氟
1. 0. 29. 1. 0. 30. ,约9。 1. 0. 31. 1. 0. 32. 1. 0. 33. 1. 0. 34.
前述组合物中的任-前述组合物中的任-
4中，其中所述组合物包含约1450ppm氟离子。 -种，其中PH为约6 约9，例如约6…5 约7. 4或
前述组合物中的任-前述组合物中的任-前述组合物中的任-
-种，其中PH为约6. 5 约7. 4。 -种，其中PH为约6. 8和约7. 2。 -种，其中PH大致为中性。 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含研磨剂或微粒 (particulate)01. 0. 35.最前一项的组合物，其中胶粘剂(adhesive)或微粒选自碳酸氢钠、磷酸 钙(例如磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如硅凝胶)、氧化铁、氧化 铝、珍珠岩、塑料颗粒(例如聚乙烯)及其组合。1.0.36.最前一项的组合物，其中研磨剂或微粒选自磷酸钙(例如磷酸二钙二水 合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如硅凝胶)及其组合。1.0.37.前述组合物中的任一种，所述组合物包含研磨剂的量为组合物总重量的 约15%重量 约70%重量。1.0. 38.前述组合物中的任-颗粒研磨剂部分。1.0.39.前述组合物中的任-140。1.0.40.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂选自a.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐(fatty acid monoglyceridemonosulfate)的水 溶性盐(例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺 酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠(sodium cocomo-glyceride sulfate)),b.高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，c.高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3 (CH2) mCH2 (OCH2CH2) n0S03X的高级烷基醚硫酸盐， 其中m为6-16，例如10，η为1_6，例如2、3或4，X为Na或Κ(例如月桂基聚氧乙烯(2)醚 硫酸钠(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na))，d.高级烷基芳基磺酸盐(例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠))，e.高级烷基磺基乙酸盐(例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2 二
种，所述组合物包含至少约5%的d50 < 5微米的小
-种，所述组合物的RDA小于约150，例如约40 约
7羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate) (N_2_乙基月桂酸钠磺 基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠)，f.及其混合物。所谓“高级烷基”是指例如C6,烷基。在具体的实施方案中，阴离子表面活性剂选 自月桂基硫酸钠和月桂基乙醚硫酸钠(sodium etherlauryl sulfate)。1. 0. 41.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、月桂 基乙醚硫酸钠及其混合物。1.0.42.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂存在的量从约0.3%重 量到约4. 5%重量不等。1. 0. 43.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下的表面活性剂阳 离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。1. 0. 44.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种湿润剂。1. 0. 45.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种选自以下的湿润剂 甘油、山梨醇、木糖醇及其组合。1.0.46.前述另外的组合物中的任一种，所述组合物包含木糖醇。1.0.47.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种聚合物。1. 0. 48.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种选自以下的聚合物 聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或 多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。1. 0. 49.前述组合物中的任一种，所述组合物包含树胶条或树胶碎片。1.0. 50.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含矫味剂、香料和/或着色剂。1.0.51.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含水。1.0.52.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下抗细菌剂卤化 二苯醚(例如三氯生)、药草提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、 百里酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食 子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍 (bisguanide)抗菌剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如十六烷基氯 化吡啶输(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶锡(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶输 (TDEPC))、酚类抗菌剂、海克西定、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属 离子(例如锌盐、例如柠檬酸锌、二价锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧 化氢、缓冲过硼酸钠或过氧碳酸钠)、苯二甲酸及其盐、单过氧苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸 抗坏血酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹 醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；以及前述任何的混合物。1.0.53.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含抗炎化合物，例如选自以下 宿主促炎因子的至少一种的抑制剂基质金属蛋白酶(MMP)、环加氧酶(COX)、PGE2、白介素 1 (IL-I)、IL-I β转化酶(ICE)、转化生长因子β 1 (TGF-β 1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、 透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子kB(NF-KB)和IL-I受体相关激酶(IRAK)，例如选自阿司 匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、奈普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那 酸、去甲二氢愈创木酸(nordihydoguaiaretic acid)及其混合物。
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1．o．54．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含例如选自以下的抗氧化剂辅酶Qlo、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑一二巯基硫酮(dithi。thi。ne)及其混合物。
1．o．55．前述组合物中的任一种，其中抗微生物剂不易溶解。
1．o．56．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生。
1．o．57．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生和木糖醇。
1．o．58．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸钙。
1．o．59．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量约o．01％重量一约5％重量的抗菌剂。
1．o．60．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量o．01％重量一1％重量的三氯生。
1．o．61．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量约o．3％的三氯生。
1．o．62．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含增白剂。
1．o．63．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下增白活性物质的增白剂过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
1．o．64．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如尿素过氧化物或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐(per。Xyph。Sphate)、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)。
1．o．65．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含防碍或阻止细菌附着的成分，例如S。1br。l或脱乙酰壳多糖。
1．o．66．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下的钙源和磷酸盐源(i)钙一玻璃复合物(CalCium—glaSS C0mpleXe)，例如磷硅酸钙钠，和(i i)钙一蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽一非晶型磷酸钙。
1．o．67．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。
1．o．68．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含生理上可接受的钾盐，例如其量有效降低牙质敏感性的硝酸钾或氯化钾。
1．o．69．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含约o．1％一约7．5％生理上可接受的钾盐，例如硝酸钾和／或氯化钾。
1．o．70．前述组合物中的任一种，所述组合物为牙膏，其包含精氨酸盐，例如精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐或精氨酸碳酸氢盐；三氯生；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；以及可溶性氟化物盐，例如单氟磷酸钠或氟化钠。
1．o．71．前述组合物中的任一种，其当应用于口腔(例如刷牙)时有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制龋前釉质病变，例如根据定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿测量法(ECM)所测定，(iii)减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，(iV)减轻牙过敏，(V)减少或抑制龈炎，(Vi)促进溃疡或创口愈合，(Vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解菌的相对水平，(ix)抑制在口腔中形成微生物生物膜，(χ)在 糖刺激后提高和/或保持菌斑PH在至少PH 5. 5的水平，(Xi)减少菌斑积聚，(Xii)治疗、 缓解或减轻口干燥，(xiii)清洁牙和口腔，(xiv)减少侵蚀，(XV)增白牙齿，(xvi)使牙齿 免除致龋菌；和/或(xvii)例如通过降低经由口腔组织引起的全身感染的可能性以增进包 括心血管健康在内的全身健康。1. 0. 72.通过将前述组合物任一种中所述成分混合获得或可获得的组合物。1.0.73.前述组合物中的任一种，所述组合物呈选自以下的形式漱口剂、牙膏、 洁牙胶(tooth gel)、牙粉、无研磨剂凝胶(non-abrasivegel)、摩丝、泡沫剂、口腔喷雾剂、 锭剂、含片、牙科用具和宠物护理制品。1.0.74.前述组合物中的任一种，其中组合物是牙膏。1. 0. 75.前述组合物中的任一种，其中组合物是牙膏，所述牙膏任选还包含以下的 一种或多种水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生 物剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和/或其组合。1. 0. 76.前述组合物1. 0-1. 0. 73中的任一种，其中组合物是漱口剂。1.0.77.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含口腔清新剂、香料或矫味剂。1.0.78.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含抗牙垢剂。1.0.79.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含呈例如钠盐形式的聚磷酸盐 (例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐)或六偏磷酸盐的抗牙垢剂。1. 0. 80.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含有效量的碱性氨基酸的盐； 有效量的可溶性氟化物盐；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；阴离子聚合物，例如甲 基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；以及抗细菌剂，例如三氯生。1. 0. 81.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含有效量的碱性氨基酸的盐； 抗细菌剂，例如三氯生；有效量的可溶性氟化物盐；以及小颗粒研磨剂，以使得组合物的 RDA < 160，例如约40 约140，例如包含至少约5%，例如至少约20%的d50 < 5微米的研 磨剂，例如d50为约3 约4微米的二氧化硅。本发明还提供(i)包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用 于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变；和(ii)包含游 离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用于同时、序贯或单独给予受治疗者 口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值。这类组合制剂是例如上述组合物或者1. 0. 82.包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用于同时、序 贯或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变。1. 0. 83.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的0. 重量 20%重量。1.0.84.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的重量 10%重量。1. 0. 85.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 86.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中精氨酸以无机含氧酸的盐存在。1.0.87.前述实施方案的组合制剂，其中无机含氧酸是磷酸。1.0.88.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟
10化物的量是组合制剂总重量的0. 01%重量 2%重量。1.0.89.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中氟化物提供氟离子源的量在组 合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1.0. 90.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选 自氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。1. 0. 91.前述实施方案中任一项的组合制剂，所述组合制剂还包含无机酸的钙盐， 其中钙盐存在的量是组合制剂总重量的10%重量 60%重量。1. 0. 92.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1.0.93.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐包括磷酸钙。1. 0. 94. 一种组合制，所述组合制剂包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化 物，用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM 值。1. 0. 95.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的0. 重量 20%重量。1. 0. 96.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的重量 10%重量。1. 0. 97.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 98.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中精氨酸以无机含氧酸的盐存在。1.0.99.前述实施方案的组合制剂，其中无机含氧酸是磷酸。1. 0. 100.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟 化物的量是组合制剂总重量的0. 01%重量 2%重量。1. 0. 101.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中氟化物提供氟离子源的量在组 合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1. 0. 102.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选 自氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。1.0. 103.前述实施方案中任一项的组合制剂，所述组合制剂还包含无机酸的钙 盐，其中钙盐存在的量是组合制剂总重量的10%重量 60%重量。1. 0. 104.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1. 0. 105.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐包括磷酸钙。因此，本发明提供一种治疗或减轻早期釉质龋的方法(方法1)，所述方法包括 将有效量的包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用组合物或组 合制剂应用于口腔，例如其中碱性氨基酸是精氨酸，例如其中组合物或组合制剂是前述 1. 0. 1-105中的任一种。1. 0. 106. 一种方法，其中早期釉质龋通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测 法(ECM)进行检查。1.0. 107. 一种改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括 将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸碱性氨基酸、精氨酸和有效量的氟化物应用于 受治疗者的口腔。1. 0. 108.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。
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1. 0. 109. 一种防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF值或ECM值，并且改 进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精 氨酸可达到的程度。1. 0. 110. 一种减小存在的早期釉质病变的大小的方法，所述方法包括将有效量的 碱性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。1. 0. 111.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。1. 0. 112. 一种通过定时使用口腔护理制品增进全身健康的方法，所述方法包括将 有效量的碱性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。1. 0. 113.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。1.0.114.上文中描述的方法，所述方法另还有效地a.减少或抑制龋齿的形成，b.减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，c.减轻牙过敏，d.减少或抑制龈炎，e.促进口腔中溃疡或创口愈合，f.降低产酸细菌的水平，g.提高精氨酸分解菌的相对水平，h.抑制口腔中形成微生物生物膜，i.在糖刺激后提高和/或保持菌斑pH为至少约pH5. 5的水平，j.减少菌斑积聚，k.治疗、缓解或减轻口干燥，1.增白牙齿，m.增进包括心血管健康在内的全身健康，η.减少牙侵蚀，ο.为牙齿免除或防止致龋菌，和/或ρ·清洁牙和口腔。本发明还提供碱性氨基酸在制备用于前述方法中的组合物或组合制剂中的用途， 例如，(i)游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合制剂中的用途；(ii)游离形式或盐形式 的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以减小早期釉质病 变的大小的组合制剂中的用途；和(iii)游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备 用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以改善全身健康的组合制剂中的用途，例如1. 0. 115.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合物或组合制剂中的用途。其中 早期釉质病变通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。1. 0. 116.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的组合物或组合制剂中的 用途。1.0. 117.权利要求40的用途，其中碱性氨基酸是精氨酸。
1. 0. 118.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备组合物或组合制剂中 的用途，所述组合物或组合制剂用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔，通过测量患者的 QLF值或ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物 或使用不含氟化物的精氨酸可达到的程度而防止龋洞。1.0. 119.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量
的0. 重量 20%重量。1. 0. 120.前述用途，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重
量的0.01%重量 2%重量。1. 0. 121.前述用途，其中氟化物作为氟离子源存在的量在组合制剂总重量中提供 50-25，OOOppm重量的氟离子。1.0. 122.前述用途，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选自氟化钠、单氟磷酸钠及 其混合物。1.0.123.前述用途，其中组合物或组合制剂还包含占组合制剂总重量的10% 60%重量的钙盐。1.0.124.前述用途，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1.0.125.前述用途，其中钙盐包含磷酸钙。1. 0. 126.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以减小早期釉质病变的大小的组合制剂中的用途。1. 0. 127.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量 的0. 重量 20%重量，作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重量的 0.01%重量 2%重量或在组合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1. 0. 128.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以改善全身健康的组合制剂中的用途。1. 0. 129.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量 的0. 重量 20%重量，作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重量的 0.01%重量 2%重量或在组合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。已经发现，上述组合制剂和组合物因此可用于治疗、减轻或抑制早期釉质病变，和 /或以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值，并且当如此使用时产生预料不到的有益 效果。因此，根据涉及提供活性组分或成分的不同组合，优选其在该组合物内的相应量的本 发明的一个或多个方面，口腔护理技术从业人员可预见的是，可从制剂以及口腔护理组合 物(例如洁齿剂)的使用中，产生多种不同却出人意料的技术效果和优势。活性成分的水平将随递送系统和具体活性物质的性质而改变。例如，碱性氨基酸 可存在的水平为例如约0. 重量 约20%重量(用游离碱的重量表示)，例如，对于漱口 剂为约0. 重量 约3%重量，对于日用牙膏为约重量 约10%重量或对于专业或处 方治疗制品为约7%重量 约20%重量。氟化物可存在的水平为例如约25 约25，OOOppm, 例如，对于漱口剂为约25 约250ppm，对于日用牙膏为约750 约2，OOOppm，或对于专业 或处方治疗制品为约2，000 约25，OOOppm0抗菌剂水平可类似地变化，例如，用于牙膏的 水平为比用于漱口剂的高约5倍 约15倍。例如，三氯生漱口剂可含有例如约0. 03%重量 的三氯生，而三氯生牙膏可含有约0. 3%重量的三氯生。
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碱件氨基酸可用于本发明组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例如 精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶 性的，并且提供PH约7或更高的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二 氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜 氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸或其盐。在一些实施方案中，碱性氨基酸包括至少一种在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的 中间体。在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体可用于口腔护理组合物，为龋齿控制和 /或预防提供菌斑中和作用。精氨酸是可存在于口腔内的天然碱性氨基酸。口中的精氨 酸可被某些牙菌斑细菌菌株用于其生存，例如血链球菌、格氏链球菌(S. gordonii)、副 血链球菌(S.parasanguis)、鼠链球菌(S. rattus)、米氏链球菌(S. milleri)、咽峡炎链 球菌(S. anginosus)、粪链球菌(S. faecalis)、内氏放线菌(A. naeslundii)、龋齿放线菌 (A. odonolyticus)、纤维二糖乳杆菌(L. cellobiosus)、短乳杆菌(L. brevis)、发酵乳杆菌 (L. fermentum)、牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)和齿垢密螺旋体(T. denticola)。这类生 物可能在可存在于靠近牙齿表面区域的酸性环境中死亡，在该区域中产酸和耐酸致龋菌株 可利用糖产生有机酸。因此，这些精氨酸分解菌株可将精氨酸分解成氨以提供用于存活的 碱度，并且还缓冲菌斑并产生对致龋系统不利的环境。这类精氨酸分解生物可通过称为“精氨酸脱亚胺酶系统”的内部细胞酶途径系统 使精氨酸分解代谢，由此在该途径中形成中间体。在该途径中，L-精氨酸可被精氨酸脱亚 胺酶分解成L-瓜氨酸和氨。然后L-瓜氨酸可在无机磷酸盐的存在下被鸟氨酸转氨甲酰酶 (ornithanetrancarbamylase)分解成L-鸟氨酸和氨甲酰磷酸。接着，氨基甲酸激酶可分 解氨甲酰磷酸形成另一个氨分子和二氧化碳，而且在此过程中还形成ATP (腺苷5'-三磷 酸)。ATP可被精氨酸分解菌用作生长能源。因此，当精氨酸脱亚胺酶系统被利用时，可产 生两个分子的氨。在一些实施方案中，已经发现，氨可有利于中和口腔菌斑pH以控制和/或防止龋 齿。本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可以包括在精氨酸脱亚胺酶系统中产 生的中间体。这类中间体可以包括瓜氨酸、鸟氨酸和氨甲酰磷酸。在一些实施方案中，其它 的护理组合物包含瓜氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含鸟氨酸。在一些实施方 案中，口腔护理组合物包含氨甲酰磷酸。在其它实施方案中，口腔护理组合物包含瓜氨酸、 鸟氨酸、氨甲酰磷酸和/或由精氨酸脱亚胺酶系统产生的其它中间体的任何组合。口腔护理组合物可以包括有效量的上述中间体。在一些实施方案中，口腔护理组 合物包括约lmmol/L 约lOmmol/L中间体。在其它实施方案中，口腔护理组合物包括约 3mmol/L 约7mmol/L中间体。在其它实施方案中，口腔护理组合物包括约5mmol/L中间 体。预期本发明的组合物用于口内的局部用途，因此所提供的用于本发明的盐的量和 浓度对于这类用途应该是安全的。合适的盐包括本领域已知为药学上可接受的盐，就所提
14供的量和浓度而言所述盐一般被视为生理上可接受的。生理上可接受的盐包括衍生自药学 上可接受的无机或有机的酸或碱的盐，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸所形成的酸 加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐；以及由形成生理上可接受的阳离子的碱所形成的碱加成 盐，例如衍生自钾和钠等碱金属或钙和镁等碱土金属的盐。生理上可接受的盐可以采用本 领域的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与合适的酸反应，得到生理 上可接受的阴离子。在各种实施方案中，碱性氨基酸存在的量为组合物总重量的约0.5%重量 约 20%重量、为组合物总重量的约重量 约10%重量，例如为组合物总重量的约1. 5%重 量、约3. 75%重量、约5%重量或约7. 5%重量。RDA :RDA是放射件牙质磨损法(radioactive dentin abrasion)的缩写，是一种 磨蚀度的相对测量法。通常，将拔出的人牙或牛牙用中子流辐照，装在甲基丙烯酸甲酯(骨 胶)上，剥离釉质，插入刷牙机内，按照美国牙医协会(American Dental Association,ADA) 标准(参比牙刷，压力150g，冲程1500，水牙膏浆4 1)擦刷。然后测量并记录漂洗水 的放射性。对于实验对照，试验用由焦磷酸钙制成的ADA参比牙膏重复进行，将该测量值设 为100以使相对比例标准化。氟离子源口腔护理组合物还包含一种或多种氟离子源，例如可溶件氟化物盐。 多种产氟离子物质可在本发明组合物中用作可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子物质 的实例可参见Briner等人的美国专利第3，535，421号；Parran，Jr.等人的美国专利第 4，885，155号和Widder等人的美国专利第3，678，154号，所述专利通过引用结合到本文中。代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸 钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟 化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可含有提供氟离子源或氟的成 分，其量足以供应约25ppm 约25，OOOppm的氟离子，一般至少约500ppm，例如约500ppm 约2000ppm，例如约IOOOppm 约1600ppm，例如约1450ppm。氟化物的适当水平将取决于 具体应用。例如，漱口剂通常可具有约IOOppm 约250ppm氟化物。普通消费者使用的牙 膏通常可具有约IOOOppm 约1500ppm，儿童牙膏略微较少。专业应用的洁齿剂或牙贴片 (coating)可具有高达约5，OOOppm或甚至约25，OOOppm氟化物。氟离子源可加入本发明组合物的水平在一个实施方案中约0. 01%重量 约10% 重量，或在另一个实施方案中约0. 03%重量 约5%重量，在另一个实施方案中为组合物 的约0. 重量 约重量。显然，提供适当氟离子水平的氟化物盐的重量将根据盐中反 离子的重量而变化。研磨剂本发明的组合物可包含磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4 · 2H20，本文有时亦称DiCal)或焦磷酸钙。 或者碳酸钙，特别是沉淀碳酸钙，可以用作研磨剂。组合物可以包含一种或多种另外的研磨剂，例如二氧化硅研磨剂，例如平均粒径 高达约20微米的沉淀二氧化硅，例如由J. M. Huber销售的Zeodent 115 。其它有用的研 磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其它硅质材料或其组合。
本文有用的二氧化硅研磨剂磨光材料以及其它研磨剂的平均粒径范围一般为约 0. 1至约30微米之间，约5至约15微米之间。二氧化硅研磨剂可得自沉淀二氧化硅或硅胶， 例如二氧化硅干凝胶，参见Pader等人的美国专利第3，538，230号及Digiulio的美国专利 第3，862，307号，两份专利都通过引用结合到本文中。具体的二氧化硅干凝胶以Syloic^m 商品名由W. R. Grace & Co.，Davison化学分部销售。沉淀二氧化硅材料包括以Zeodent 的商品名由J. M. Huber Corp.销售的沉淀二氧化硅材料，包括带有Zeodent 115和119名 称的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂参见Wason的美国专利第4，340，583号，该专利通过 引用结合到本文中。在某些实施方案中，用于本发明口腔护理组合物实践中的研磨材料包括吸油值小 于约100cc/100g 二氧化硅且范围为约45cc/100g 约70cc/100g 二氧化硅的硅胶和沉淀 非晶型二氧化硅。吸油值采用ASTA Rub-Out方法D281进行测量。在某些实施方案中，二 氧化硅是平均粒径约3微米 约12微米和约5微米 约10微米的胶粒。在一个具体的实施方案中，研磨材料包含大部分极微小的颗粒，例如其d50 < 5微 米，例如d50约3 约4微米的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC43⑧(Ineos)。这 类小颗粒特别适用于目标在于减少过敏性的制剂。小颗粒组分可与第二种较大的颗粒研磨 剂组合存在。在某些实施方案中，例如制剂包含约3% 约8% SPS和约25% 约45%常 规研磨剂。特别适用于本发明实践的低吸油量二氧化硅研磨剂以SylodentXWA 的商品名由 W. R. Grace & Co.的Davison化学分部，Baltimore，Md. 21203销售。Sylodent 650XWA 这种 二氧化硅水凝胶，由含水量为29%重量、直径平均为约7微米 约10微米且吸油量小于约 70cc/100g 二氧化硅的胶态二氧化硅颗粒组成，是可用于本发明实践中的低吸油量二氧化 硅研磨剂的实例。存在于本发明口腔护理组合物的研磨剂的浓度为约10%重量 约60% 重量，在其它实施方案中约20重量 约45%重量，在另一个实施方案中约30 约50%重 量。在一些实施方案中，将碱性氨基酸掺入具有包含碳酸钙、特别是沉淀碳酸钙作为 研磨剂的基础制剂的洁齿剂组合物中。L-精氨酸和精氨酸盐例如精氨酸碳酸氢盐本身具有 显著苦味，在水溶液中还可能出现鱼腥味。因此，预计当按赋予防龋功效和减轻敏感性的有 效浓度，通常按以洁齿剂总重量计为2%重量 10%重量的量，将L-精氨酸或精氨酸盐掺 入口腔护理制品(例如洁齿剂)中时，与不加入L-精氨酸或精氨酸盐的相同制剂相比，洁 齿剂的味道和口感将下降。然而，按照本发明这个方面预料不到地发现，将L-精氨酸或精氨酸盐加入包含碳 酸钙的基础洁齿剂中时，可以使来自洁齿剂的味道和口感显著更好，并且提高消费者对该 制品的总体认可。增加发泡量的试剂本发明的口腔护理组合物还可包含增加刷口腔时所产生的泡沫量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不 限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可以增加本发明口腔护理载体组分所产生的泡沫量和泡沫稠度。聚氧乙 烯通常亦称聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适用于本发明的聚氧乙烯的分子量可为约
16200，000 约7，000, 000。在一个实施方案中，分子量可为约600，000 约2，000, 000，在另 一个实施方案中约800, 000 约1，000，000。Polyox 是由Union Carbide生产的高分子 量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以存在的量占本发明口腔护理组合物的口腔护理载体组分的约
重量 约90%重量，在一个实施方案中约5%重量 约50%重量，在另一个实施方案中约 10%重量 约20%重量。口腔护理组合物中发泡剂的剂量(即单剂量)为约0.01%重量 约0. 9%重量、约0. 05%重量 约0. 5%重量，在另一个实施方案中约0. 重量 约0. 2%重量。表面活件剂可用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如i.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单 甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，ii.高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，iii.高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸 盐，其中m为6-16，例如10，η为1_6，例如2、3或4，X为Na或K，例如月桂基聚氧乙烯(2) 醚硫酸钠(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)。iv.高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)。v.高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2 二 羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钠磺基乙酰胺)和月桂 基肌氨酸钠。所谓“高级烷基”是指例如C6,烷基。在一个具体的实施方案中，阴离子表面活性 剂选自月桂基硫酸钠和月桂基乙醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效量存在，例如>制剂的0.01%重量，但是浓度不应刺 激口腔组织，例如< 10%，最佳浓度取决于具体制剂和具体的表面活性剂。例如，所使用的 浓度或漱口剂通常约为用于牙膏的1/10。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂存在于牙 膏的量从约0. 3%重量到约4. 5%重量不等，例如约1. 5%。本发明的组合物可任选含有表面活性剂的混合物，其包含阴离子表面活性剂和可 以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。一般而言，表面活性剂是在大 的PH范围内适度稳定的表面活性剂。有关表面活性剂更全面的描述参见例如Agricola等 人的美国专利第3，959，458号；Haefele的美国专利第3，937，807号；以及Gieske等人美 国专利第4，051，234号，其通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，本文有用的阴离子表面活性剂包括烷基中具有约10 约18 个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有约10 约18个碳原子的脂肪酸磺化单甘油酯 的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰油酸单甘油酯磺酸钠(sodium coconut monoglyceridesulfonate)是这一类型的阴离子表面活性剂的实例。也可使用阴离子表面 活性剂的混合物。在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可从广义上定义为具有 一条含有约8 约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如月桂基三甲基
氯化铵、十六烷基氯化吡啶输、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯
17化铵、椰油基烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶锅 1及其混合物。说明性的阳离子表面活性剂参见Briner等人的美国专利第3，535，421号中的季 铵氟化物，其通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂可以在组合物中起杀菌剂的 作用。可用于本发明组合物的说明性的非离子表面活性剂可从广义上定义为由氧化烯 基团(亲水性质)与可以是脂族性质或烷基芳族性质的有机疏水化合物缩合所产生的化合 物。合适非离子表面活性剂的实例包括但不限于聚氧丙烯(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙 烷缩合物、由环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合衍生的产物、脂族醇的环氧乙 烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及这些物质的混合物。在某些实施方案中，用于本发明的合成两性离子表面活性剂可在广义上定义为脂 族季铵、憐和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，且其中脂族取代基之一 含有约8 约18个碳原子，并且一个含有阴离子水增溶性基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、 磷酸根或膦酸根。适于包括在组合物中的表面活性剂的说明性实例包括但不限于烷基硫酸 钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和聚山梨醇酯20及其组合。在一个具体的实施方案中，用于本发明方法的组合物包含月桂基硫酸钠。表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物可存在于本发明组合物中的量占总组 合物的约0. 约5.0%，在另一个实施方案中约0.3%重量 约3.0%重量，在另一个实 施方案中约0. 5%重量 约2. 0%重量。矫味剂本发明的口腔护理组合物还可包含矫味剂。用于本发明实践中的矫味剂包括但不 限于精油以及各种矫味用的醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青 油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、酸柠檬油、葡萄柚油和橙 皮油。同样有用的还有诸如薄荷脑、香芹酮和茴香脑等化学品。某些实施方案采用薄荷油 和留兰香油。按约0. 重量 约5%重量和约0.5%重量 约1. 5 %重量的浓度将矫味剂 掺入口腔用组合物中。个人口腔护理组合物剂量(即单剂量)中矫味剂的剂量为约
0.001-0. 05%重量，在另一个实施方案中约0. 005%重量 约0. 015%重量。螯合剂本发明的口腔护理组合物还可任选包括一种或多种能够使存在于细菌细胞壁的 钙形成络合物的螯合剂。钙的这种结合削弱细菌细胞壁并且增加细菌溶解。适于用作本发明螯合剂的另一组试剂是可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物的焦 磷酸盐可以是任何的碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱 金属二酸焦磷酸盐、三碱金属一酸焦磷酸盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。盐以其水 合和非水合两种形式使用。用于本发明组合物的有效量的焦磷酸盐一般足以提供至少约
1.0%重量的焦磷酸根离子、约1. 5%重量 约6%重量、约3. 5%重量 约6%重量的这类 罔子。聚合物本发明的口腔护理组合物还任选包含一种或多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯 甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的 形式提供酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶。特别当在任何洁齿剂组分中包括非阳离子抗细菌剂或例如三氯生的抗细菌剂时， 还优选包括约0. 05% 约5%增强剂，所述增强剂增强抗细菌剂的递送与保持到及其保持 在口腔表面。这类用于本发明的增强剂参见美国专利第5，188，821和5，192，531号；以及 包括合成的阴离子聚合的聚羧酸盐，例如1 4 4 1马来酸酐或马来酸与其它可聚合 烯键式不饱和单体的共聚物，优选分子量(M.W.)为约30，000 约1，000，000、最优选约 30，000 约800，000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。可以获得这些共聚物，例如Gantrez.， 例如 AN 139 (分子量 500，000)、AN 119 (分子量 250，000)，优选获自 ISP Technologies, Inc.，Bound Brook, N. J. 08805的S-97药用级(分子量700，000)。增强剂当存在时，其存 在的量的范围为约0. 05%重量 约3%重量。其它有效聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)或乙烯的1 1共聚物，后者例如可按Monsanto EMA No. 1103获得，分子量10，000，EMA Grade 61 ；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸 羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共 聚物。合适的一般为含有活化的碳_碳烯烃双键和至少一个羧基的聚合的烯烃式或烯 键式不饱和羧酸，也就是含有烯烃双键的酸，所述双键由于其以相对于羧基的α-β位或 作为末端亚甲基的组成部分存在于单体分子中而易于起聚合作用。说明性的这类酸为丙 烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic acid)、α -氯丙烯酸、巴豆酸、β -丙烯酰氧丙 酸、山梨酸、α-氯山梨酸(alpha-chlorsorbic acid)、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康 酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α “苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基 丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸及其酐。可与这类羧酸单体共聚合的其它不同的烯 烃单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来说是足够的羧 基盐基团。另一类的聚合物试剂(polymeric agent)包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或 不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于不饱和磺酸，所述不饱和磺 酸选自丙烯酰胺基烷烃磺酸，例如分子量为约1，000 约2，000，000的2-丙烯酰胺2甲基 丙烷磺酸，参见Zahid的美国专利第4，842，847号(1989年6月27日)，其通过引用结合到 本文中。其它有用的聚合物试剂类别包括聚氨基酸，特别是含有按比例的阴离子表面活性 氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)的聚氨基酸，参见Sikes等人的美国专利第 4，866，161号，其通过引用结合到本文中。在制备口腔护理组合物时，有时必需加入一些增稠剂以提供需要的稠度或者稳定 或提高制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤 维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可掺入天 然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和西黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅可用 作增稠组合物的组分，以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，按占总组合物约 0. 5% 约5. 0%重量的量使用增稠剂。
19
酶本发明的口腔护理组合物还可任选包含一种或多种酶。有用的酶包括任何可获得 的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、mutanase、脂肪酶和黏蛋白酶或其相容的混 合物。在某些实施方案中，所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和mutanase。在另一个 实施方案中，所述酶是番木瓜酶、内切糖苷酶或葡聚糖酶和mutanase的混合物。适用于本 发明的另外的酶参见Dring等人的美国专利第5，000，939号；美国专利第4，992，420号；美 国专利第4，355，022号；美国专利第4，154，815号；美国专利第4，058，595号；美国专利第 3，991，177号；以及美国专利第3，696，191号，它们全部通过引用结合到本文中。本发明中 若干相容酶的酶混合物在一个实施方案中占约0. 002% 约2. 0%，或在另一个实施方案 中占约0. 05% 约1.5%，或在又一个实施方案中占约0. 约0.5%。水水也可存在于本发明的口腔用组合物中。在制备商业化口腔用组合物中所采用的 水应是去离子水，并且不含有机杂质。水通常构成组合物的其余部分，占口腔用组合物的约 10% 约90%、约20% 约60%或约10% 约30%重量。这种含水量包括所加入的游离 水加上与其它物质一起(例如与山梨醇或本发明的任何组分)一起引入的水。湿润剂在口腔用组合物的某些实施方案中，还需要掺入湿润剂以防止组合物在暴露于空 气中时硬化。某些湿润剂还可赋予洁齿剂组合物所需要的甜味或香味。基于纯的湿润剂计 算，在一个实施方案中湿润剂一般占洁齿剂组合物的约15% 约70%重量，或在另一个实 施方案中占约30% 约65%重量。合适的湿润剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它 多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中，甘油和山梨醇的混合物可用作本文的 牙膏组合物的湿润剂组分。除上述组分以外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些见 下文。例如，任选的成分包括但不限于胶粘剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、其它防菌斑剂、研磨 剂和着色剂。这些和其它任选的组分的更多详情参见Majeti的美国专利第5，004, 597号； Agricola等人的美国专利第3，959，458号和Haefele的美国专利第3，937，807号，所述所 有专利都通过弓I用结合到本文中。制备方法本发明的组合物可采用口腔用制品领域常见的方法制备。在一个说明性实施方案中，口腔护理组合物通过用酸(例如磷酸、盐酸或碳酸)中 和或部分中和凝胶相中的精氨酸并且混合形成预混料1来制备。将活性物质例如维生素、CPC、氟化物、研磨剂和任何其它所需的活性成分加入预 混料1中，混合形成预混料2。如果最终制品为牙膏，则将磷酸二钙或二氧化硅等牙膏基料加入预混料2后混 合。使最终的浆料形成口腔护理制品。可将本发明的组合物和方法掺入到口腔用组合物中用于口齿护理，例如牙膏、透 明牙膏、凝胶剂、口腔冲洗剂、喷雾剂和口香糖。本发明提供与缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，减轻釉质早期病变(通过QLF或ECM测定)的方法。这些方法另外还减少口腔中的有害细菌，例如减少或抑制龈炎、降低产酸细菌的 水平、提高精氨酸分解菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、在糖刺激后提高和 /或保持菌斑PH为至少约pH5. 5的水平、减少菌斑积聚和/或清洁牙和口腔的方法。最后，通过提高口内pH和阻止病原细菌，本发明方法可用于促进溃疡或创口愈
I=I O促进口腔健康还对全身健康提供益处，因为口腔组织可能是全身感染的进口。良 好的口腔健康与包括心血管健康在内的全身健康相关。本发明的组合物和方法提供特殊益 处，因为碱性氨基酸，尤其精氨酸，是供应NO合成途径的氮源，因此促进口腔组织中的微循 环。提供程度较低的酸性口腔环境还有助于减轻胃痛，并产生对与胃溃疡有关的螺杆菌属 (Heliobacter)较为不利的环境。特定免疫细胞受体(例如T细胞受体)的高表达一般需 要精氨酸，使得精氨酸可提高有效的免疫应答。本发明的组合物和方法因此可用于加强包 括心血管健康在内的全身健康。如本文各处使用，范围用作描述在该范围内各个和每个值的简写。范围内的任何 值可以被选作该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献以其全部内容通过引用结合 到本文中。如果本说明书与引用文献中的定义存在冲突，则以本说明书为准。业已知晓的 是，当描述制剂时，根据其成分对其进行描述，这在本领域是寻常的，尽管如此，在制备、储 存和使用实际制剂时，其中的这些成分可相互之间起反应，并且意欲所述制剂涵盖这样的 制品。以下实施例进一步描述和阐述本发明范围内的阐述性实施方案。所述实施例只是 为了说明而给出，而不应理解为限制本发明，因为在没有背离本发明精神和范围的情况下 许多变化都是有可能的。除了在本文显示和描述的改变之外，本发明的各种改变应该对本 领域技术人员显而易见并且旨在落入所附的权利要求内。
实施例实施例1-在再矿化中的功效在脱矿质/再矿化的临床研究中，以不含精氨酸的磷酸二钙/氟化物制剂为对照， 对经中和的磷酸二钙/精氨酸磷酸盐/氟化物制剂进行了试验。口内脱矿质-再矿化研究(intra-oral demin-remin study)是一项短期研究，用 来评价防龋技术。在该模型中，釉质样本经历在口中的脱矿质和再矿化的条件。脱矿质条 件通过将样本浸渍在糖溶液中而产生。致龋菌形成酸，引起PH下降。在此模型中，制备已 打磨平成镜面抛光的牛样本块。采用微型硬度计测量处于基线(Ml)状态的釉质样本的硬 度。显微硬度计利用镶钻探子，用已知的恒负载在釉质样本上刻痕。刻痕长度与釉质硬度负 相关。釉质硬度与矿物质含量正相关。样本用涤纶网覆盖，然后安装在固位器(retainer) 上。样本每天被磨损24小时达5天。在5天时间内，研究小组每天四次将其固位器浸在蔗 糖溶液中。这种处理引起PH波动。在将固位器安装在口内的时间内，研究小组每天两次用 指定洁齿剂刷牙。5天后，从固位器上取出样本，进行显微硬度测量(M2)。还可进一步对菌 斑的菌斑生态或菌斑代谢测量值进行分析。由于高致龋条件是通过将样本浸渍在糖中每天 四次而产生的，因此在5天的处理后，大部分处理趋于经历矿物质净损失，因此，称为“脱矿
21制剂
Dical+250MFP Dical+1450MFP
%矿物质变化 -12. 7 -1. 87 +8. 27
质-再矿化模型(demin-remin model)”。最佳处理损失最少量的矿物质。然而，存在这样 的情形，即用特别有效的处理时获得硬度的净增加。 统计分析是采用受治疗者和处理作为因素的双因素分析。结果可表示为％硬度 变化(M2-M1)/MlxlOO或硬度净变化M2-M1。如果变化百分比用作测量反应，则进行双因素 ANOVA分析。如果采用硬度净变化，则进行使用Ml作为协变量的双因素ANCOVA分析。如果 达到95%置信水平，则差异被视为显著。通常包括250ppm氟化物(或无氟化物)和具有氟 化物标准水平的洁齿剂作为阴性对照和阳性对照，用来证实该模型的有效性。阳性对照中 氟化物水平最常为1000ppm、1100ppm或1450ppm氟化物。所选择的对照取决于试验洁齿剂 中的氟化物水平。如果阳性对照显示比阴性对照显著较好，则该模型视为有效。一旦模型 被证实有效，则将试验制品与阴性对照进行比较。应当注意的是，研究小组的影响通常十分 明显；因此，不期望用不同的研究群体对于相同处理会获得相同的数值结果。
着色剂0. 001PVM/MA0. 250合计100.000pH7. 0实施例3-包含沉淀碳酸钙(PCC)的洁齿制剂向在洁齿剂感觉特性测试中经过培训的一组消费者试验人员提供不同的洁齿剂 (dentifrice formulation)，使消费者在双盲消费者测试条件下重复使用洁齿剂。邀请试验组人员按习惯使用洁齿剂，然后对各种感觉特征作出评级。对于包含沉 淀碳酸钙(PCC)的基础洁齿剂，还测试了已知用作安慰剂对照的制剂，以及相应的还包含 1%、2%、3%或5%重量的精氨酸碳酸氢盐的制剂。出人意料的是，发现含有精氨酸碳酸氢 盐的PCC制剂显示，消费者对香味强度、清凉和易起泡特性的认可增加，此外，还包含2%重 量的精氨酸碳酸氢盐的制剂显示整体喜好、味道、刷牙时的味道和刷牙后的味道的总体喜 好增加。另外，在整个印象特性中，包括感受到的功效、清洁的口 /齿感、制品稳定性、味道 和制品整体品质，都感到还包含精氨酸碳酸氢盐的制剂比安慰剂对照明显较好。本实施例表明添加碱性氨基酸(例如精氨酸)，特别作为碳酸氢盐时，当用于本发 明的口腔护理组合物中时，可预料不到地提高对洁齿剂(最特别是具有沉淀碳酸钙(PCC) 的基础制剂)的感觉特征。实施例4-精氨酸以外的碱件氨基酸使血链球菌的隔夜培养物在37 °C下在鱼胨豆胨培养液(BectonDickinson， Sparks, MD)中生长。在预称重的管中，将1毫升培养物在5，OOOrpm下离心5分钟，以收 集大约5毫克湿重的沉淀。然后将沉淀重新悬浮于20毫摩尔磷酸钾缓冲液(JT Baker, Phillipsburg,NJ) (pH 4.0)中，以刺激对细菌细胞是应激的环境，其中可产出氨用于存活。 终浓度为5毫克/毫升。向该终浓度中加入5毫摩尔终浓度的L-精氨酸、L-瓜氨酸或L-鸟 氨酸与0. 终浓度的蔗糖(VWR，West Chester, PA)。然后将该混合物在振荡水浴中于 37°C孵育30分钟后，测定氨产量。为了分析氨，使用得自 Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)的氨测定试 剂盒。该特定测定试剂盒的既定用途是为了体外定量测定血浆中的氨，但是对该方法进行 了改动以测定和量化菌斑和/或细菌中的氨产量。下表表示按照上述方法在pH 4. 0下使用血链球菌得到的6次单独试验的氨产量 值。结果证实由精氨酸脱亚胺酶系统产生的中间体可用来产生用于细胞存活的氨。
L-精氨酸L-瓜氨酸L-鸟氨酸试验编号氨(ppm)氨(ppm)氨(ppm)10. 5090. 1850. 18520. 8660. 3460. 260
2权利要求
一种治疗或减轻早期釉质龋的方法，所述方法包括将有效量的包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用组合物应用于口腔。
2.权利要求1的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述早期釉质龋通过定量光诱导荧光法 (QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。
4.一种改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括将有效量的 游离形式或盐形式的碱性氨基酸碱性氨基酸精氨酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的 口腔。
5.权利要求4的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
6.一种防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF值或ECM值，并且改进这类患者 的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精氨酸可达到 的程度。
7.一种减小存在的早期釉质病变的大小的方法，所述方法包括将有效量的碱性氨基酸 和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。
8.权利要求7的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
9.一种通过定时使用口腔护理制品增进全身健康的方法，所述方法包括将有效量的碱 性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。
10.权利要求9的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
11.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还有效地 q.减少或抑制龋齿的形成，r.减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，s.减轻牙过敏，t.减少或抑制龈炎，r.促进口腔中溃疡或创口愈合，v.降低产酸细菌的水平，w.提高精氨酸分解菌的相对水平，X.抑制口腔中形成微生物生物膜，y.在糖刺激后提高和/或保持菌斑PH为至少约pH 5. 5的水平，ζ.减少菌斑积聚，aa.治疗、缓解或减轻口干燥，bb.增白牙齿，cc.增强包括心血管健康在内的全身健康， dd.减少牙侵蚀，ee.为牙齿免除或防止致龋菌，和/或 ff.清洁牙和口腔。
12.碱性氨基酸在制备用于权利要求1-12任一项的方法中的组合物或组合制剂中的 用途。
13.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合物或组合制剂中的用途，其中早期釉质病变通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。
14.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的组合物或组合制剂中的用途。
15.权利要求13或14的用途，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
16.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备组合物或组合制剂中的用途，所 述组合物或组合制剂用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔，通过测量患者的QLF值或 ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不 含氟化物的精氨酸可达到的程度而防止龋洞。
17.一种包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，其用于同时、序贯 或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变。
18.—种包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，其用于同时、序贯 或单独给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值。
全文摘要
本发明涉及治疗早期釉质病变的方法，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸以及氟化物应用于有需要的患者。
文档编号A61K8/20GK101938987SQ200980105016
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·库明斯, R·埃尔伍德, R·罗宾逊, R·萨利文 申请人:高露洁-棕榄公司
技术领域：
本发明涉及使用包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸以及氟化物源的组合物进 行口腔护理的方法，以及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术：
精氨酸和其它碱性氨基酸一直被推荐用于口腔护理，并且被认为在对抗龋洞 (cavity)形成和牙敏感症中具有显著益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处 的无机物(例如氟化物和钙)混合形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理制品被证实极 有挑战性。具体来说，碱性氨基酸可提高PH，并且有助于可与氟离子反应形成不溶性沉淀 的钙离子的解离。此外，较高的PH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下， 利用精氨酸碳酸氢盐的系统(是本领域教导中优选的)可释放二氧化碳，导致容器膨胀和 爆裂。此外，可以预期降低PH至中性或酸性条件可能降低制剂的功效，因为精氨酸可形成 精氨酸_不溶性钙络合物，该络合物对牙齿表面的亲和力较低，而且，降低PH会降低制剂可 能在口中缓冲致龋乳酸的任何作用。部分由于这些未克服的制剂障碍，以及部分由于精氨 酸在本领域被普遍视为是氟化物的潜在替代物，而不是共同活性物(co-active)，因此几乎 不存在动机生产同时包含精氨酸和氟化物的口腔护理制品。例如，市售的基于精氨酸的牙 膏(例如含有CaviStat 的DenClude 和ProClude )含有精氨酸碳酸氢盐和碳酸钙， 但无氟化物，也无任何任何抗微生物剂。定量光诱导荧光是可见光荧光，可以检测早期釉质病变(enamellesion)并且纵 向监测进展或消退。正常牙当用蓝色光照射时发出绿色荧光；脱矿质釉质阻断这种荧光，牙 齿的脱矿质区域可观察到暗斑，因此可定量测定其大小，并监测其进展。已丧失矿质的区域 具有较少的荧光，与健全牙齿表面相比显得较暗。使用软件定量测定白斑(whitespot)的 荧光或与病变相关的面积/体积。一般招募存在白斑病变的受治疗者组成研究小组。用真 牙进行体内测定。在开始临床实验开始时测量病变面积/体积。在使用制品6个月结束时 测量病变面积/体积的减少(改善)。数据通常用相对于基线的改善百分比报告。电龋齿监测法(Electrical Caries Monitoring)是一项用来基于电阻测量牙矿 物质含量的技术。电导测量法利用这样的事实，即由于釉质和牙质脱矿质和侵蚀所造成的 充满流体的孔隙区域比健全区域更为导电。随着牙失去矿物质，由于孔隙增加，所以牙对 电流的阻力变得较弱。因此，患者牙的导电性的提高可指示脱矿质。一般对存在病变的齿 根表面进行研究。用真牙进行体内测定。测定6个月治疗之前和之后的电阻变化。另外， 采用触觉探测器(tactile probe)，对齿根表面进行传统的龋齿评分(classical caries score)。以三分标度对硬度进行分类硬、韧或软。在这种类型的研究中，通常用ECM测量 的电阻(数值越高越好)和根据触觉探测器评分的病变硬度改善来报告结果。发明简述
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预料不到地发现，与氟化物组合的碱性氨基酸(例如精氨酸)在减轻、修复或抑制 早期釉质病变中提供料想不到的益处，例如根据定量光诱导荧光法(QLF)或电子龋齿监测 器(ECM)所检测。因此，与缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，本发明的组合物可用于减 轻釉质早期病变(通过QLF或ECM测定)的方法。在无意受特定理论的束缚下，据推测，精氨酸有益作用中的重要因素是精氨酸和 其它碱性氨基酸可被某种类型的细菌代谢，例如血链球菌(S. sanguis)，血链球菌不是致龋 菌并且与致龋菌(例如变异链球菌(S.mutans))竞争牙上和口腔中的位置。精氨酸分解菌 (arginolyticbacteria)可以利用精氨酸和其它碱性氨基酸产生氨，因而使其环境的pH升 高，而致龋菌使糖代谢产生乳酸，这促使菌斑PH降低并且对牙产生脱矿质作用，最终导致 龋洞。一般认为经常使用本发明的组合物，随时间的推移可导致精氨酸分解菌相对增加和 致龋菌相对减少，产生较高的菌斑PH，有效地使牙免除致龋菌及其不利作用。一般认为这种 PH升高作用可与氟化物在促进再矿化和加固牙釉质中的作用从机制上区别开来，并且是对 氟化物作用的补充。虽不考虑确切的机制，但却预料不到地发现，在口腔护理制品中氟化物和碱性氨 基酸(例如精氨酸)的组合产生预料不到的益处，超出并且在质量上不同于用单独包含有 效量的任一种化合物的组合物所观察到的益处，所述益处体现在促进再矿化；在龋洞形成 过程发展到牙质之前修复早期釉质病变并因此促进口腔健康方面。此外还发现可以通过加 入小颗粒研磨剂进一步加强这种作用，所述研磨剂起有利于填补釉质中的微裂纹和牙质中 的微管的作用。因此，本发明包括治疗或减轻早期釉质龋的方法，所述方法包括将有效量的口腔 用组合物应用于有需要的受治疗者的口腔，所述口腔用组合物包含游离形式或盐形式的碱 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物。在一个实施方案中，早期釉质龋通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法 (ECM)进行检测。在另一个实施方案中，本发明提供改善例如与早期釉质病变相关的QLF值或ECM 值的方法，该方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例如精氨酸)和有效 量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。在另一个实施方案中，本发明提供防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF 值或ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或 使用不含氟化物的精氨酸可达到的程度。在另一个实施方案中，本发明提供减小存在的早期釉质病变的大小的方法，例如 通过QLF或ECM值所测定，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例 如精氨酸)和有效量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。在另一个实施方案中，本发明提供通过定期(例如每日)使用口腔护理制品以改 善全身健康(例如心血管健康)的方法，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。发明详述可以单独、序贯或同时给予碱性氨基酸和氟化物。在一个实施方案中，将它们作为单一组合物(组合物1.0)的组成部分给予有需要的受治疗者的口腔，所述组合物包含有效 量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物，例如下列组合物 中的任一种1. 0. 1.组合物1. 0，其中碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。1. 0. 2.组合物1. 0或1. 0. 1，其中碱性氨基酸具有L-构型。1. 0. 3.前述组合物中的任一种，其以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提{共。1.0.4.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸。1. 0. 5.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是L-精氨酸。1. 0. 6.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是部分或完全盐形式。1. 0. 7.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。1. 0. 8.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸盐酸盐的形式。1.0. 9.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸硫酸盐。1. 0. 10.组合物1. 0. 6，其中碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。1.0.11.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱 性氨基酸在制剂中原位形成。1. 0. 12.前述组合物中的任一种，其中通过使碱性氨基酸中和形成碱性氨基酸的 盐，以在与氟化物盐混合前形成预混料。1. 0. 13.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸存在的量相当于以游离碱形式 计算的碱性氨基酸重量占组合物总重量的约0. 约20%，例如约重量 约10%重 量。量。量。量。
1. 0. 14.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的7. 5%重
1. 0. 15.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的5%重量。 1. 0. 16.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的3. 75%重
1. 0. 17.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的1. 5%重
1.0. 18.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟
磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物(例如N'-十八烷基亚丙基二胺-N，N，N'-(2-乙醇)_ 二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。1.0. 19.前述组合物中的任一1.0. 20.前述组合物中的任一1.0. 21.前述组合物中的任一1.0.22.前述组合物中的任-
0.01%重量 约2%重量。1.0.23.前述组合物中的任-的约0.重量 约0. 2%重量。
种，其中氟化物盐是氟磷酸盐。 种，其中氟化物盐是单氟磷酸钠。 种，其中氟化物盐是氟化钠。 -种，其中氟化物盐存在的量为组合物总重量的约
-种，其中氟化物盐提供氟离子的量为组合物总重量
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1.0.24.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供氟离子的量由约 50ppm 到约 10，OOOppm 不等。1. 0. 25.前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约IOOppm 约250ppm有效氟 离子的漱口剂。1. 0. 26.
氟离子的洁齿剂。
前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约750ppm 约2000ppm有效罔子。罔子。 约7. 5
1. 0. 27.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约750ppm 约2000ppm氟
1. 0. 28.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约IOOOppm 约1500ppm氟
1. 0. 29. 1. 0. 30. ,约9。 1. 0. 31. 1. 0. 32. 1. 0. 33. 1. 0. 34.
前述组合物中的任-前述组合物中的任-
4中，其中所述组合物包含约1450ppm氟离子。 -种，其中PH为约6 约9，例如约6…5 约7. 4或
前述组合物中的任-前述组合物中的任-前述组合物中的任-
-种，其中PH为约6. 5 约7. 4。 -种，其中PH为约6. 8和约7. 2。 -种，其中PH大致为中性。 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含研磨剂或微粒 (particulate)01. 0. 35.最前一项的组合物，其中胶粘剂(adhesive)或微粒选自碳酸氢钠、磷酸 钙(例如磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如硅凝胶)、氧化铁、氧化 铝、珍珠岩、塑料颗粒(例如聚乙烯)及其组合。1.0.36.最前一项的组合物，其中研磨剂或微粒选自磷酸钙(例如磷酸二钙二水 合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如硅凝胶)及其组合。1.0.37.前述组合物中的任一种，所述组合物包含研磨剂的量为组合物总重量的 约15%重量 约70%重量。1.0. 38.前述组合物中的任-颗粒研磨剂部分。1.0.39.前述组合物中的任-140。1.0.40.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂选自a.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐(fatty acid monoglyceridemonosulfate)的水 溶性盐(例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺 酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠(sodium cocomo-glyceride sulfate)),b.高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，c.高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3 (CH2) mCH2 (OCH2CH2) n0S03X的高级烷基醚硫酸盐， 其中m为6-16，例如10，η为1_6，例如2、3或4，X为Na或Κ(例如月桂基聚氧乙烯(2)醚 硫酸钠(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na))，d.高级烷基芳基磺酸盐(例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠))，e.高级烷基磺基乙酸盐(例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2 二
种，所述组合物包含至少约5%的d50 < 5微米的小
-种，所述组合物的RDA小于约150，例如约40 约
7羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate) (N_2_乙基月桂酸钠磺 基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠)，f.及其混合物。所谓“高级烷基”是指例如C6,烷基。在具体的实施方案中，阴离子表面活性剂选 自月桂基硫酸钠和月桂基乙醚硫酸钠(sodium etherlauryl sulfate)。1. 0. 41.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、月桂 基乙醚硫酸钠及其混合物。1.0.42.前述组合物中的任一种，其中阴离子表面活性剂存在的量从约0.3%重 量到约4. 5%重量不等。1. 0. 43.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下的表面活性剂阳 离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。1. 0. 44.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种湿润剂。1. 0. 45.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种选自以下的湿润剂 甘油、山梨醇、木糖醇及其组合。1.0.46.前述另外的组合物中的任一种，所述组合物包含木糖醇。1.0.47.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种聚合物。1. 0. 48.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含至少一种选自以下的聚合物 聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或 多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。1. 0. 49.前述组合物中的任一种，所述组合物包含树胶条或树胶碎片。1.0. 50.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含矫味剂、香料和/或着色剂。1.0.51.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含水。1.0.52.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下抗细菌剂卤化 二苯醚(例如三氯生)、药草提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、 百里酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食 子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍 (bisguanide)抗菌剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如十六烷基氯 化吡啶输(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶锡(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶输 (TDEPC))、酚类抗菌剂、海克西定、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属 离子(例如锌盐、例如柠檬酸锌、二价锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧 化氢、缓冲过硼酸钠或过氧碳酸钠)、苯二甲酸及其盐、单过氧苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸 抗坏血酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹 醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；以及前述任何的混合物。1.0.53.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含抗炎化合物，例如选自以下 宿主促炎因子的至少一种的抑制剂基质金属蛋白酶(MMP)、环加氧酶(COX)、PGE2、白介素 1 (IL-I)、IL-I β转化酶(ICE)、转化生长因子β 1 (TGF-β 1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、 透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子kB(NF-KB)和IL-I受体相关激酶(IRAK)，例如选自阿司 匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、奈普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那 酸、去甲二氢愈创木酸(nordihydoguaiaretic acid)及其混合物。
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1．o．54．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含例如选自以下的抗氧化剂辅酶Qlo、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑一二巯基硫酮(dithi。thi。ne)及其混合物。
1．o．55．前述组合物中的任一种，其中抗微生物剂不易溶解。
1．o．56．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生。
1．o．57．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生和木糖醇。
1．o．58．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸钙。
1．o．59．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量约o．01％重量一约5％重量的抗菌剂。
1．o．60．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量o．01％重量一1％重量的三氯生。
1．o．61．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含量为组合物总重量约o．3％的三氯生。
1．o．62．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含增白剂。
1．o．63．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下增白活性物质的增白剂过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
1．o．64．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如尿素过氧化物或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐(per。Xyph。Sphate)、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)。
1．o．65．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含防碍或阻止细菌附着的成分，例如S。1br。l或脱乙酰壳多糖。
1．o．66．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下的钙源和磷酸盐源(i)钙一玻璃复合物(CalCium—glaSS C0mpleXe)，例如磷硅酸钙钠，和(i i)钙一蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽一非晶型磷酸钙。
1．o．67．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。
1．o．68．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含生理上可接受的钾盐，例如其量有效降低牙质敏感性的硝酸钾或氯化钾。
1．o．69．前述组合物中的任一种，所述组合物还包含约o．1％一约7．5％生理上可接受的钾盐，例如硝酸钾和／或氯化钾。
1．o．70．前述组合物中的任一种，所述组合物为牙膏，其包含精氨酸盐，例如精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐或精氨酸碳酸氢盐；三氯生；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；以及可溶性氟化物盐，例如单氟磷酸钠或氟化钠。
1．o．71．前述组合物中的任一种，其当应用于口腔(例如刷牙)时有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制龋前釉质病变，例如根据定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿测量法(ECM)所测定，(iii)减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，(iV)减轻牙过敏，(V)减少或抑制龈炎，(Vi)促进溃疡或创口愈合，(Vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解菌的相对水平，(ix)抑制在口腔中形成微生物生物膜，(χ)在 糖刺激后提高和/或保持菌斑PH在至少PH 5. 5的水平，(Xi)减少菌斑积聚，(Xii)治疗、 缓解或减轻口干燥，(xiii)清洁牙和口腔，(xiv)减少侵蚀，(XV)增白牙齿，(xvi)使牙齿 免除致龋菌；和/或(xvii)例如通过降低经由口腔组织引起的全身感染的可能性以增进包 括心血管健康在内的全身健康。1. 0. 72.通过将前述组合物任一种中所述成分混合获得或可获得的组合物。1.0.73.前述组合物中的任一种，所述组合物呈选自以下的形式漱口剂、牙膏、 洁牙胶(tooth gel)、牙粉、无研磨剂凝胶(non-abrasivegel)、摩丝、泡沫剂、口腔喷雾剂、 锭剂、含片、牙科用具和宠物护理制品。1.0.74.前述组合物中的任一种，其中组合物是牙膏。1. 0. 75.前述组合物中的任一种，其中组合物是牙膏，所述牙膏任选还包含以下的 一种或多种水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生 物剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和/或其组合。1. 0. 76.前述组合物1. 0-1. 0. 73中的任一种，其中组合物是漱口剂。1.0.77.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含口腔清新剂、香料或矫味剂。1.0.78.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含抗牙垢剂。1.0.79.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含呈例如钠盐形式的聚磷酸盐 (例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐)或六偏磷酸盐的抗牙垢剂。1. 0. 80.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含有效量的碱性氨基酸的盐； 有效量的可溶性氟化物盐；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；阴离子聚合物，例如甲 基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；以及抗细菌剂，例如三氯生。1. 0. 81.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含有效量的碱性氨基酸的盐； 抗细菌剂，例如三氯生；有效量的可溶性氟化物盐；以及小颗粒研磨剂，以使得组合物的 RDA < 160，例如约40 约140，例如包含至少约5%，例如至少约20%的d50 < 5微米的研 磨剂，例如d50为约3 约4微米的二氧化硅。本发明还提供(i)包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用 于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变；和(ii)包含游 离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用于同时、序贯或单独给予受治疗者 口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值。这类组合制剂是例如上述组合物或者1. 0. 82.包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，用于同时、序 贯或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变。1. 0. 83.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的0. 重量 20%重量。1.0.84.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的重量 10%重量。1. 0. 85.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 86.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中精氨酸以无机含氧酸的盐存在。1.0.87.前述实施方案的组合制剂，其中无机含氧酸是磷酸。1.0.88.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟
10化物的量是组合制剂总重量的0. 01%重量 2%重量。1.0.89.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中氟化物提供氟离子源的量在组 合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1.0. 90.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选 自氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。1. 0. 91.前述实施方案中任一项的组合制剂，所述组合制剂还包含无机酸的钙盐， 其中钙盐存在的量是组合制剂总重量的10%重量 60%重量。1. 0. 92.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1.0.93.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐包括磷酸钙。1. 0. 94. 一种组合制，所述组合制剂包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化 物，用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM 值。1. 0. 95.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的0. 重量 20%重量。1. 0. 96.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸存在的量是组合制
剂总重量的重量 10%重量。1. 0. 97.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中碱性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 98.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中精氨酸以无机含氧酸的盐存在。1.0.99.前述实施方案的组合制剂，其中无机含氧酸是磷酸。1. 0. 100.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟 化物的量是组合制剂总重量的0. 01%重量 2%重量。1. 0. 101.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中氟化物提供氟离子源的量在组 合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1. 0. 102.前述实施方案中任一项的组合制剂，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选 自氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。1.0. 103.前述实施方案中任一项的组合制剂，所述组合制剂还包含无机酸的钙 盐，其中钙盐存在的量是组合制剂总重量的10%重量 60%重量。1. 0. 104.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1. 0. 105.前述实施方案的组合制剂，其中钙盐包括磷酸钙。因此，本发明提供一种治疗或减轻早期釉质龋的方法(方法1)，所述方法包括 将有效量的包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用组合物或组 合制剂应用于口腔，例如其中碱性氨基酸是精氨酸，例如其中组合物或组合制剂是前述 1. 0. 1-105中的任一种。1. 0. 106. 一种方法，其中早期釉质龋通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测 法(ECM)进行检查。1.0. 107. 一种改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括 将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸碱性氨基酸、精氨酸和有效量的氟化物应用于 受治疗者的口腔。1. 0. 108.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。
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1. 0. 109. 一种防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF值或ECM值，并且改 进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精 氨酸可达到的程度。1. 0. 110. 一种减小存在的早期釉质病变的大小的方法，所述方法包括将有效量的 碱性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。1. 0. 111.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。1. 0. 112. 一种通过定时使用口腔护理制品增进全身健康的方法，所述方法包括将 有效量的碱性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。1. 0. 113.前述方法，其中碱性氨基酸是精氨酸。1.0.114.上文中描述的方法，所述方法另还有效地a.减少或抑制龋齿的形成，b.减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，c.减轻牙过敏，d.减少或抑制龈炎，e.促进口腔中溃疡或创口愈合，f.降低产酸细菌的水平，g.提高精氨酸分解菌的相对水平，h.抑制口腔中形成微生物生物膜，i.在糖刺激后提高和/或保持菌斑pH为至少约pH5. 5的水平，j.减少菌斑积聚，k.治疗、缓解或减轻口干燥，1.增白牙齿，m.增进包括心血管健康在内的全身健康，η.减少牙侵蚀，ο.为牙齿免除或防止致龋菌，和/或ρ·清洁牙和口腔。本发明还提供碱性氨基酸在制备用于前述方法中的组合物或组合制剂中的用途， 例如，(i)游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合制剂中的用途；(ii)游离形式或盐形式 的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以减小早期釉质病 变的大小的组合制剂中的用途；和(iii)游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备 用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔以改善全身健康的组合制剂中的用途，例如1. 0. 115.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合物或组合制剂中的用途。其中 早期釉质病变通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。1. 0. 116.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的组合物或组合制剂中的 用途。1.0. 117.权利要求40的用途，其中碱性氨基酸是精氨酸。
1. 0. 118.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备组合物或组合制剂中 的用途，所述组合物或组合制剂用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔，通过测量患者的 QLF值或ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物 或使用不含氟化物的精氨酸可达到的程度而防止龋洞。1.0. 119.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量
的0. 重量 20%重量。1. 0. 120.前述用途，其中作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重
量的0.01%重量 2%重量。1. 0. 121.前述用途，其中氟化物作为氟离子源存在的量在组合制剂总重量中提供 50-25，OOOppm重量的氟离子。1.0. 122.前述用途，其中可溶性氟化物盐或氟离子源选自氟化钠、单氟磷酸钠及 其混合物。1.0.123.前述用途，其中组合物或组合制剂还包含占组合制剂总重量的10% 60%重量的钙盐。1.0.124.前述用途，其中钙盐是无机含氧酸的盐。1.0.125.前述用途，其中钙盐包含磷酸钙。1. 0. 126.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以减小早期釉质病变的大小的组合制剂中的用途。1. 0. 127.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量 的0. 重量 20%重量，作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重量的 0.01%重量 2%重量或在组合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。1. 0. 128.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独 给予受治疗者口腔以改善全身健康的组合制剂中的用途。1. 0. 129.前述用途，其中碱性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是组合制剂总重量 的0. 重量 20%重量，作为可溶性氟化物盐存在的氟化物的量是组合制剂总重量的 0.01%重量 2%重量或在组合制剂总重量中提供50-25，OOOppm重量的氟离子。已经发现，上述组合制剂和组合物因此可用于治疗、减轻或抑制早期釉质病变，和 /或以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值，并且当如此使用时产生预料不到的有益 效果。因此，根据涉及提供活性组分或成分的不同组合，优选其在该组合物内的相应量的本 发明的一个或多个方面，口腔护理技术从业人员可预见的是，可从制剂以及口腔护理组合 物(例如洁齿剂)的使用中，产生多种不同却出人意料的技术效果和优势。活性成分的水平将随递送系统和具体活性物质的性质而改变。例如，碱性氨基酸 可存在的水平为例如约0. 重量 约20%重量(用游离碱的重量表示)，例如，对于漱口 剂为约0. 重量 约3%重量，对于日用牙膏为约重量 约10%重量或对于专业或处 方治疗制品为约7%重量 约20%重量。氟化物可存在的水平为例如约25 约25，OOOppm, 例如，对于漱口剂为约25 约250ppm，对于日用牙膏为约750 约2，OOOppm，或对于专业 或处方治疗制品为约2，000 约25，OOOppm0抗菌剂水平可类似地变化，例如，用于牙膏的 水平为比用于漱口剂的高约5倍 约15倍。例如，三氯生漱口剂可含有例如约0. 03%重量 的三氯生，而三氯生牙膏可含有约0. 3%重量的三氯生。
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碱件氨基酸可用于本发明组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例如 精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶 性的，并且提供PH约7或更高的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二 氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜 氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸或其盐。在一些实施方案中，碱性氨基酸包括至少一种在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的 中间体。在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体可用于口腔护理组合物，为龋齿控制和 /或预防提供菌斑中和作用。精氨酸是可存在于口腔内的天然碱性氨基酸。口中的精氨 酸可被某些牙菌斑细菌菌株用于其生存，例如血链球菌、格氏链球菌(S. gordonii)、副 血链球菌(S.parasanguis)、鼠链球菌(S. rattus)、米氏链球菌(S. milleri)、咽峡炎链 球菌(S. anginosus)、粪链球菌(S. faecalis)、内氏放线菌(A. naeslundii)、龋齿放线菌 (A. odonolyticus)、纤维二糖乳杆菌(L. cellobiosus)、短乳杆菌(L. brevis)、发酵乳杆菌 (L. fermentum)、牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)和齿垢密螺旋体(T. denticola)。这类生 物可能在可存在于靠近牙齿表面区域的酸性环境中死亡，在该区域中产酸和耐酸致龋菌株 可利用糖产生有机酸。因此，这些精氨酸分解菌株可将精氨酸分解成氨以提供用于存活的 碱度，并且还缓冲菌斑并产生对致龋系统不利的环境。这类精氨酸分解生物可通过称为“精氨酸脱亚胺酶系统”的内部细胞酶途径系统 使精氨酸分解代谢，由此在该途径中形成中间体。在该途径中，L-精氨酸可被精氨酸脱亚 胺酶分解成L-瓜氨酸和氨。然后L-瓜氨酸可在无机磷酸盐的存在下被鸟氨酸转氨甲酰酶 (ornithanetrancarbamylase)分解成L-鸟氨酸和氨甲酰磷酸。接着，氨基甲酸激酶可分 解氨甲酰磷酸形成另一个氨分子和二氧化碳，而且在此过程中还形成ATP (腺苷5'-三磷 酸)。ATP可被精氨酸分解菌用作生长能源。因此，当精氨酸脱亚胺酶系统被利用时，可产 生两个分子的氨。在一些实施方案中，已经发现，氨可有利于中和口腔菌斑pH以控制和/或防止龋 齿。本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可以包括在精氨酸脱亚胺酶系统中产 生的中间体。这类中间体可以包括瓜氨酸、鸟氨酸和氨甲酰磷酸。在一些实施方案中，其它 的护理组合物包含瓜氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含鸟氨酸。在一些实施方 案中，口腔护理组合物包含氨甲酰磷酸。在其它实施方案中，口腔护理组合物包含瓜氨酸、 鸟氨酸、氨甲酰磷酸和/或由精氨酸脱亚胺酶系统产生的其它中间体的任何组合。口腔护理组合物可以包括有效量的上述中间体。在一些实施方案中，口腔护理组 合物包括约lmmol/L 约lOmmol/L中间体。在其它实施方案中，口腔护理组合物包括约 3mmol/L 约7mmol/L中间体。在其它实施方案中，口腔护理组合物包括约5mmol/L中间 体。预期本发明的组合物用于口内的局部用途，因此所提供的用于本发明的盐的量和 浓度对于这类用途应该是安全的。合适的盐包括本领域已知为药学上可接受的盐，就所提
14供的量和浓度而言所述盐一般被视为生理上可接受的。生理上可接受的盐包括衍生自药学 上可接受的无机或有机的酸或碱的盐，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸所形成的酸 加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐；以及由形成生理上可接受的阳离子的碱所形成的碱加成 盐，例如衍生自钾和钠等碱金属或钙和镁等碱土金属的盐。生理上可接受的盐可以采用本 领域的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与合适的酸反应，得到生理 上可接受的阴离子。在各种实施方案中，碱性氨基酸存在的量为组合物总重量的约0.5%重量 约 20%重量、为组合物总重量的约重量 约10%重量，例如为组合物总重量的约1. 5%重 量、约3. 75%重量、约5%重量或约7. 5%重量。RDA :RDA是放射件牙质磨损法(radioactive dentin abrasion)的缩写，是一种 磨蚀度的相对测量法。通常，将拔出的人牙或牛牙用中子流辐照，装在甲基丙烯酸甲酯(骨 胶)上，剥离釉质，插入刷牙机内，按照美国牙医协会(American Dental Association,ADA) 标准(参比牙刷，压力150g，冲程1500，水牙膏浆4 1)擦刷。然后测量并记录漂洗水 的放射性。对于实验对照，试验用由焦磷酸钙制成的ADA参比牙膏重复进行，将该测量值设 为100以使相对比例标准化。氟离子源口腔护理组合物还包含一种或多种氟离子源，例如可溶件氟化物盐。 多种产氟离子物质可在本发明组合物中用作可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子物质 的实例可参见Briner等人的美国专利第3，535，421号；Parran，Jr.等人的美国专利第 4，885，155号和Widder等人的美国专利第3，678，154号，所述专利通过引用结合到本文中。代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸 钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟 化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可含有提供氟离子源或氟的成 分，其量足以供应约25ppm 约25，OOOppm的氟离子，一般至少约500ppm，例如约500ppm 约2000ppm，例如约IOOOppm 约1600ppm，例如约1450ppm。氟化物的适当水平将取决于 具体应用。例如，漱口剂通常可具有约IOOppm 约250ppm氟化物。普通消费者使用的牙 膏通常可具有约IOOOppm 约1500ppm，儿童牙膏略微较少。专业应用的洁齿剂或牙贴片 (coating)可具有高达约5，OOOppm或甚至约25，OOOppm氟化物。氟离子源可加入本发明组合物的水平在一个实施方案中约0. 01%重量 约10% 重量，或在另一个实施方案中约0. 03%重量 约5%重量，在另一个实施方案中为组合物 的约0. 重量 约重量。显然，提供适当氟离子水平的氟化物盐的重量将根据盐中反 离子的重量而变化。研磨剂本发明的组合物可包含磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4 · 2H20，本文有时亦称DiCal)或焦磷酸钙。 或者碳酸钙，特别是沉淀碳酸钙，可以用作研磨剂。组合物可以包含一种或多种另外的研磨剂，例如二氧化硅研磨剂，例如平均粒径 高达约20微米的沉淀二氧化硅，例如由J. M. Huber销售的Zeodent 115 。其它有用的研 磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其它硅质材料或其组合。
本文有用的二氧化硅研磨剂磨光材料以及其它研磨剂的平均粒径范围一般为约 0. 1至约30微米之间，约5至约15微米之间。二氧化硅研磨剂可得自沉淀二氧化硅或硅胶， 例如二氧化硅干凝胶，参见Pader等人的美国专利第3，538，230号及Digiulio的美国专利 第3，862，307号，两份专利都通过引用结合到本文中。具体的二氧化硅干凝胶以Syloic^m 商品名由W. R. Grace & Co.，Davison化学分部销售。沉淀二氧化硅材料包括以Zeodent 的商品名由J. M. Huber Corp.销售的沉淀二氧化硅材料，包括带有Zeodent 115和119名 称的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂参见Wason的美国专利第4，340，583号，该专利通过 引用结合到本文中。在某些实施方案中，用于本发明口腔护理组合物实践中的研磨材料包括吸油值小 于约100cc/100g 二氧化硅且范围为约45cc/100g 约70cc/100g 二氧化硅的硅胶和沉淀 非晶型二氧化硅。吸油值采用ASTA Rub-Out方法D281进行测量。在某些实施方案中，二 氧化硅是平均粒径约3微米 约12微米和约5微米 约10微米的胶粒。在一个具体的实施方案中，研磨材料包含大部分极微小的颗粒，例如其d50 < 5微 米，例如d50约3 约4微米的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC43⑧(Ineos)。这 类小颗粒特别适用于目标在于减少过敏性的制剂。小颗粒组分可与第二种较大的颗粒研磨 剂组合存在。在某些实施方案中，例如制剂包含约3% 约8% SPS和约25% 约45%常 规研磨剂。特别适用于本发明实践的低吸油量二氧化硅研磨剂以SylodentXWA 的商品名由 W. R. Grace & Co.的Davison化学分部，Baltimore，Md. 21203销售。Sylodent 650XWA 这种 二氧化硅水凝胶，由含水量为29%重量、直径平均为约7微米 约10微米且吸油量小于约 70cc/100g 二氧化硅的胶态二氧化硅颗粒组成，是可用于本发明实践中的低吸油量二氧化 硅研磨剂的实例。存在于本发明口腔护理组合物的研磨剂的浓度为约10%重量 约60% 重量，在其它实施方案中约20重量 约45%重量，在另一个实施方案中约30 约50%重 量。在一些实施方案中，将碱性氨基酸掺入具有包含碳酸钙、特别是沉淀碳酸钙作为 研磨剂的基础制剂的洁齿剂组合物中。L-精氨酸和精氨酸盐例如精氨酸碳酸氢盐本身具有 显著苦味，在水溶液中还可能出现鱼腥味。因此，预计当按赋予防龋功效和减轻敏感性的有 效浓度，通常按以洁齿剂总重量计为2%重量 10%重量的量，将L-精氨酸或精氨酸盐掺 入口腔护理制品(例如洁齿剂)中时，与不加入L-精氨酸或精氨酸盐的相同制剂相比，洁 齿剂的味道和口感将下降。然而，按照本发明这个方面预料不到地发现，将L-精氨酸或精氨酸盐加入包含碳 酸钙的基础洁齿剂中时，可以使来自洁齿剂的味道和口感显著更好，并且提高消费者对该 制品的总体认可。增加发泡量的试剂本发明的口腔护理组合物还可包含增加刷口腔时所产生的泡沫量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不 限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可以增加本发明口腔护理载体组分所产生的泡沫量和泡沫稠度。聚氧乙 烯通常亦称聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适用于本发明的聚氧乙烯的分子量可为约
16200，000 约7，000, 000。在一个实施方案中，分子量可为约600，000 约2，000, 000，在另 一个实施方案中约800, 000 约1，000，000。Polyox 是由Union Carbide生产的高分子 量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以存在的量占本发明口腔护理组合物的口腔护理载体组分的约
重量 约90%重量，在一个实施方案中约5%重量 约50%重量，在另一个实施方案中约 10%重量 约20%重量。口腔护理组合物中发泡剂的剂量(即单剂量)为约0.01%重量 约0. 9%重量、约0. 05%重量 约0. 5%重量，在另一个实施方案中约0. 重量 约0. 2%重量。表面活件剂可用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如i.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单 甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，ii.高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，iii.高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸 盐，其中m为6-16，例如10，η为1_6，例如2、3或4，X为Na或K，例如月桂基聚氧乙烯(2) 醚硫酸钠(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)。iv.高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)。v.高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2 二 羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钠磺基乙酰胺)和月桂 基肌氨酸钠。所谓“高级烷基”是指例如C6,烷基。在一个具体的实施方案中，阴离子表面活性 剂选自月桂基硫酸钠和月桂基乙醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效量存在，例如>制剂的0.01%重量，但是浓度不应刺 激口腔组织，例如< 10%，最佳浓度取决于具体制剂和具体的表面活性剂。例如，所使用的 浓度或漱口剂通常约为用于牙膏的1/10。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂存在于牙 膏的量从约0. 3%重量到约4. 5%重量不等，例如约1. 5%。本发明的组合物可任选含有表面活性剂的混合物，其包含阴离子表面活性剂和可 以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。一般而言，表面活性剂是在大 的PH范围内适度稳定的表面活性剂。有关表面活性剂更全面的描述参见例如Agricola等 人的美国专利第3，959，458号；Haefele的美国专利第3，937，807号；以及Gieske等人美 国专利第4，051，234号，其通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，本文有用的阴离子表面活性剂包括烷基中具有约10 约18 个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有约10 约18个碳原子的脂肪酸磺化单甘油酯 的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰油酸单甘油酯磺酸钠(sodium coconut monoglyceridesulfonate)是这一类型的阴离子表面活性剂的实例。也可使用阴离子表面 活性剂的混合物。在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可从广义上定义为具有 一条含有约8 约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如月桂基三甲基
氯化铵、十六烷基氯化吡啶输、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯
17化铵、椰油基烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶锅 1及其混合物。说明性的阳离子表面活性剂参见Briner等人的美国专利第3，535，421号中的季 铵氟化物，其通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂可以在组合物中起杀菌剂的 作用。可用于本发明组合物的说明性的非离子表面活性剂可从广义上定义为由氧化烯 基团(亲水性质)与可以是脂族性质或烷基芳族性质的有机疏水化合物缩合所产生的化合 物。合适非离子表面活性剂的实例包括但不限于聚氧丙烯(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙 烷缩合物、由环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合衍生的产物、脂族醇的环氧乙 烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及这些物质的混合物。在某些实施方案中，用于本发明的合成两性离子表面活性剂可在广义上定义为脂 族季铵、憐和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，且其中脂族取代基之一 含有约8 约18个碳原子，并且一个含有阴离子水增溶性基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、 磷酸根或膦酸根。适于包括在组合物中的表面活性剂的说明性实例包括但不限于烷基硫酸 钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和聚山梨醇酯20及其组合。在一个具体的实施方案中，用于本发明方法的组合物包含月桂基硫酸钠。表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物可存在于本发明组合物中的量占总组 合物的约0. 约5.0%，在另一个实施方案中约0.3%重量 约3.0%重量，在另一个实 施方案中约0. 5%重量 约2. 0%重量。矫味剂本发明的口腔护理组合物还可包含矫味剂。用于本发明实践中的矫味剂包括但不 限于精油以及各种矫味用的醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青 油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、酸柠檬油、葡萄柚油和橙 皮油。同样有用的还有诸如薄荷脑、香芹酮和茴香脑等化学品。某些实施方案采用薄荷油 和留兰香油。按约0. 重量 约5%重量和约0.5%重量 约1. 5 %重量的浓度将矫味剂 掺入口腔用组合物中。个人口腔护理组合物剂量(即单剂量)中矫味剂的剂量为约
0.001-0. 05%重量，在另一个实施方案中约0. 005%重量 约0. 015%重量。螯合剂本发明的口腔护理组合物还可任选包括一种或多种能够使存在于细菌细胞壁的 钙形成络合物的螯合剂。钙的这种结合削弱细菌细胞壁并且增加细菌溶解。适于用作本发明螯合剂的另一组试剂是可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物的焦 磷酸盐可以是任何的碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱 金属二酸焦磷酸盐、三碱金属一酸焦磷酸盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。盐以其水 合和非水合两种形式使用。用于本发明组合物的有效量的焦磷酸盐一般足以提供至少约
1.0%重量的焦磷酸根离子、约1. 5%重量 约6%重量、约3. 5%重量 约6%重量的这类 罔子。聚合物本发明的口腔护理组合物还任选包含一种或多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯 甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的 形式提供酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶。特别当在任何洁齿剂组分中包括非阳离子抗细菌剂或例如三氯生的抗细菌剂时， 还优选包括约0. 05% 约5%增强剂，所述增强剂增强抗细菌剂的递送与保持到及其保持 在口腔表面。这类用于本发明的增强剂参见美国专利第5，188，821和5，192，531号；以及 包括合成的阴离子聚合的聚羧酸盐，例如1 4 4 1马来酸酐或马来酸与其它可聚合 烯键式不饱和单体的共聚物，优选分子量(M.W.)为约30，000 约1，000，000、最优选约 30，000 约800，000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。可以获得这些共聚物，例如Gantrez.， 例如 AN 139 (分子量 500，000)、AN 119 (分子量 250，000)，优选获自 ISP Technologies, Inc.，Bound Brook, N. J. 08805的S-97药用级(分子量700，000)。增强剂当存在时，其存 在的量的范围为约0. 05%重量 约3%重量。其它有效聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)或乙烯的1 1共聚物，后者例如可按Monsanto EMA No. 1103获得，分子量10，000，EMA Grade 61 ；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸 羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共 聚物。合适的一般为含有活化的碳_碳烯烃双键和至少一个羧基的聚合的烯烃式或烯 键式不饱和羧酸，也就是含有烯烃双键的酸，所述双键由于其以相对于羧基的α-β位或 作为末端亚甲基的组成部分存在于单体分子中而易于起聚合作用。说明性的这类酸为丙 烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic acid)、α -氯丙烯酸、巴豆酸、β -丙烯酰氧丙 酸、山梨酸、α-氯山梨酸(alpha-chlorsorbic acid)、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康 酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α “苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基 丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸及其酐。可与这类羧酸单体共聚合的其它不同的烯 烃单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来说是足够的羧 基盐基团。另一类的聚合物试剂(polymeric agent)包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或 不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于不饱和磺酸，所述不饱和磺 酸选自丙烯酰胺基烷烃磺酸，例如分子量为约1，000 约2，000，000的2-丙烯酰胺2甲基 丙烷磺酸，参见Zahid的美国专利第4，842，847号(1989年6月27日)，其通过引用结合到 本文中。其它有用的聚合物试剂类别包括聚氨基酸，特别是含有按比例的阴离子表面活性 氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)的聚氨基酸，参见Sikes等人的美国专利第 4，866，161号，其通过引用结合到本文中。在制备口腔护理组合物时，有时必需加入一些增稠剂以提供需要的稠度或者稳定 或提高制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤 维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可掺入天 然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和西黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅可用 作增稠组合物的组分，以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，按占总组合物约 0. 5% 约5. 0%重量的量使用增稠剂。
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酶本发明的口腔护理组合物还可任选包含一种或多种酶。有用的酶包括任何可获得 的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、mutanase、脂肪酶和黏蛋白酶或其相容的混 合物。在某些实施方案中，所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和mutanase。在另一个 实施方案中，所述酶是番木瓜酶、内切糖苷酶或葡聚糖酶和mutanase的混合物。适用于本 发明的另外的酶参见Dring等人的美国专利第5，000，939号；美国专利第4，992，420号；美 国专利第4，355，022号；美国专利第4，154，815号；美国专利第4，058，595号；美国专利第 3，991，177号；以及美国专利第3，696，191号，它们全部通过引用结合到本文中。本发明中 若干相容酶的酶混合物在一个实施方案中占约0. 002% 约2. 0%，或在另一个实施方案 中占约0. 05% 约1.5%，或在又一个实施方案中占约0. 约0.5%。水水也可存在于本发明的口腔用组合物中。在制备商业化口腔用组合物中所采用的 水应是去离子水，并且不含有机杂质。水通常构成组合物的其余部分，占口腔用组合物的约 10% 约90%、约20% 约60%或约10% 约30%重量。这种含水量包括所加入的游离 水加上与其它物质一起(例如与山梨醇或本发明的任何组分)一起引入的水。湿润剂在口腔用组合物的某些实施方案中，还需要掺入湿润剂以防止组合物在暴露于空 气中时硬化。某些湿润剂还可赋予洁齿剂组合物所需要的甜味或香味。基于纯的湿润剂计 算，在一个实施方案中湿润剂一般占洁齿剂组合物的约15% 约70%重量，或在另一个实 施方案中占约30% 约65%重量。合适的湿润剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它 多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中，甘油和山梨醇的混合物可用作本文的 牙膏组合物的湿润剂组分。除上述组分以外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些见 下文。例如，任选的成分包括但不限于胶粘剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、其它防菌斑剂、研磨 剂和着色剂。这些和其它任选的组分的更多详情参见Majeti的美国专利第5，004, 597号； Agricola等人的美国专利第3，959，458号和Haefele的美国专利第3，937，807号，所述所 有专利都通过弓I用结合到本文中。制备方法本发明的组合物可采用口腔用制品领域常见的方法制备。在一个说明性实施方案中，口腔护理组合物通过用酸(例如磷酸、盐酸或碳酸)中 和或部分中和凝胶相中的精氨酸并且混合形成预混料1来制备。将活性物质例如维生素、CPC、氟化物、研磨剂和任何其它所需的活性成分加入预 混料1中，混合形成预混料2。如果最终制品为牙膏，则将磷酸二钙或二氧化硅等牙膏基料加入预混料2后混 合。使最终的浆料形成口腔护理制品。可将本发明的组合物和方法掺入到口腔用组合物中用于口齿护理，例如牙膏、透 明牙膏、凝胶剂、口腔冲洗剂、喷雾剂和口香糖。本发明提供与缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，减轻釉质早期病变(通过QLF或ECM测定)的方法。这些方法另外还减少口腔中的有害细菌，例如减少或抑制龈炎、降低产酸细菌的 水平、提高精氨酸分解菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、在糖刺激后提高和 /或保持菌斑PH为至少约pH5. 5的水平、减少菌斑积聚和/或清洁牙和口腔的方法。最后，通过提高口内pH和阻止病原细菌，本发明方法可用于促进溃疡或创口愈
I=I O促进口腔健康还对全身健康提供益处，因为口腔组织可能是全身感染的进口。良 好的口腔健康与包括心血管健康在内的全身健康相关。本发明的组合物和方法提供特殊益 处，因为碱性氨基酸，尤其精氨酸，是供应NO合成途径的氮源，因此促进口腔组织中的微循 环。提供程度较低的酸性口腔环境还有助于减轻胃痛，并产生对与胃溃疡有关的螺杆菌属 (Heliobacter)较为不利的环境。特定免疫细胞受体(例如T细胞受体)的高表达一般需 要精氨酸，使得精氨酸可提高有效的免疫应答。本发明的组合物和方法因此可用于加强包 括心血管健康在内的全身健康。如本文各处使用，范围用作描述在该范围内各个和每个值的简写。范围内的任何 值可以被选作该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献以其全部内容通过引用结合 到本文中。如果本说明书与引用文献中的定义存在冲突，则以本说明书为准。业已知晓的 是，当描述制剂时，根据其成分对其进行描述，这在本领域是寻常的，尽管如此，在制备、储 存和使用实际制剂时，其中的这些成分可相互之间起反应，并且意欲所述制剂涵盖这样的 制品。以下实施例进一步描述和阐述本发明范围内的阐述性实施方案。所述实施例只是 为了说明而给出，而不应理解为限制本发明，因为在没有背离本发明精神和范围的情况下 许多变化都是有可能的。除了在本文显示和描述的改变之外，本发明的各种改变应该对本 领域技术人员显而易见并且旨在落入所附的权利要求内。
实施例实施例1-在再矿化中的功效在脱矿质/再矿化的临床研究中，以不含精氨酸的磷酸二钙/氟化物制剂为对照， 对经中和的磷酸二钙/精氨酸磷酸盐/氟化物制剂进行了试验。口内脱矿质-再矿化研究(intra-oral demin-remin study)是一项短期研究，用 来评价防龋技术。在该模型中，釉质样本经历在口中的脱矿质和再矿化的条件。脱矿质条 件通过将样本浸渍在糖溶液中而产生。致龋菌形成酸，引起PH下降。在此模型中，制备已 打磨平成镜面抛光的牛样本块。采用微型硬度计测量处于基线(Ml)状态的釉质样本的硬 度。显微硬度计利用镶钻探子，用已知的恒负载在釉质样本上刻痕。刻痕长度与釉质硬度负 相关。釉质硬度与矿物质含量正相关。样本用涤纶网覆盖，然后安装在固位器(retainer) 上。样本每天被磨损24小时达5天。在5天时间内，研究小组每天四次将其固位器浸在蔗 糖溶液中。这种处理引起PH波动。在将固位器安装在口内的时间内，研究小组每天两次用 指定洁齿剂刷牙。5天后，从固位器上取出样本，进行显微硬度测量(M2)。还可进一步对菌 斑的菌斑生态或菌斑代谢测量值进行分析。由于高致龋条件是通过将样本浸渍在糖中每天 四次而产生的，因此在5天的处理后，大部分处理趋于经历矿物质净损失，因此，称为“脱矿
21制剂
Dical+250MFP Dical+1450MFP
%矿物质变化 -12. 7 -1. 87 +8. 27
质-再矿化模型(demin-remin model)”。最佳处理损失最少量的矿物质。然而，存在这样 的情形，即用特别有效的处理时获得硬度的净增加。 统计分析是采用受治疗者和处理作为因素的双因素分析。结果可表示为％硬度 变化(M2-M1)/MlxlOO或硬度净变化M2-M1。如果变化百分比用作测量反应，则进行双因素 ANOVA分析。如果采用硬度净变化，则进行使用Ml作为协变量的双因素ANCOVA分析。如果 达到95%置信水平，则差异被视为显著。通常包括250ppm氟化物(或无氟化物)和具有氟 化物标准水平的洁齿剂作为阴性对照和阳性对照，用来证实该模型的有效性。阳性对照中 氟化物水平最常为1000ppm、1100ppm或1450ppm氟化物。所选择的对照取决于试验洁齿剂 中的氟化物水平。如果阳性对照显示比阴性对照显著较好，则该模型视为有效。一旦模型 被证实有效，则将试验制品与阴性对照进行比较。应当注意的是，研究小组的影响通常十分 明显；因此，不期望用不同的研究群体对于相同处理会获得相同的数值结果。
着色剂0. 001PVM/MA0. 250合计100.000pH7. 0实施例3-包含沉淀碳酸钙(PCC)的洁齿制剂向在洁齿剂感觉特性测试中经过培训的一组消费者试验人员提供不同的洁齿剂 (dentifrice formulation)，使消费者在双盲消费者测试条件下重复使用洁齿剂。邀请试验组人员按习惯使用洁齿剂，然后对各种感觉特征作出评级。对于包含沉 淀碳酸钙(PCC)的基础洁齿剂，还测试了已知用作安慰剂对照的制剂，以及相应的还包含 1%、2%、3%或5%重量的精氨酸碳酸氢盐的制剂。出人意料的是，发现含有精氨酸碳酸氢 盐的PCC制剂显示，消费者对香味强度、清凉和易起泡特性的认可增加，此外，还包含2%重 量的精氨酸碳酸氢盐的制剂显示整体喜好、味道、刷牙时的味道和刷牙后的味道的总体喜 好增加。另外，在整个印象特性中，包括感受到的功效、清洁的口 /齿感、制品稳定性、味道 和制品整体品质，都感到还包含精氨酸碳酸氢盐的制剂比安慰剂对照明显较好。本实施例表明添加碱性氨基酸(例如精氨酸)，特别作为碳酸氢盐时，当用于本发 明的口腔护理组合物中时，可预料不到地提高对洁齿剂(最特别是具有沉淀碳酸钙(PCC) 的基础制剂)的感觉特征。实施例4-精氨酸以外的碱件氨基酸使血链球菌的隔夜培养物在37 °C下在鱼胨豆胨培养液(BectonDickinson， Sparks, MD)中生长。在预称重的管中，将1毫升培养物在5，OOOrpm下离心5分钟，以收 集大约5毫克湿重的沉淀。然后将沉淀重新悬浮于20毫摩尔磷酸钾缓冲液(JT Baker, Phillipsburg,NJ) (pH 4.0)中，以刺激对细菌细胞是应激的环境，其中可产出氨用于存活。 终浓度为5毫克/毫升。向该终浓度中加入5毫摩尔终浓度的L-精氨酸、L-瓜氨酸或L-鸟 氨酸与0. 终浓度的蔗糖(VWR，West Chester, PA)。然后将该混合物在振荡水浴中于 37°C孵育30分钟后，测定氨产量。为了分析氨，使用得自 Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)的氨测定试 剂盒。该特定测定试剂盒的既定用途是为了体外定量测定血浆中的氨，但是对该方法进行 了改动以测定和量化菌斑和/或细菌中的氨产量。下表表示按照上述方法在pH 4. 0下使用血链球菌得到的6次单独试验的氨产量 值。结果证实由精氨酸脱亚胺酶系统产生的中间体可用来产生用于细胞存活的氨。
L-精氨酸L-瓜氨酸L-鸟氨酸试验编号氨(ppm)氨(ppm)氨(ppm)10. 5090. 1850. 18520. 8660. 3460. 260
2权利要求
一种治疗或减轻早期釉质龋的方法，所述方法包括将有效量的包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用组合物应用于口腔。
2.权利要求1的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述早期釉质龋通过定量光诱导荧光法 (QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。
4.一种改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括将有效量的 游离形式或盐形式的碱性氨基酸碱性氨基酸精氨酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的 口腔。
5.权利要求4的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
6.一种防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF值或ECM值，并且改进这类患者 的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精氨酸可达到 的程度。
7.一种减小存在的早期釉质病变的大小的方法，所述方法包括将有效量的碱性氨基酸 和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。
8.权利要求7的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
9.一种通过定时使用口腔护理制品增进全身健康的方法，所述方法包括将有效量的碱 性氨基酸和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。
10.权利要求9的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
11.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还有效地 q.减少或抑制龋齿的形成，r.减少或抑制牙齿脱矿质并促进牙齿再矿化，s.减轻牙过敏，t.减少或抑制龈炎，r.促进口腔中溃疡或创口愈合，v.降低产酸细菌的水平，w.提高精氨酸分解菌的相对水平，X.抑制口腔中形成微生物生物膜，y.在糖刺激后提高和/或保持菌斑PH为至少约pH 5. 5的水平，ζ.减少菌斑积聚，aa.治疗、缓解或减轻口干燥，bb.增白牙齿，cc.增强包括心血管健康在内的全身健康， dd.减少牙侵蚀，ee.为牙齿免除或防止致龋菌，和/或 ff.清洁牙和口腔。
12.碱性氨基酸在制备用于权利要求1-12任一项的方法中的组合物或组合制剂中的 用途。
13.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变的组合物或组合制剂中的用途，其中早期釉质病变通过定量光诱导荧光法(QLF)或电龋齿监测法(ECM)进行检查。
14.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备用于同时、序贯或单独给予受治 疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值的组合物或组合制剂中的用途。
15.权利要求13或14的用途，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
16.游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物在制备组合物或组合制剂中的用途，所 述组合物或组合制剂用于同时、序贯或单独给予受治疗者口腔，通过测量患者的QLF值或 ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或使用不 含氟化物的精氨酸可达到的程度而防止龋洞。
17.一种包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，其用于同时、序贯 或单独给予受治疗者口腔以治疗、减轻或抑制早期釉质病变。
18.—种包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸和氟化物的组合制剂，其用于同时、序贯 或单独给予受治疗者口腔以改进与早期釉质病变相关的QLF值或ECM值。
全文摘要
本发明涉及治疗早期釉质病变的方法，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸以及氟化物应用于有需要的患者。
文档编号A61K8/20GK101938987SQ200980105016
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·库明斯, R·埃尔伍德, R·罗宾逊, R·萨利文 申请人:高露洁-棕榄公司
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