作为β2肾上腺素能受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚衍生物的制作方法
专利名称：作为β2肾上腺素能受体激动剂的4-(2-氨基-1-羟乙基)苯酚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的β 2肾上腺素能受体激动剂。本发明也涉及包含这种化合物的 药物组成，用这种化合物来治疗与β 2肾上腺素能受体活性有联系的疾病的方法，和用于 制备这种化合物的步骤和中间体。β 2肾上腺素能受体激动剂被认为对于肺病诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括 慢性支气管炎和肺气肿)的治疗是有效的药物。β2肾上腺素能受体激动剂对于治疗早产， 青光眼也是有用的，并且对于治疗脑神经失调和心脏紊乱是潜在有用的。尽管某些β 2肾上腺素能受体激动剂已经取得了成功，现在的制剂拥有较差的令 人满意的效力，选择性，发病和/或作用的持续时间。因此，存在一种用于附加的具有改善 性能的β 2肾上腺素能受体激动剂的需求。较佳的制剂可以拥有，除其它性质之外，改善的 效力，选择性，发病，改善的安全系数，改善的治疗窗口和/或作用的持续时间。
发明内容
本发明提供了新颖的拥有β 2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物。相应地，本 发明提供的是分子式(I)的化合物
权利要求
分子式(I)的化合物其中R1为选自 CH2OH， NHCOH中的基团，且R2为氢原子；或R1连同R2一起形成基团 NHC(O)CH＝CH ，其中，氮原子束缚于在带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子束缚于在带有R2的苯环中的碳原子；R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1 4烷基基团组成的组中；n是选自于0 6的整数；R4选自由任选地被取代的单环的或多环的C3 10环烷基基团，任选地被取代的单环的C5 10芳基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或多个选自C5 10芳基和C5 10芳氧基基团的取代基取代的，其中，单环的或多环的C3 10环烷基和单环的C5 10芳基基团是独立地用一个或多个选自卤族原子，C1 4烷基，C1 4烷氧基，C5 10芳基和C5 10芳氧基基团的取代基任选地取代的；或一药物可接受盐或溶剂化物或其立体异构体。FPA00001201189500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中=R1连同R2形成基团-NHC(O)CH= CH-，其中 氮原子被束缚于带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子被束缚于带有R2的苯环中的碳原子。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3b独立地选自于由氢原子和 甲基基团组成的组中。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中铲表示氢原子，且俨选自于由氢原子和甲基 基团组成的组中。
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中η的值取自于0-3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中η的值为O或1。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4选自于由单环的或多环的C4,环 烷基，苯基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或两个选自于苯基基团和 含苯氧基基团的取代基取代的，且其中环烷基和苯基基团独立地用一个或多个选自于氟 和氯原子，甲氧基，苯基和含苯氧基基团的取代基任选地被取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4选自于由-CH(Ph)2，环己基，1-金刚烷 (adamantyl)，和苯基基团组成的组中，其中苯基基团用一个或多个选自于甲氧基，苯基和 含苯氧基基团的取代基任选地被取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4选自于由-CH(Ph)2和苯基基团组成的组中， 其中苯基基团用一个或两个选自于甲氧基和苯基基团的取代基任选地被取代。
10.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
12.根据权利要求1所述的化合物，其是其中的一个N-苄基-N‘ - {3- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羟基-2- [4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-苄基-N ‘ - {4- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羟基-2- [4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-苄基-N' -[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲N-{3-[(2R，S)-2-({(2R，S)-2-羟基-2_[4_ 羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基}氨 基)丙基]苯基}-N' -(2-甲氧基苄基)脲N-(2，6-二甲氧基苄基)-N' -{3-[(2R，S)-2-({(2R)-2-羟基-2_[4_ 羟基-3-(羟基 甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基)乙 基]氨基}丙基)苯基]-N' -(2-甲氧基苄基)脲N-苄基-N' -{3-[2-({(2R，S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基} 氨基)乙基]苯基}脲N-苄基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧 _1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-甲氧基苄基)脲N- (4-氟苄基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-苯基乙基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N-{3-[2-({(2R，S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)乙基] 苯基}-N' -(3-苯基丙基)脲N-(二苯基甲基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N'-苯基脲N-I-金刚烷(adamantyl) -N' -[3_ (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二 氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(2，6-二氯苄基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-环己基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-苯基丁基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-甲氧基苯基)脲N-联二苯基-4-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(l-金刚烷(adamantyl)甲基)-N ‘ _[3_ (2_ {[ (2R，S)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-含苯氧基苯基)脲N- [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉_5_基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基 _2_ 氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N ‘ - {3- [2- ({(2R) -2- [3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基-乙 基}氨基)乙基]苯基}脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基 _2_ 氧-1，2- 二氢喹4啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分异构物A)N-联二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分异构物B)N-联二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分异构物A)N-联 二苯基-2-基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分异构物B)N- (4-叔丁基苄基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联 二苯基-2-基-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧_1，2- 二氢喹啉_5_基)乙基]氨基}-乙 基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二 氢-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-I-金刚烷(adamantyl)-N' - {3_[2_ ({(2R) _2_ 羟基-2_[4_ 羟基 _3_ (羟基甲基) 苯基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，a同分异构体N-联二苯基-2-基-N’ - [3- (- {[2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉_5_基)-乙 基]氨基}2-2甲基丙基)苯基]脲 和药物可接受盐和其溶剂化物。
13.—药物组成，其含有治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药 物可接受载体。
14.根据权利要求13所述的药物组成，其中，组成进一步包含治疗有效量的一种或多 种其它治疗剂。
15.根据权利要求14所述的药物组成，其中，其他治疗剂是皮质类固醇，抗胆碱性 (antichlolinergic)制剂，或 PDE4 抑制剂。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的药物组成，其中，组成为用于吸入给予的制定 成的配方。
17.—组合物，其含有根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和一种或多种如权利 要求14或15所述的治疗剂。
18.将根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于治疗与β2肾上腺素能受体活性 有联系的病理学的状况或疾病。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，病理学的状况或疾病选自于肺病。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，肺病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中，病理学的状况或疾病选自于由早产，青光 眼，脑神经失调，心脏紊乱和炎症组成的组中。
22.将根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制造用于治疗根据权利要求 18-21中任一项所述的病理学的状况或疾病的药剂。
23.一用于治疗患根据权利要求18-21中任一项所述的病理学的状况或疾病的患者方法，其包含给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其进一步包含给予治疗有效量的一种或多种根据权 利要求14或15所述的治疗剂。
25.一调节β 2肾上腺素能受体活性的方法，其包括用调节的量的根据权利要求1-12 中任一项所述的化合物刺激β2肾上腺素能受体。
全文摘要
本发明提供了一种分子式(I)的化合物其中R1为选自-CH2OH，-NHCOH中的基团，且R2为氢原子；或R1连同R2一起形成基团-NHC(O)CH＝CH-，其中，氮原子束缚于在带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子束缚于在带有R2的苯环中的碳原子；R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1-4烷基基团组成的组中；n是选自于0-6的整数；R4选自由任选地被取代的单环的或多环的C3-10环烷基基团，任选地被取代的单环的C5-10芳基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或多个选自C5-10芳基和C5-10芳氧基基团的取代基取代的，其中，单环的或多环的C3-10环烷基和单环的C5-10芳基基团是独立地用一个或多个选自卤族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C5-10芳基和C5-10芳氧基基团的取代基任选地取代的，或一药物可接受盐或溶剂化物或其立体异构体。
文档编号A61P9/00GK101939291SQ200980105117
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者丹尼尔·佩雷斯克雷斯波, 卡洛斯·普格杜兰, 拉娅·索莱费乌, 玛丽亚·普拉基尼奥内斯, 玛丽亚伊莎贝尔·克雷斯波克雷斯波 申请人:奥米罗有限公司
技术领域：
本发明涉及新颖的β 2肾上腺素能受体激动剂。本发明也涉及包含这种化合物的 药物组成，用这种化合物来治疗与β 2肾上腺素能受体活性有联系的疾病的方法，和用于 制备这种化合物的步骤和中间体。β 2肾上腺素能受体激动剂被认为对于肺病诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括 慢性支气管炎和肺气肿)的治疗是有效的药物。β2肾上腺素能受体激动剂对于治疗早产， 青光眼也是有用的，并且对于治疗脑神经失调和心脏紊乱是潜在有用的。尽管某些β 2肾上腺素能受体激动剂已经取得了成功，现在的制剂拥有较差的令 人满意的效力，选择性，发病和/或作用的持续时间。因此，存在一种用于附加的具有改善 性能的β 2肾上腺素能受体激动剂的需求。较佳的制剂可以拥有，除其它性质之外，改善的 效力，选择性，发病，改善的安全系数，改善的治疗窗口和/或作用的持续时间。
发明内容
本发明提供了新颖的拥有β 2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物。相应地，本 发明提供的是分子式(I)的化合物
权利要求
分子式(I)的化合物其中R1为选自 CH2OH， NHCOH中的基团，且R2为氢原子；或R1连同R2一起形成基团 NHC(O)CH＝CH ，其中，氮原子束缚于在带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子束缚于在带有R2的苯环中的碳原子；R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1 4烷基基团组成的组中；n是选自于0 6的整数；R4选自由任选地被取代的单环的或多环的C3 10环烷基基团，任选地被取代的单环的C5 10芳基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或多个选自C5 10芳基和C5 10芳氧基基团的取代基取代的，其中，单环的或多环的C3 10环烷基和单环的C5 10芳基基团是独立地用一个或多个选自卤族原子，C1 4烷基，C1 4烷氧基，C5 10芳基和C5 10芳氧基基团的取代基任选地取代的；或一药物可接受盐或溶剂化物或其立体异构体。FPA00001201189500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中=R1连同R2形成基团-NHC(O)CH= CH-，其中 氮原子被束缚于带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子被束缚于带有R2的苯环中的碳原子。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3b独立地选自于由氢原子和 甲基基团组成的组中。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中铲表示氢原子，且俨选自于由氢原子和甲基 基团组成的组中。
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中η的值取自于0-3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中η的值为O或1。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4选自于由单环的或多环的C4,环 烷基，苯基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或两个选自于苯基基团和 含苯氧基基团的取代基取代的，且其中环烷基和苯基基团独立地用一个或多个选自于氟 和氯原子，甲氧基，苯基和含苯氧基基团的取代基任选地被取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4选自于由-CH(Ph)2，环己基，1-金刚烷 (adamantyl)，和苯基基团组成的组中，其中苯基基团用一个或多个选自于甲氧基，苯基和 含苯氧基基团的取代基任选地被取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4选自于由-CH(Ph)2和苯基基团组成的组中， 其中苯基基团用一个或两个选自于甲氧基和苯基基团的取代基任选地被取代。
10.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
12.根据权利要求1所述的化合物，其是其中的一个N-苄基-N‘ - {3- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羟基-2- [4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-苄基-N ‘ - {4- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羟基-2- [4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-苄基-N' -[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲N-{3-[(2R，S)-2-({(2R，S)-2-羟基-2_[4_ 羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基}氨 基)丙基]苯基}-N' -(2-甲氧基苄基)脲N-(2，6-二甲氧基苄基)-N' -{3-[(2R，S)-2-({(2R)-2-羟基-2_[4_ 羟基-3-(羟基 甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基)乙 基]氨基}丙基)苯基]-N' -(2-甲氧基苄基)脲N-苄基-N' -{3-[2-({(2R，S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基} 氨基)乙基]苯基}脲N-苄基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧 _1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-甲氧基苄基)脲N- (4-氟苄基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-苯基乙基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N-{3-[2-({(2R，S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)乙基] 苯基}-N' -(3-苯基丙基)脲N-(二苯基甲基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N'-苯基脲N-I-金刚烷(adamantyl) -N' -[3_ (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二 氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(2，6-二氯苄基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-环己基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-苯基丁基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-甲氧基苯基)脲N-联二苯基-4-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(l-金刚烷(adamantyl)甲基)-N ‘ _[3_ (2_ {[ (2R，S)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-含苯氧基苯基)脲N- [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉_5_基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基 _2_ 氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联二苯基-2-基-N ‘ - {3- [2- ({(2R) -2- [3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基-乙 基}氨基)乙基]苯基}脲N-联二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基 _2_ 氧-1，2- 二氢喹4啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分异构物A)N-联二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分异构物B)N-联二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分异构物A)N-联 二苯基-2-基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分异构物B)N- (4-叔丁基苄基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-联 二苯基-2-基-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧_1，2- 二氢喹啉_5_基)乙基]氨基}-乙 基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二 氢-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-I-金刚烷(adamantyl)-N' - {3_[2_ ({(2R) _2_ 羟基-2_[4_ 羟基 _3_ (羟基甲基) 苯基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，a同分异构体N-联二苯基-2-基-N’ - [3- (- {[2-羟基-2- (8-羟基-2-氧-1，2- 二氢喹啉_5_基)-乙 基]氨基}2-2甲基丙基)苯基]脲 和药物可接受盐和其溶剂化物。
13.—药物组成，其含有治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药 物可接受载体。
14.根据权利要求13所述的药物组成，其中，组成进一步包含治疗有效量的一种或多 种其它治疗剂。
15.根据权利要求14所述的药物组成，其中，其他治疗剂是皮质类固醇，抗胆碱性 (antichlolinergic)制剂，或 PDE4 抑制剂。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的药物组成，其中，组成为用于吸入给予的制定 成的配方。
17.—组合物，其含有根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和一种或多种如权利 要求14或15所述的治疗剂。
18.将根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于治疗与β2肾上腺素能受体活性 有联系的病理学的状况或疾病。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，病理学的状况或疾病选自于肺病。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，肺病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中，病理学的状况或疾病选自于由早产，青光 眼，脑神经失调，心脏紊乱和炎症组成的组中。
22.将根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制造用于治疗根据权利要求 18-21中任一项所述的病理学的状况或疾病的药剂。
23.一用于治疗患根据权利要求18-21中任一项所述的病理学的状况或疾病的患者方法，其包含给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其进一步包含给予治疗有效量的一种或多种根据权 利要求14或15所述的治疗剂。
25.一调节β 2肾上腺素能受体活性的方法，其包括用调节的量的根据权利要求1-12 中任一项所述的化合物刺激β2肾上腺素能受体。
全文摘要
本发明提供了一种分子式(I)的化合物其中R1为选自-CH2OH，-NHCOH中的基团，且R2为氢原子；或R1连同R2一起形成基团-NHC(O)CH＝CH-，其中，氮原子束缚于在带有R1的苯环中的碳原子，且碳原子束缚于在带有R2的苯环中的碳原子；R3a和R3b独立地选自由氢原子和C1-4烷基基团组成的组中；n是选自于0-6的整数；R4选自由任选地被取代的单环的或多环的C3-10环烷基基团，任选地被取代的单环的C5-10芳基基团和甲基基团组成的组中，所述甲基基团是用一个或多个选自C5-10芳基和C5-10芳氧基基团的取代基取代的，其中，单环的或多环的C3-10环烷基和单环的C5-10芳基基团是独立地用一个或多个选自卤族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C5-10芳基和C5-10芳氧基基团的取代基任选地取代的，或一药物可接受盐或溶剂化物或其立体异构体。
文档编号A61P9/00GK101939291SQ200980105117
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者丹尼尔·佩雷斯克雷斯波, 卡洛斯·普格杜兰, 拉娅·索莱费乌, 玛丽亚·普拉基尼奥内斯, 玛丽亚伊莎贝尔·克雷斯波克雷斯波 申请人:奥米罗有限公司
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