用25-羟基维生素d3治疗高血压的制作方法
专利名称：用25-羟基维生素d3治疗高血压的制作方法
技术领域：
本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))或25-羟基维生 素D3和维生素D的组合用于治疗高血压(hypertension)或维持健康血压水平的用途。
背景技术：
维生素D(例如麦角钙化醇(ergocalciferol)和胆钙化固醇(cholecalciferol)) 是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年 人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15yg或 200-600IU)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。 通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison & Somer，The Nutrition Desk Reference, Third Ed.，McGraw-Hill, pg. 82，1997)。在大于 375nmol/L25_ 羟基维生素 D3 的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D3上限水平被鉴定为至少250 μ g/ 天(Hathcock等，Am. J Clin. Nutr. 85 :6_18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致 约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。维生素D是激素原。维生素D3(胆钙化固醇)在肝中被羟基化，产生25-羟基维生 素D3(麦角钙化固醇，25-0H维生素D3，25-0H D3)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟 基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25- 二羟基维生素D3 (钙三醇(calcitriol))。 钙三醇被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。钙三醇和 维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。维生素D调节血中 的钙和磷浓度；其促进骨形成和矿化。但是在非常高的水平下，维生素D可促进骨的再吸 收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其 对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。维生素D和25-0H D3 二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得 的，25-0H D3之前在美国由Organon USA以名称〃 CALDER0L"出售，但是现在在FDA的停 止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-0H D3的明胶胶囊。25-0H D3液体目前在西班牙由FAES Farma以名称〃 HIDR0FER0L"在油性溶液中 出售。维生素D3和25-0H D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-0H D3 可以从DSM以名称〃 R0VIMIX HY-D"商业获得。Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5% 和50% (wt/wt)之间的量溶于油中的25-0H D3，包封25 (OH) D3和油微滴的试剂，和营养添 加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25 (OH) D3稳定化以抵挡氧化。Simoes-Nunes 等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加 25 (OH)维生素 D3 和 维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10 μ g/kg到约100 μ g/kg的25 (OH)维生素 D3和约200IU/kg到约4，000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。Stark等(US 5，695，794)公开了对家禽饲料添加25-0H D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-0H D3的膳食饲喂的母 猪(SOW)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参 数。还公开了 25-0H D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高。Li 等 2002 J. Clin. Invest. 110 229-238 公开了通过对小鼠注射 1，25 (OH)2 维生 素D3来阻抑肾素。它们提示维生素D类似物能够帮助预防或改善高血压。就我们所知，现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3单独或与维生素D3 组合用作为用于人的药物来治疗高血压。发明概述根据本发明已经发现，单独施用或与维生素D3组合施用的25-0H D3能够被 用作药物或营养药物、食物补充剂或食物，来维持健康血压、预防血压高(high blood pressure)和降低血压高的水平。在本发明的一个实施方式中，提供了对人施用25-0H D3或25-0H D3和维生素D3 二者的方法。结果可以降低血压，或者将其维持在正常水平(例如收缩压小于120mm Hg和 /或舒张压小于80mm Hg)。剂量可以每日一次、每周一次或每月一次施用。在另一方面中，本发明提供了适用于人使用的药物组合物，所述组合物以使人血 压正常化的量包含维生素D3、25-羟基维生素D3和可药用载剂。在本发明的又一个方面中，与常规的高血压疗法一起施用25-0H D3或25-0H和维 生素D的组合，从而提供血压高的持续缓解。在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不 能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由 多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产 物。“25-0H D3”特指25-羟基维生素D3。"25-0H D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的
主要循环形式。“预防”意欲包括疾病的改善，症状严重性的减轻，早期干预，和疾病开始持续时间 的延长，其不旨在受限于下述情况，所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。血压可以用手动或自动的测压计来测量。医学权威将“正常”(动脉)血压逐步降 低至 115/75mm Hg。本发明特定实施方式的描述维生素D3和25-羟基维生素D3可得自任何来源，可以使用便利的技术来制备其 组合物。通常，通过加热和搅动将维生素D3、25_羟基维生素D3的晶体或二者(单独或一 起)溶于油中。优选地，将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D3、25-羟基维生 素D3或二者，同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D3、25-羟基 维生素D3或二者的晶体。在向油中添加之前，可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小，从 而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、勻化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地，可以在管中将油加热至约80°C到约85°C的温度，将大小经处理的晶体(sized crystal)引 入管中，搅拌内含物，以将晶体溶于油中。“油”可以是任何可食用的油、脂质或脂肪例如巴巴苏油(babassu oil)、椰子油、 羽叶棕榈油(cohune oil)、腿rumyru油脂、棕榈仁油(palm kernel oil)或星实榈油(tucum oil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何组合。天然油可来自于任何来源(例如 动物、植物、真菌、海产(marine))；合成或半合成的油可通过便利的技术生产。优选地，油 是植物中链甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物。组合物可任选地含有一种或多 种其它的合适成分，例如抗氧化剂、防腐剂、溶出剂(dissolution agent)、表面活性剂、pH 调节剂或缓冲剂、致湿剂(humectants)及其任何组合。前述是可药用载剂的例子。合适的抗氧化剂是批准用于人制药用途的抗氧化剂，其包括生育酚，混合的生育 酚，来自天然或合成来源的生育酚，丁基化的羟基甲苯(BHT)，丁基化的羟基茴香醚(BHA)， 天然的抗氧化剂例如迷迭香提取物，没食子酸丙酯和人用药物制造中使用的任何其它抗氧 化剂。优选地，抗氧化剂是生育酚。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙 酯、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸及其任何组合。合适的溶出剂包括无机或有机溶剂例如 醇、含氯烃及其任何组合。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子的，例如棕榈 酸抗坏血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及其任何组合。合适的PH调节剂或缓冲剂包括柠檬 酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠、乙酸-乙酸钠及其任何组合。合适的致湿剂包括甘油、山梨 醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何组合。一旦形成，可以将油性组合物加入多种其它有用的组合物中，其中一些组合物在 下文讨论。例如，可以形成乳液，所述乳液可以任选地被包封或喷雾干燥。可以通过将上述 非水性组合物与水性组合物组合来制备多种乳液。乳液可以是任何类型的。合适的乳液包 括水包油乳液、油包水乳液、无水乳液、固体乳液和微乳液。可以通过任何便利的技术制备 乳液。乳液含有水性组合物和非水性(例如油性)组合物，其中后者包含以基于油性组合 物总重按重量计约3%和约50%之间的用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二 者(单独或一起)。在本文中，“水性组合物”和“水相”可互换使用。通常，乳液可含有从约 20 %到约95 %的水性组合物和从约5 %到约80 %的非水性组合物。然而优选地，乳液含有 从约85%到约95% (体积/体积)的水性组合物和从约5%到约15% (体积/体积)的 非水性组合物。便利地，非水性组合物可以作为微滴分散于水性组合物中。例如，水性组合 物中的微滴可具有小于约500nm的平均直径。便利地，微滴具有约IOOnm和约200nm之间 的平均直径。在一个尤其有利的实施方案中，乳液含有包封剂，其有助于在(例如通过喷雾干 燥)将乳液进一步加工后包封油性组合物。包封剂可以是能够包封油性组合物的任何可食 用的物质。优选地，包封剂主要是胶体材料。这类材料包括淀粉、来自动物来源的蛋白质 (包括明胶)、来自植物来源的蛋白质、酪蛋白、果胶、藻酸盐、琼脂、麦芽糖糊精、磺酸木质 素、纤维素衍生物、糖、糖类、山梨醇、胶质及其任何组合。合适的淀粉包括植物淀粉(例如来自National Starch & Chemical Corp.，New York, NY的CAPSUL⑧或HI-CAP )，其它改性的食物淀粉及其任何组合。优选地，淀粉是 CAPSUL 改性的植物淀粉。来自动物来源的合适的蛋白质包括明胶(例如牛明胶、具有 不同Bloom数量的猪明胶(A型或B型)、鱼明胶)、脱脂奶蛋白质、酪蛋白酸盐及其任何组合。优选地，动物蛋白质是明胶。来自植物来源的合适蛋白质包括马铃薯蛋白(例如来自 Roquette Preres Societe Anonyme, Lestrem, 法国的ALBUREX )、豌豆蛋白、大豆蛋白及 其任何组合。优选地，植物蛋白质是ALBUREX 马铃薯蛋白。具有不同葡糖当量的合适的 麦芽糖糊精包括麦芽糖糊精5、麦芽糖糊精10、麦芽糖糊精15、麦芽糖糊精20、麦芽糖糊精 25及其任何组合。优选地，麦芽糖糊精是麦芽糖糊精15。合适的纤维素衍生物包括乙基 纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合。 合适的糖类包括乳糖、蔗糖或其任何组合。优选地，糖类是蔗糖。合适的胶质包括阿拉伯 胶、刺槐豆胶(locust bean)、角叉菜胶及其任何组合。优选地，胶质是阿拉伯胶。当乳液含有包封剂时，包封剂可通过任何便利的技术分散于水中，形成水相。水 相可以是溶液或混合物，这取决于选择的组分的特性。所选择的组分可以通过任何便利的 技术分散，所述技术包括勻化、混合、乳化、再循环、静态混合、超声、搅拌、加热或其任何组 合。然后可以根据，需要通过添加水，来调节得到的水相的粘度。乳液的水性组合物可任选 地含有任何其它合适的材料，这包括但不限于上文关于非水性组合物所讨论的材料。优选 地，水性组合物可包括包封剂、成膜剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂或其任何组合。合适的防 腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸、山梨酸钾、苯甲酸钠及其任何 组合。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、柠檬酸及其任何组合。优选地，水相含有改性的食物淀粉，例如辛烯基琥珀酰淀粉(CAPSUL )、麦芽糖 糊精、和抗坏血酸钠。另一种优选的水相含有马铃薯蛋白(ALBUREX )、麦芽糖糊精20和 抗坏血酸钠。可以通过任何便利的技术(优选搅拌)将选择的组分溶于水中。优选地勻化 混合物，直至其均一并且没有团块。优选地，勻化在约50°C和约75°C之间的温度下进行。 可以将得到的水相的最终粘度调节至期望的粘度，优选地约250cp到约450cp，更优选地约 300cp到约400cp，进一步更优选地约385cp。可以通过任何手段(包括勻化、转子_定子剪切、高压剪切和气蚀(cavitation)、 高速“cowles”或剪力搅动及其任何组合)来乳化非水性组合物和水相，形成乳液。优选地， 可以在乳化后通过添加水来调节乳液的体积和粘度。优选地，通过勻化，来乳化非水性和水 性组合物。优选地，乳液应当不含有任何矿物质、过渡金属或过氧化物。如上文所述，可以在生产其它有用的组合物，特别是经包封的油(例如喷雾干燥 的粉末)时加入或使用乳液。通常，经包封的油包含油性组合物和包封所述油性组合物的 包封剂，其中所述油性组合物含有以基于油性组合物总重按重量计约3%和约50%之间的 用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二者。可以通过任何便利的技术生产经包 封的油，例如通过任何常规技术干燥上述乳液，所述常规技术包括喷雾干燥、冷冻干燥、流 化床干燥、托盘干燥(tray drying)、吸附及其任何组合。优选地，通过将下述乳液喷雾干 燥生产经包封的油，所述乳液具有上文含有包封剂的水相；喷雾干燥参数由最终经包封的 油中期望的物理特性决定。这类物理参数包括颗粒大小、粉末形状和流动，以及水含量。优 选地，基于经包封的油总重，按重量计，油的用量小于约30%，小于约20%，小于约10%或 小于约5%。经包封的油应当具有良好的流动性，并且维生素D3和/或25-羟基维生素D3 应当均勻分布于组合物各处。便利地，经包封的油是粉末。可以向经包封的油中添加任何 其它合适的添加剂。一种这类添加剂可以是提高经包封的油的流动性的流动剂，例如二氧 化硅。
组合物可以以片剂、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)的形式提供，或者以注射(例如 油或乳液)的形式提供。它们可以按单份每日剂量包装。鍾每日。其中两种活性成分要单独或独自施用的根据本发明的组合物以从约Iyg 到约50 μ g、优选地约5 μ g和约25 μ g的用量含有维生素D或25_0H D3。或者，具有维生 素D和25-0H D3 二者的单一每日剂量以从约1 μ g到约50 μ g、优选地约5 μ g和25 μ g的 用量含有每种活性成分。维生素D与25-0H D3的剂量比例可以从约50 1到约1 50，更优选地从约 25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到约1 6。可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如，试剂盒可由单独(即 60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独 的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。每周。单周剂量以从约7 μ g到约350 μ g、优选地从约35 μ g到175 μ g的用量含 有维生素D或25-0H D3。或者，单周剂量可含有维生素D和25-0H D3 二者，每种的用量从 约7 μ g到约350 μ g,优选地从约35 μ g到175 μ g。维生素D与25-0H D3的剂量比可以从 约50 1到约1 50，更优选地从约25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到 约 1 6。每月。单月剂量以从约30 μ g到约1500 μ g、优选地约75 μ g到约500 μ g的用量 含有维生素D或25-0H D3。或者，单月剂量可含有维生素D和25-0H D3 二者，每种的用量 从约30 μ g到约1500 μ g,优选地约75 μ g到约500 μ g。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11或12个每周或每月剂量。维生素D与25-0H D3的剂量比例可以从约50 1到约1 50，更优选地从约 25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到约1 6。本发明的另一方面是独自或者与维生素D3组合的25-0H D3与人可用于控制血压 的常规药物的相伴施用(concommittant administration)。与25-0H D3—起施用时，仅需 要比独自施用时更低剂量的药物，因此，患者更少处于药物可能的副作用的风险下，或者更 少处于药物_药物相互作用的风险下。用于控制或降低高血压的常规药物的例子包括·利尿剂如氯噻酮(Chlorthaidone)、氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、吲达帕 胺(Indapamide)、美托拉宗(Metolazone)·髓袢利尿剂(Loop diuretics)如布美他尼(Bumetanide)、依地尼酸 (Ethacrynic acid)、呋塞米(Furosemide)、托塞米(Torsemide)·保钟剂(Potassium-sparing agents)如盐酸阿米洛利(Amiloride hydrochloride)、螺内酉旨(Sprionolactone)、氨苯噪唆(Triamterene)·肾上腺素抑制剂·外周药剂如利舍平(Reserpine)·中枢α-激动剂如盐酸可乐定(Clonidine hydrochloride)、乙酸胍那苄 (Guanabenz acetate)(Guanfacine hydrochloride)、ΨΜ^Ε (Methyldopa)· α-阻断剂如甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)、盐酸哌唑嗪(Prazosinhydrochloride)、盐酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride)· β -阻断剂如醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔 (Betaxolol)、延胡索酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(Carteolol hydrochloride)、酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate)、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸喷补洛尔(Penbutolol sulfate)、吲哚洛尔 (Pindolol)、盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)、马来酸噻吗洛尔(Timolol maleate) 组合的α -和β -阻断剂如卡维地落(Carvedilol)、盐酸拉贝洛尔(Labetalol hydrochloride) 直接血管扩张剂如盐酸阱屈嗪(Hydralazine hydrochloride)、米诺地尔 (Minoxidil)·钙拮抗剂·非二氢吡啶如盐酸地尔硫卓(Diltiazem hydrochloride)、盐酸维拉帕米 (Verapamil hydrochloride)· 二氢吡啶，如苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besylate)、非洛地 平(Felodipine)、伊拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平 (Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)· ACE抑制剂，如盐酸贝那普利(Benaz印ril hydrochloride)、卡托普 利(Captopril)、马来酸依那普利(Enalapril maleate)、福辛普利钠(Fosinopril sodium)、赖诺普禾Ij (Lisinopril)、莫尔普利(Moexipril)、盐酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trandolapril) 血管紧张素II受体阻断剂如氯沙坦钾(Losartan potassium)、缬沙坦 (Valsartan)、依贝沙坦(Irbesartan)·也可以获得这些或类似的抗高血压剂的多种组合。高血压的诱因包括低钙、肾素-血管紧张素系统的异常调节，和胰岛素耐受。高血 压增加动脉粥样硬化、心脏病、心力衰竭、肾病、视网膜病变和中风的风险。本发明的一个方面是25-OH D3在可用于降低高血压、预防高血压和/或维持正常 血压的药物、食物或营养药物的制造中的用途。
实施例实施例1人临床试验材料和方法提供作为粉末的25-羟基维生素D3经喷雾干燥的配制物。简言之，将25-羟基维 生素D3和DL- α -生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸 钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LDO)小 于4%时收集得到的粉末，并通过400 μ m过筛。将其包装并密封在铝袋中，然后在低于15°C 的干燥处储存，并在其制造后12个月以内使用。制造了独立的三组。详细地，通过在70°C真空下，在具有锚搅拌器(anchor
8stirrer)的FRYMIX加工单元中混合120分钟生产由以下组成的混合物· 17. 300kg 水(WBI)· 13. 46kg 改性的食物淀粉(CAPSUL HS)· 3. 270kg 蔗糖· 0. 730kg抗坏血酸钠通过在82°C下在具有螺旋桨搅拌器的双壁管中混合35分钟，制备由以下组成的 油相· 0. 550kg BERGABEST MCT 油 60/40· 0. 049kg 麦角钙化固醇(HY-D USP)· 0. 183kg DL- α -生育酚将油相转移至FRYMIX加工单元内的基质中，并用内部胶体磨预乳化(60分钟， 70°C )。预乳液通过高压勻化器(20minr)流通。将在70°C下粘度为60mPa 到90mPa 的乳液通过高压泵转移至喷嘴。向塔中不如二氧化硅(SIPERNAT 320DS)作为流化剂。喷 雾和干燥参数在下文列出
权利要求
治疗人的方法，所述方法包括以足以将收缩压降低或维持至小于120mm Hg和/或将舒张压降低或维持至小于80mm Hg的量对人施用25 羟基维生素D3(25 OH D3)或25 OH D3和维生素D3的组合。
2.根据权利要求1的方法，其中维生素D3和25-羟基维生素D3被单独施用给人。
3.根据权利要求1的方法，其中维生素D3和25-羟基维生素D3被一起施用给人。
4.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中每日一次、每周一次或每月一次对所述人 进行治疗。
5.25-0H D3和任选的维生素D3用于将收缩压降低或维持至小于80mm Hg的用途。
6.25-0H D3在制造能够将收缩压降低或维持至小于80mm Hg的药物、营养药物、食物补 充剂或食物的用途。
7.组合物，所述组合物包含(i)维生素D3和25-羟基维生素D3，其用量足以将收缩压 降低或维持至小于120mm Hg和/或将舒张压降低或维持至小于80mm Hg，和(ii)可药用载 剂。
全文摘要
本发明公开了任选地与维生素D3(胆钙化固醇)组合的25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇)用于治疗高血压的用途。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。
文档编号A61P9/12GK101951917SQ200980105250
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月12日 优先权日2008年2月13日
发明者伊丽莎白·斯达克林, 凯·尔本, 尼尔·罗伯特·巴克, 布鲁诺·H·勒安伯格, 斯文·沃尔夫拉姆, 沃特·克雷豪 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术领域：
本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))或25-羟基维生 素D3和维生素D的组合用于治疗高血压(hypertension)或维持健康血压水平的用途。
背景技术：
维生素D(例如麦角钙化醇(ergocalciferol)和胆钙化固醇(cholecalciferol)) 是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年 人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15yg或 200-600IU)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。 通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison & Somer，The Nutrition Desk Reference, Third Ed.，McGraw-Hill, pg. 82，1997)。在大于 375nmol/L25_ 羟基维生素 D3 的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D3上限水平被鉴定为至少250 μ g/ 天(Hathcock等，Am. J Clin. Nutr. 85 :6_18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致 约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。维生素D是激素原。维生素D3(胆钙化固醇)在肝中被羟基化，产生25-羟基维生 素D3(麦角钙化固醇，25-0H维生素D3，25-0H D3)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟 基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25- 二羟基维生素D3 (钙三醇(calcitriol))。 钙三醇被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。钙三醇和 维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。维生素D调节血中 的钙和磷浓度；其促进骨形成和矿化。但是在非常高的水平下，维生素D可促进骨的再吸 收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其 对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。维生素D和25-0H D3 二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得 的，25-0H D3之前在美国由Organon USA以名称〃 CALDER0L"出售，但是现在在FDA的停 止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-0H D3的明胶胶囊。25-0H D3液体目前在西班牙由FAES Farma以名称〃 HIDR0FER0L"在油性溶液中 出售。维生素D3和25-0H D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-0H D3 可以从DSM以名称〃 R0VIMIX HY-D"商业获得。Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5% 和50% (wt/wt)之间的量溶于油中的25-0H D3，包封25 (OH) D3和油微滴的试剂，和营养添 加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25 (OH) D3稳定化以抵挡氧化。Simoes-Nunes 等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加 25 (OH)维生素 D3 和 维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10 μ g/kg到约100 μ g/kg的25 (OH)维生素 D3和约200IU/kg到约4，000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。Stark等(US 5，695，794)公开了对家禽饲料添加25-0H D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-0H D3的膳食饲喂的母 猪(SOW)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参 数。还公开了 25-0H D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高。Li 等 2002 J. Clin. Invest. 110 229-238 公开了通过对小鼠注射 1，25 (OH)2 维生 素D3来阻抑肾素。它们提示维生素D类似物能够帮助预防或改善高血压。就我们所知，现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3单独或与维生素D3 组合用作为用于人的药物来治疗高血压。发明概述根据本发明已经发现，单独施用或与维生素D3组合施用的25-0H D3能够被 用作药物或营养药物、食物补充剂或食物，来维持健康血压、预防血压高(high blood pressure)和降低血压高的水平。在本发明的一个实施方式中，提供了对人施用25-0H D3或25-0H D3和维生素D3 二者的方法。结果可以降低血压，或者将其维持在正常水平(例如收缩压小于120mm Hg和 /或舒张压小于80mm Hg)。剂量可以每日一次、每周一次或每月一次施用。在另一方面中，本发明提供了适用于人使用的药物组合物，所述组合物以使人血 压正常化的量包含维生素D3、25-羟基维生素D3和可药用载剂。在本发明的又一个方面中，与常规的高血压疗法一起施用25-0H D3或25-0H和维 生素D的组合，从而提供血压高的持续缓解。在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不 能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由 多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产 物。“25-0H D3”特指25-羟基维生素D3。"25-0H D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的
主要循环形式。“预防”意欲包括疾病的改善，症状严重性的减轻，早期干预，和疾病开始持续时间 的延长，其不旨在受限于下述情况，所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。血压可以用手动或自动的测压计来测量。医学权威将“正常”(动脉)血压逐步降 低至 115/75mm Hg。本发明特定实施方式的描述维生素D3和25-羟基维生素D3可得自任何来源，可以使用便利的技术来制备其 组合物。通常，通过加热和搅动将维生素D3、25_羟基维生素D3的晶体或二者(单独或一 起)溶于油中。优选地，将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D3、25-羟基维生 素D3或二者，同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D3、25-羟基 维生素D3或二者的晶体。在向油中添加之前，可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小，从 而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、勻化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地，可以在管中将油加热至约80°C到约85°C的温度，将大小经处理的晶体(sized crystal)引 入管中，搅拌内含物，以将晶体溶于油中。“油”可以是任何可食用的油、脂质或脂肪例如巴巴苏油(babassu oil)、椰子油、 羽叶棕榈油(cohune oil)、腿rumyru油脂、棕榈仁油(palm kernel oil)或星实榈油(tucum oil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何组合。天然油可来自于任何来源(例如 动物、植物、真菌、海产(marine))；合成或半合成的油可通过便利的技术生产。优选地，油 是植物中链甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物。组合物可任选地含有一种或多 种其它的合适成分，例如抗氧化剂、防腐剂、溶出剂(dissolution agent)、表面活性剂、pH 调节剂或缓冲剂、致湿剂(humectants)及其任何组合。前述是可药用载剂的例子。合适的抗氧化剂是批准用于人制药用途的抗氧化剂，其包括生育酚，混合的生育 酚，来自天然或合成来源的生育酚，丁基化的羟基甲苯(BHT)，丁基化的羟基茴香醚(BHA)， 天然的抗氧化剂例如迷迭香提取物，没食子酸丙酯和人用药物制造中使用的任何其它抗氧 化剂。优选地，抗氧化剂是生育酚。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙 酯、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸及其任何组合。合适的溶出剂包括无机或有机溶剂例如 醇、含氯烃及其任何组合。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子的，例如棕榈 酸抗坏血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及其任何组合。合适的PH调节剂或缓冲剂包括柠檬 酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠、乙酸-乙酸钠及其任何组合。合适的致湿剂包括甘油、山梨 醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何组合。一旦形成，可以将油性组合物加入多种其它有用的组合物中，其中一些组合物在 下文讨论。例如，可以形成乳液，所述乳液可以任选地被包封或喷雾干燥。可以通过将上述 非水性组合物与水性组合物组合来制备多种乳液。乳液可以是任何类型的。合适的乳液包 括水包油乳液、油包水乳液、无水乳液、固体乳液和微乳液。可以通过任何便利的技术制备 乳液。乳液含有水性组合物和非水性(例如油性)组合物，其中后者包含以基于油性组合 物总重按重量计约3%和约50%之间的用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二 者(单独或一起)。在本文中，“水性组合物”和“水相”可互换使用。通常，乳液可含有从约 20 %到约95 %的水性组合物和从约5 %到约80 %的非水性组合物。然而优选地，乳液含有 从约85%到约95% (体积/体积)的水性组合物和从约5%到约15% (体积/体积)的 非水性组合物。便利地，非水性组合物可以作为微滴分散于水性组合物中。例如，水性组合 物中的微滴可具有小于约500nm的平均直径。便利地，微滴具有约IOOnm和约200nm之间 的平均直径。在一个尤其有利的实施方案中，乳液含有包封剂，其有助于在(例如通过喷雾干 燥)将乳液进一步加工后包封油性组合物。包封剂可以是能够包封油性组合物的任何可食 用的物质。优选地，包封剂主要是胶体材料。这类材料包括淀粉、来自动物来源的蛋白质 (包括明胶)、来自植物来源的蛋白质、酪蛋白、果胶、藻酸盐、琼脂、麦芽糖糊精、磺酸木质 素、纤维素衍生物、糖、糖类、山梨醇、胶质及其任何组合。合适的淀粉包括植物淀粉(例如来自National Starch & Chemical Corp.，New York, NY的CAPSUL⑧或HI-CAP )，其它改性的食物淀粉及其任何组合。优选地，淀粉是 CAPSUL 改性的植物淀粉。来自动物来源的合适的蛋白质包括明胶(例如牛明胶、具有 不同Bloom数量的猪明胶(A型或B型)、鱼明胶)、脱脂奶蛋白质、酪蛋白酸盐及其任何组合。优选地，动物蛋白质是明胶。来自植物来源的合适蛋白质包括马铃薯蛋白(例如来自 Roquette Preres Societe Anonyme, Lestrem, 法国的ALBUREX )、豌豆蛋白、大豆蛋白及 其任何组合。优选地，植物蛋白质是ALBUREX 马铃薯蛋白。具有不同葡糖当量的合适的 麦芽糖糊精包括麦芽糖糊精5、麦芽糖糊精10、麦芽糖糊精15、麦芽糖糊精20、麦芽糖糊精 25及其任何组合。优选地，麦芽糖糊精是麦芽糖糊精15。合适的纤维素衍生物包括乙基 纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合。 合适的糖类包括乳糖、蔗糖或其任何组合。优选地，糖类是蔗糖。合适的胶质包括阿拉伯 胶、刺槐豆胶(locust bean)、角叉菜胶及其任何组合。优选地，胶质是阿拉伯胶。当乳液含有包封剂时，包封剂可通过任何便利的技术分散于水中，形成水相。水 相可以是溶液或混合物，这取决于选择的组分的特性。所选择的组分可以通过任何便利的 技术分散，所述技术包括勻化、混合、乳化、再循环、静态混合、超声、搅拌、加热或其任何组 合。然后可以根据，需要通过添加水，来调节得到的水相的粘度。乳液的水性组合物可任选 地含有任何其它合适的材料，这包括但不限于上文关于非水性组合物所讨论的材料。优选 地，水性组合物可包括包封剂、成膜剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂或其任何组合。合适的防 腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸、山梨酸钾、苯甲酸钠及其任何 组合。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、柠檬酸及其任何组合。优选地，水相含有改性的食物淀粉，例如辛烯基琥珀酰淀粉(CAPSUL )、麦芽糖 糊精、和抗坏血酸钠。另一种优选的水相含有马铃薯蛋白(ALBUREX )、麦芽糖糊精20和 抗坏血酸钠。可以通过任何便利的技术(优选搅拌)将选择的组分溶于水中。优选地勻化 混合物，直至其均一并且没有团块。优选地，勻化在约50°C和约75°C之间的温度下进行。 可以将得到的水相的最终粘度调节至期望的粘度，优选地约250cp到约450cp，更优选地约 300cp到约400cp，进一步更优选地约385cp。可以通过任何手段(包括勻化、转子_定子剪切、高压剪切和气蚀(cavitation)、 高速“cowles”或剪力搅动及其任何组合)来乳化非水性组合物和水相，形成乳液。优选地， 可以在乳化后通过添加水来调节乳液的体积和粘度。优选地，通过勻化，来乳化非水性和水 性组合物。优选地，乳液应当不含有任何矿物质、过渡金属或过氧化物。如上文所述，可以在生产其它有用的组合物，特别是经包封的油(例如喷雾干燥 的粉末)时加入或使用乳液。通常，经包封的油包含油性组合物和包封所述油性组合物的 包封剂，其中所述油性组合物含有以基于油性组合物总重按重量计约3%和约50%之间的 用量溶于油中的维生素D3、25-羟基维生素D3或二者。可以通过任何便利的技术生产经包 封的油，例如通过任何常规技术干燥上述乳液，所述常规技术包括喷雾干燥、冷冻干燥、流 化床干燥、托盘干燥(tray drying)、吸附及其任何组合。优选地，通过将下述乳液喷雾干 燥生产经包封的油，所述乳液具有上文含有包封剂的水相；喷雾干燥参数由最终经包封的 油中期望的物理特性决定。这类物理参数包括颗粒大小、粉末形状和流动，以及水含量。优 选地，基于经包封的油总重，按重量计，油的用量小于约30%，小于约20%，小于约10%或 小于约5%。经包封的油应当具有良好的流动性，并且维生素D3和/或25-羟基维生素D3 应当均勻分布于组合物各处。便利地，经包封的油是粉末。可以向经包封的油中添加任何 其它合适的添加剂。一种这类添加剂可以是提高经包封的油的流动性的流动剂，例如二氧 化硅。
组合物可以以片剂、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)的形式提供，或者以注射(例如 油或乳液)的形式提供。它们可以按单份每日剂量包装。鍾每日。其中两种活性成分要单独或独自施用的根据本发明的组合物以从约Iyg 到约50 μ g、优选地约5 μ g和约25 μ g的用量含有维生素D或25_0H D3。或者，具有维生 素D和25-0H D3 二者的单一每日剂量以从约1 μ g到约50 μ g、优选地约5 μ g和25 μ g的 用量含有每种活性成分。维生素D与25-0H D3的剂量比例可以从约50 1到约1 50，更优选地从约 25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到约1 6。可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如，试剂盒可由单独(即 60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独 的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。每周。单周剂量以从约7 μ g到约350 μ g、优选地从约35 μ g到175 μ g的用量含 有维生素D或25-0H D3。或者，单周剂量可含有维生素D和25-0H D3 二者，每种的用量从 约7 μ g到约350 μ g,优选地从约35 μ g到175 μ g。维生素D与25-0H D3的剂量比可以从 约50 1到约1 50，更优选地从约25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到 约 1 6。每月。单月剂量以从约30 μ g到约1500 μ g、优选地约75 μ g到约500 μ g的用量 含有维生素D或25-0H D3。或者，单月剂量可含有维生素D和25-0H D3 二者，每种的用量 从约30 μ g到约1500 μ g,优选地约75 μ g到约500 μ g。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11或12个每周或每月剂量。维生素D与25-0H D3的剂量比例可以从约50 1到约1 50，更优选地从约 25 1到约1 25，进一步更优选地从约6 1到约1 6。本发明的另一方面是独自或者与维生素D3组合的25-0H D3与人可用于控制血压 的常规药物的相伴施用(concommittant administration)。与25-0H D3—起施用时，仅需 要比独自施用时更低剂量的药物，因此，患者更少处于药物可能的副作用的风险下，或者更 少处于药物_药物相互作用的风险下。用于控制或降低高血压的常规药物的例子包括·利尿剂如氯噻酮(Chlorthaidone)、氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、吲达帕 胺(Indapamide)、美托拉宗(Metolazone)·髓袢利尿剂(Loop diuretics)如布美他尼(Bumetanide)、依地尼酸 (Ethacrynic acid)、呋塞米(Furosemide)、托塞米(Torsemide)·保钟剂(Potassium-sparing agents)如盐酸阿米洛利(Amiloride hydrochloride)、螺内酉旨(Sprionolactone)、氨苯噪唆(Triamterene)·肾上腺素抑制剂·外周药剂如利舍平(Reserpine)·中枢α-激动剂如盐酸可乐定(Clonidine hydrochloride)、乙酸胍那苄 (Guanabenz acetate)(Guanfacine hydrochloride)、ΨΜ^Ε (Methyldopa)· α-阻断剂如甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)、盐酸哌唑嗪(Prazosinhydrochloride)、盐酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride)· β -阻断剂如醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔 (Betaxolol)、延胡索酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(Carteolol hydrochloride)、酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate)、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸喷补洛尔(Penbutolol sulfate)、吲哚洛尔 (Pindolol)、盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)、马来酸噻吗洛尔(Timolol maleate) 组合的α -和β -阻断剂如卡维地落(Carvedilol)、盐酸拉贝洛尔(Labetalol hydrochloride) 直接血管扩张剂如盐酸阱屈嗪(Hydralazine hydrochloride)、米诺地尔 (Minoxidil)·钙拮抗剂·非二氢吡啶如盐酸地尔硫卓(Diltiazem hydrochloride)、盐酸维拉帕米 (Verapamil hydrochloride)· 二氢吡啶，如苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besylate)、非洛地 平(Felodipine)、伊拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平 (Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)· ACE抑制剂，如盐酸贝那普利(Benaz印ril hydrochloride)、卡托普 利(Captopril)、马来酸依那普利(Enalapril maleate)、福辛普利钠(Fosinopril sodium)、赖诺普禾Ij (Lisinopril)、莫尔普利(Moexipril)、盐酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trandolapril) 血管紧张素II受体阻断剂如氯沙坦钾(Losartan potassium)、缬沙坦 (Valsartan)、依贝沙坦(Irbesartan)·也可以获得这些或类似的抗高血压剂的多种组合。高血压的诱因包括低钙、肾素-血管紧张素系统的异常调节，和胰岛素耐受。高血 压增加动脉粥样硬化、心脏病、心力衰竭、肾病、视网膜病变和中风的风险。本发明的一个方面是25-OH D3在可用于降低高血压、预防高血压和/或维持正常 血压的药物、食物或营养药物的制造中的用途。
实施例实施例1人临床试验材料和方法提供作为粉末的25-羟基维生素D3经喷雾干燥的配制物。简言之，将25-羟基维 生素D3和DL- α -生育酚溶于中链甘油三酯的油中，然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸 钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LDO)小 于4%时收集得到的粉末，并通过400 μ m过筛。将其包装并密封在铝袋中，然后在低于15°C 的干燥处储存，并在其制造后12个月以内使用。制造了独立的三组。详细地，通过在70°C真空下，在具有锚搅拌器(anchor
8stirrer)的FRYMIX加工单元中混合120分钟生产由以下组成的混合物· 17. 300kg 水(WBI)· 13. 46kg 改性的食物淀粉(CAPSUL HS)· 3. 270kg 蔗糖· 0. 730kg抗坏血酸钠通过在82°C下在具有螺旋桨搅拌器的双壁管中混合35分钟，制备由以下组成的 油相· 0. 550kg BERGABEST MCT 油 60/40· 0. 049kg 麦角钙化固醇(HY-D USP)· 0. 183kg DL- α -生育酚将油相转移至FRYMIX加工单元内的基质中，并用内部胶体磨预乳化(60分钟， 70°C )。预乳液通过高压勻化器(20minr)流通。将在70°C下粘度为60mPa 到90mPa 的乳液通过高压泵转移至喷嘴。向塔中不如二氧化硅(SIPERNAT 320DS)作为流化剂。喷 雾和干燥参数在下文列出
权利要求
治疗人的方法，所述方法包括以足以将收缩压降低或维持至小于120mm Hg和/或将舒张压降低或维持至小于80mm Hg的量对人施用25 羟基维生素D3(25 OH D3)或25 OH D3和维生素D3的组合。
2.根据权利要求1的方法，其中维生素D3和25-羟基维生素D3被单独施用给人。
3.根据权利要求1的方法，其中维生素D3和25-羟基维生素D3被一起施用给人。
4.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中每日一次、每周一次或每月一次对所述人 进行治疗。
5.25-0H D3和任选的维生素D3用于将收缩压降低或维持至小于80mm Hg的用途。
6.25-0H D3在制造能够将收缩压降低或维持至小于80mm Hg的药物、营养药物、食物补 充剂或食物的用途。
7.组合物，所述组合物包含(i)维生素D3和25-羟基维生素D3，其用量足以将收缩压 降低或维持至小于120mm Hg和/或将舒张压降低或维持至小于80mm Hg，和(ii)可药用载 剂。
全文摘要
本发明公开了任选地与维生素D3(胆钙化固醇)组合的25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇)用于治疗高血压的用途。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。
文档编号A61P9/12GK101951917SQ200980105250
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月12日 优先权日2008年2月13日
发明者伊丽莎白·斯达克林, 凯·尔本, 尼尔·罗伯特·巴克, 布鲁诺·H·勒安伯格, 斯文·沃尔夫拉姆, 沃特·克雷豪 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
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