与用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛的σ受体配体结合的化合物的应用的制作方法
专利名称：与用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛的σ受体配体结合的化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛的O受体结合的化合 物的应用。
背景技术：
在医药领域中，对于疼痛的治疗是非常重要的。目前，在世界范围内都需要额外的 疼痛治疗。在最近发表的使用镇痛药领域的大量科技著作中都记载了对疼痛的特效治疗的 迫切需要。“疼痛”被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际发生的或可能发生的组织 损伤有关的、或依据这样的损伤描述的使人不愉快的感觉和情绪经历”(IASP，慢性疼痛 的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002), 210)。尽管疼痛总是主观的，但能够对其成因和综合征进行分类。本发明中所讨论的最相 关的疼痛亚型是神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏，并且尤其是外周神经病(peripheral neuropathy)0一方面，癌症及其相关治疗是世界上一些最大的健康保健。在大多数情况下，化学 疗法与外科手术结合或替代外科手术是一种用于控制或帮助患者抗击癌症的方法。化学疗法被定义为使用化学物质来治疗疾病，并且根据本发明的含义是指主要使 用细胞毒类药物(被称为化疗药物)来治疗癌症。癌症治疗中的化学疗法包括有效的化疗 药物的个性化组合，其被设计成减慢癌瘤的迅速生长，使肿瘤萎缩、杀死癌细胞、以及防止 癌症扩散。化疗药物阻止细胞以典型的、失控的方式复制，其中在复制过程中癌细胞分裂。外周神经毒性是一种临床上常见的癌症化疗的并发症。对于若干种有效的药物 (例如紫杉烷类、长春花碱类、顺钼、硼替佐米、沙立度胺和来那度胺)而言，神经毒性是剂 量限制性的并且有时会迫使其他的连续治疗终止(Polomano and Bennett, 2001 ；Park et al.，2008)。由于这些药物是用于治疗许多血液恶性肿瘤和实体瘤的选择，每年有成千上 万的患者接受这些药物的治疗。由抗瘤剂引起的感觉异常的神经毒性在许多患者中是温 和感觉异常(paresthesia)或触物感痛(dysesthesiae)，而在一些患者中是慢性疼痛外 周神经病(Quasthoff和Hartung，2002)。神经病症的发生和严重程度取决于单一剂量密 度、治疗的持续时间、累积剂量、先前的治疗或与其他神经性药物和共存病症(例如糖尿病 和酗酒)的合并治疗(Albertset al.，1995 ；Postma et al.，1995 ；Forsyth et al.，1997 ； Quasthoff和Hartung，2002)。本领域中已知，在相当大数量的病例中神经性疼痛、异常性 疼痛、痛觉过敏、并且尤其是外周神经病症都是由化疗引起的。这些非常特殊的症状由化疗 药物的神经毒性引起。这些症状的治疗对于保持受痛苦折磨的患者的生活质量是十分关键 的(Mielkeet al. ,2006 ；Park et al. ,2008 ；Argyriou et al.，2008)。不幸的是,人们还 未发现对由化疗诱导的外周神经病的有效治疗方法(Wolf et al.，2008)。因此，本发明的目的是提供一种用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼
12痛、异常性疼痛、痛觉过敏，尤其是外周神经病的新形式。
发明内容
本发明出人意料地证实了，给予与ο受体结合的化合物对于化学疗法之后发展 的神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的治疗非常有效。当σ配体以(中性)拮抗剂(其 是一种反激动剂或部分拮抗剂)的形式特异于ο受体拮抗剂时，本发明的益处更加明显。 甚至更出人意料的是，本发明证实了同时给予σ配体和化疗药物能够防止与化疗有关的 按频率发作的疼痛。本发明涉及与ο受体结合的化合物在制造用于治疗作为化学疗法的结果而发展 的疼痛的药物中的应用。本发明还涉及与σ受体结合的化合物在制造用于预防或治疗作 为化学疗法的结果而发展的疼痛的药物中的应用。优选地，待治疗的疼痛是神经性疼痛、异 常性疼痛或痛觉过敏。更优选地，待治疗的疼痛是外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经 痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。在本发明的一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于预防作为化学 疗法的结果而发展的疼痛的发展。在本发明的另一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于治疗作为化 学疗法的结果而发展的疼痛。根据本发明的含义，“化学疗法”被定义为利用化疗药物来治疗癌症、肿瘤或恶性瘤。根据本发明，“作为化学疗法的结果而发展”被定义为a)在化学疗法开始后发展 或在化学疗法开始时随其一起发展，以及b)由此在使用化疗药物的同时发展或在使用化 疗药物后发展。因此，待治疗的症状可能是或者就是由于化疗药物的毒性、细胞毒性或尤其 是外周神经毒性所引起的。根据本发明的含义，“化疗药物”是指化学疗法中使用的化合物，尤其是那些通过 有效地靶向快速分裂细胞而损害有丝分裂(细胞分裂)的化合物。由于这些药物会导致损 伤细胞，因此称它们有细胞毒性。一些药物会使细胞经受凋亡(所谓的“细胞自杀”)。在 本发明的意义上优选的化疗药物是衍生自钼的药物，尤其是钼的衍生物顺钼、卡钼和奥沙 利钼；植物生物碱和萜类(萜类化合物)。在本发明的意义上更优选的化疗药物是硼替佐 米、沙立度胺及其衍生物，尤其是来那度胺。“植物生物碱”(和萜类化合物)是衍生自通过阻止微管功能而阻断细胞分裂的植 物的生物碱类。由于微管对于细胞分裂是极其重要的，因此它们的抑制作用也会妨碍细胞 有丝分裂。植物生物碱的主要实例是长春花碱类和紫杉烷类。“长春花碱类”结合于微管蛋白的特异性位点，抑制微管蛋白组装成微管(细 胞周期的M阶段)。它们来自于马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花 (Catharanthus roseus)(以前被称为玫瑰红长春花(Vinca rosea))。长春花碱类包括长 春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。“紫杉烷类”来自于太平洋紫杉树(Pacific yew tree)、短叶红豆杉(Taxus brevifolia)0紫杉烷能够增强微管的稳定性，防止在分裂后期发生同源染色体的分离。紫 杉烷类包括紫杉醇和多西他奇。
化疗药物的实例(由它们的商品名表示)，包括紫杉醇(Taxol )、易瑞沙 (Iressa)、吉非替尼(Gefintinib)和聚谷氨酸紫杉醇(Xyotax)，为13-顺-维甲 酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氟尿嘧啶5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、 6-TG 6-硫鸟嘌呤、注射用紫杉醇(Abraxane)、异维甲酸 (Accutane )、放线菌素-D、 阿霉素 、氟尿嘧啶注射剂 仏办11(^1 )、阿那格雷 (Agrylin⑧)、氢化可的松 (Ala-Cort )、阿地白介素(Aldesleukin)、阿地白介素(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿禾Ij 维A酸、Alkaban-AQ⑧、爱克兰 (Alkeran )、维A酸、α干扰素、六甲密胺、甲氨蝶 呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、尼鲁米特⑧(Anandron )、阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶 (Arabinosylcytosine)、阿糖胞苷(Ara-C)、Aranesp⑧、阿可达 (Aredia )、阿那曲唑 (瑞宁得 (Arimidex⑧))、阿诺新 、奈拉滨 、三氧化二砷、门冬酰胺酶、ATRA、阿瓦斯汀 、阿扎胞苷、BCG、BCNU、贝伐单抗、贝沙罗汀、百克沙 (BEXXAR )、比卡鲁胺、BiCNU、博来 霉素 (Blenoxane )、博来霉素、硼替佐米、白消安、白舒非 、C225、亚叶酸钙、阿仑单抗 (Campath )、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂 (Camptosar )、喜树碱-11、卡培他滨、 Carac TM、卡钼、卡莫司汀、卡莫司汀糯米纸胶囊剂、康士得 、CC-5013、CCNU (o)、CDDP (t)、 CeeNU (t)、Cerubidine (t)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺钼、亚叶酸因子、克拉屈滨、可的松、 可美净(t) ((^^^^(〖^、〔？！“-！！⑦入环磷酰胺、Cytadren(t)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质 体、Cytosar-U(t)、环磷酰胺 、达卡巴嗪、放线菌素D^actinomycin)、阿法达贝泊汀、道 诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素(t)、柔红霉素脂质体、枸橼酸柔红霉素脂质体(t)、地塞 米松(Decadron)、泼尼松龙(t) (Delta-Cortef (t))、去氢可的松(t) (Deltasone ⑴)、地 尼白介素2、diftitox、脂质体阿糖胞苷注射剂(D印oCyt(t))、地塞米松、醋酸地塞米松、 地塞米松磷酸钠、Dexasone (t)、右雷佐生、DHAD (o)、DIC (t)、Diodex (t)、多西他赛、盐酸 多柔比星脂质体(Doxil⑴)、多柔比星、多柔比星脂质体、Dr0xia(t)、DTIC、氮烯咪胺(t) (DTIC-Dome⑴)、醋酸甲泼尼龙注射剂(Duralone (t))、氟尿嘧啶(t) (Efudex (t))、醋酸 亮丙瑞林(Eligard(t))、EllenCe(t)、乐沙定(Eloxatin(t))、门冬酰胺酶(Elspar(t))、 Emcyt (t)、表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥、埃罗替尼、欧文氏菌L-门冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginasea))、雌莫司汀、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(t)、依托泊苷、磷酸依托泊苷 (t)、氟硝丁酰胺(Eulexina))、易维特⑴、依西美坦、法乐通(t)、氟维司群(0、弗隆 、 非格司亭、氟尿苷、福达华(t)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(t)、氟脲嘧啶、氟脲嘧啶(乳霜)、氟甲 睾酮、氟他胺、亚叶酸(o)、FUDR(t)、氟维司群、G-CSF(t)、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、 奥佐米星、健择(t) (Gemzar (t))、格列卫 、卡氮芥糯米纸胶囊剂(t) (Gliadelwafer (t)), GM-CSF(o)、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子(t)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ο)、 氟甲睾酮制剂(t) (Halotestin (t))、赫赛汀(t)、地塞米松(Hexadrol (t))、克瘤灵 (Hexalen(t))、六甲蜜胺(t)、HMM(t)、和美新(t) (Hycamtin (t))、羟基脲(Hydrea (t))、 醋酸氢化可的松(t)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可 的松(t)、羟基脲、Ibritumomab、替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、依达比星 、去甲 氧柔红霉素异环磷酰胺(ldarubicin Ifex )、IFN-α、异磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸 伊马替尼、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b (PEG结合物)(O)、白介素-2 (t)、白介 素-11 (ο)、lntron A (干扰素α-2b)、易瑞沙 、伊立替康、异维A酸、Kidrolase (t)、 Lanacort (t)、L-门冬酰胺酶(t)、LCR(ο)、来那度胺(Lenalidamide 或 Lenolidamide)、来曲唑、亚叶酸、留可然(Leukeran(t))、Leukine(t)、亮丙瑞林、长春新碱(O)、克拉立平⑴、阿糖胞苷脂质体(t) (Liposomal Ara-C(t))、液体强的松(Liquid Pred(t))、洛 莫司汀、L-PAM(o)、L-沙可来新(ο)、醋酸亮丙瑞林(Lupr0n(t))、醋酸亮丙瑞林(Lupron D印ot (t))、丙卡巴胼⑴、Maxidex⑴、双氯乙基甲胺、盐酸双氯乙基甲胺、Medralone (t)、 美卓乐(Medrol )、梅格施(Megace⑴)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(O)、美法仑、巯嘌 呤、美司钠、美钠针剂(t)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(O)、甲泼尼龙、泼尼松(t)、丝裂霉素、 丝裂霉素C(O)、米托蒽醌、M-泼尼松龙(M-Prednisol⑴)、MTC(O)、MTX(O)、氮芥⑴、莫 司汀(Mustine)、丝裂霉素(Mutamycin (t))、马勒兰(Myleran (t) )、Mylocel (t)、麦罗塔 (Mylotarg (t))、诺维本(Navelbine ⑴)、奈拉滨、环磷酰胺(Neosar (t))、Neulasta (t)、 Neumega (t)、优保津(Neupogen (t))、索拉非尼(Nexavar )、尼鲁米特(Nilandron (t))、 尼鲁米特、喷司他丁粉针剂(Nipent )、恩比兴(Nitrogen Mustard (ο) )、Novaldex (t)、 诺消灵⑴、奥曲肽、醋酸奥曲肽(o)、OncoSpar(t)、安可平(Oncovin (t))、Ontak (t)(白介 素融合毒素)、Onxal (t)、Oprevelkin, Orapred (t)、泼尼松制剂(Orasone (t))、奥沙利钼、 紫杉醇、与蛋白质结合的紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、Panretin(t)、伯尔定(Paraplatin(t))、 泼尼松磷酸钠制剂(Pediapred(t))、PEG干扰素、培门冬酶、培非司汀(Pegfilgrastim)、 PEG-INTRON(t)、PEG-L-门冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他丁、苯丙氨酸甘露莫司汀(ο)、顺 钼(t)、顺钼-AQ (t)、泼尼松龙、泼尼松、Prelone⑴、丙卡巴胼、PROCRIT 、阿地白介素 (t)、具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan 20 (t)、巯嘌呤(Purinethol (t))、雷洛昔芬、 来那度胺 、甲氨蝶呤胶囊剂(t) (Rheumatrex (t))、美罗华(t)、利妥昔单抗、Roferon-A 、(干扰素-α-2a)Rubex(t)、盐酸柔红霉素(t)、善得定 、善得定LAR(t)、沙格司亭、氢化 可的松琥珀酸钠(Solu-Cortefa))、甲强龙制剂(Solu-Medrol (t))、索拉非尼、STI-571、 链佐星、SlM 11248、舒尼替尼、索坦 、他莫昔芬、特罗凯 、蓓萨罗丁(Targretina))、紫 杉酚 、泰索帝(t)、Temodar⑧、替莫唑胺、鬼臼噻吩甙、TESPA (ο)、沙利度胺、Thalomid 、泰斯(t) (TheraCyS(t))、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤片剂(Thioguanine Tabloid(t))、硫代膦 酰胺(O)、塞替派粉针剂(ThiopleX(t))、塞替派、TICE⑥、拓扑杀(Toposar (t))、托泊替 康、托瑞米芬、托西莫单抗、甲强龙制剂、维甲酸(Tretinoin)、Trexall (t)、三氧二砷(t)、 TSPA(o)、VCR(o)、硫酸长春碱制剂(Velban ⑴)、Velcade ⑧、凡毕士 (VePesid⑴)、维 A 酸胶囊剂(VesanoicKt))、醋酸亮丙瑞林植入剂(Viadur(t))、维达扎(t)、长春碱、硫酸长 春碱(ο)、硫酸长春新碱注射剂(Vincasar Pfs (t))、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨 (ο)、VLB (ο)、VM-26 (ο)、VP-16 (t)、威猛(Vumon (t))、希罗达 (Xeloda )、Xyotax、链佐 星^^(^^({^、泽娃灵 ^^^^!^!! )、右雷佐生(t)、诺雷德 (Zoladex )、唑来膦酸、 和择泰⑧。癌症治疗(大多数为化学疗法)中使用的其他药物是(商品名)艾达乐、力比泰、安得卡、瑞宁得、Borea、楷莱、开普拓、康士得、弟凯 得(Decap^tyl)、乐沙定、Eutirox、氟维司群、弗隆、健择、Gonap印tyl、Grisetin、赫赛汀、 Isovorin、米托坦、Megefren、美特维克、诺维本、诺瓦得士、诺肖林(Novantrone)、伯尔定、 普沙林、Prostacur、布舍瑞林、他莫昔芬(Tamoxifeno Funk)、泰素、泰索帝、Testex, Elmu/ Prolongatum、雷替曲塞、替加氟(Utefos)、灭必治、希罗达、诺雷得；(活性化合物)阿纳托(司)唑、比卡鲁胺、Busereline、卡培他滨、顺钼、卡钼、多柔比星(Desoxorubicin)、多西他奇、鬼白乙叉甙、氟维司群、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 (Gemcitabine)、戈舍瑞林、依立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林(Leuproreline)、甲地孕酮、邻 氯苯对氯苯二氯乙烷(Mitotane)、盐酸米托蒽醌、奥沙利钼、紫杉醇、培美曲塞、雷替曲塞、 它莫西芬、喃氟啶、曲普瑞林、长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。
紫杉醇(Taxol )是用于治疗实体瘤的最有效和最常用的抗肿瘤药之一。其具有 两种严重的副作用，骨髓抑制和外周神经毒性。在大多数患者中，粒细胞集落刺激因子能够 有效抵抗中性粒细胞白血病。然而，对于防止或减少神经损害(其使神经毒性成为一种显 著的剂量限制性副作用)没有可接受的治疗方法(Rowinsky et al. ,1993a,b ；Wasserheit et al.，1996 ；Gordon et al.，1997 ；Mielke et al.，2006)。紫杉醇诱导的神经毒性通常作 为一种感觉神经病而出现，其最常见的症状是麻木感、麻刺感、灼痛以及冷诱发的异常性疼 痛(cold allodynia)(Rowinsky et al. , 1993a ；Chaudhry et al. , 1994 ；Forsyth et al., 1997 ；Dougherty et al.，2004)。感觉的症状通常对称地从足部开始，但有时也会在双手 禾口双足同时出现(Rowinsky et al.，1993a ;Quasthoff 禾口 Hartung，2002 ;Mielke et al., 2006)。临床上大量的患有紫杉醇诱导的神经病的患者都有神经性疼痛的经历。例如，在对 用紫杉醇剂量为135、175和250-300mg/m2治疗的27位患者进行的研究中，分别有50%、 79%和100%的患者出现神经病症状，有0、21%和71%的患者发展为剂量限制性神经毒性 (Postma et al. ，1995)。“神经性疼痛”被IASP定义为“由神经系统的原发损害或机能障碍引起或导致的 疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002), 210) 0对于本发明的目的而言，待治疗的神经性疼痛是指“神经原性疼 痛”的症状，其被IASP定义为“由外周或中枢神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰 而引起或导致的疼痛”。根据本发明的神经性疼痛限于由化学疗法导致的神经性疼痛，这意 味着这种疼痛是由于在化学疗法中使用化疗药物而导致的。这种疼痛的最可能原因是化疗 药物的神经毒性，尤其是外周神经毒性。根据IASP的定义，“异常性疼痛”被定义为“由于非正常地引起疼痛的刺激物 而导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002)，210)。根据IASP的定义，“外周神经性疼痛”被定义为“由外 周神经系统中的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛”，而“外周神经原性疼痛”被定义 为“由外周神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰引起或导致的疼痛”(IASP，慢性疼 痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002), 213)。根据IASP的定义，“灼性神经痛”被定义为“一种在创伤性神经损害之后的持续灼 痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合征，通常伴有血管收缩和催汗机能障碍以及之后的营养 改变(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASPPress(2002) ,210) ”。根据IASP的定义，“痛觉过敏”被定义为“对于正常疼痛的刺激物的反应增 加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classificationof chronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002),211)。根据IASP的定义，“感觉过敏”被定义为“对于除感觉之外的刺激的敏感性增加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press(2002),211)。根据IASP的定义，“痛觉过度”被定义为“特征在于对刺激物，尤其是重复的 刺激物的异常疼痛反应以及阈值增加的疼痛综合征”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版， (Classification of chronic pain, 2ndEdition)，IASP Press (2002)，212)。IASP列出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的差异如下(IASP，慢性 疼痛的分类，第二版，(Classification ofchronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002), 212)
异常性疼痛 阈值较低 刺激物和反应模式不同 痛觉过敏 阈值增加 刺激物和反应速率相同 痛觉过度 阈值升高 刺激物和反应速率可以相同或不同 反应增加
权利要求
结合于σ受体的化合物在用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于预防作为化学 疗法的结果而发展的疼痛的发展。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于治疗作为化学 疗法的结果而发展的疼痛。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述疼痛是神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述神经性疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼 痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物可以是中性的形式，以碱或 酸的形式、或以盐的形式，优选为生理学可接受的盐，以溶剂化物或多晶型物的形式和/或 以其外消旋化合物、纯的立体异构体的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的形式、或 以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意适当混合比的对映异构体或非对映异构体的形 式。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值 彡5000ηΜ，优选所述结合于ο受体的化合物的IC5tl值彡ΙΟΟΟηΜ，更优选所述结合于σ受 体的化合物的IC5tl值彡500ηΜ，最优选所述结合于σ受体的化合物的IC50值彡250ηΜ。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值 彡ΙΟΟηΜ，更优选所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值彡50ηΜ。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，使用的所述结合于ο受体 的化合物作为拮抗剂、部分拮抗剂或反激动剂与所述ο受体结合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其特征在于，所述结合于O受体的化合 物与σ -1受体亚型结合。
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于ο受体的化合物选自由以下 物质组成的组
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物选自由以 下物质组成的组
13.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的 至少一种化疗剂选自钼衍生物、长春花碱或紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的至少一种化 疗剂选自由顺钼、卡钼和奥沙利钼；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多 西他赛、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺组成的组。
15.根据权利要求1所述的应用，用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛， 其中，所述结合于ο受体的化合物与至少一种形成固定剂量的活性物质组合的化疗药物 ⑶相结合。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述化疗药物(B)选自钼衍生物、长春花碱或 紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物，尤其是所述化疗药物(B)选自顺钼、卡钼和奥沙 利钼；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛、硼替佐米、沙利度胺和 来那度胺。
全文摘要
本发明涉及与σ受体结合的化合物在用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛中的应用。
文档编号A61K31/495GK101951908SQ200980105506
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月18日
发明者丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 弗朗西斯科·拉斐尔·涅托-洛佩斯, 若泽·曼努埃尔·贝延斯-卡夫雷尔, 若泽-米格尔·贝拉-埃尔南德斯, 赫尔穆特·H·布施曼 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛的O受体结合的化合 物的应用。
背景技术：
在医药领域中，对于疼痛的治疗是非常重要的。目前，在世界范围内都需要额外的 疼痛治疗。在最近发表的使用镇痛药领域的大量科技著作中都记载了对疼痛的特效治疗的 迫切需要。“疼痛”被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际发生的或可能发生的组织 损伤有关的、或依据这样的损伤描述的使人不愉快的感觉和情绪经历”(IASP，慢性疼痛 的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002), 210)。尽管疼痛总是主观的，但能够对其成因和综合征进行分类。本发明中所讨论的最相 关的疼痛亚型是神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏，并且尤其是外周神经病(peripheral neuropathy)0一方面，癌症及其相关治疗是世界上一些最大的健康保健。在大多数情况下，化学 疗法与外科手术结合或替代外科手术是一种用于控制或帮助患者抗击癌症的方法。化学疗法被定义为使用化学物质来治疗疾病，并且根据本发明的含义是指主要使 用细胞毒类药物(被称为化疗药物)来治疗癌症。癌症治疗中的化学疗法包括有效的化疗 药物的个性化组合，其被设计成减慢癌瘤的迅速生长，使肿瘤萎缩、杀死癌细胞、以及防止 癌症扩散。化疗药物阻止细胞以典型的、失控的方式复制，其中在复制过程中癌细胞分裂。外周神经毒性是一种临床上常见的癌症化疗的并发症。对于若干种有效的药物 (例如紫杉烷类、长春花碱类、顺钼、硼替佐米、沙立度胺和来那度胺)而言，神经毒性是剂 量限制性的并且有时会迫使其他的连续治疗终止(Polomano and Bennett, 2001 ；Park et al.，2008)。由于这些药物是用于治疗许多血液恶性肿瘤和实体瘤的选择，每年有成千上 万的患者接受这些药物的治疗。由抗瘤剂引起的感觉异常的神经毒性在许多患者中是温 和感觉异常(paresthesia)或触物感痛(dysesthesiae)，而在一些患者中是慢性疼痛外 周神经病(Quasthoff和Hartung，2002)。神经病症的发生和严重程度取决于单一剂量密 度、治疗的持续时间、累积剂量、先前的治疗或与其他神经性药物和共存病症(例如糖尿病 和酗酒)的合并治疗(Albertset al.，1995 ；Postma et al.，1995 ；Forsyth et al.，1997 ； Quasthoff和Hartung，2002)。本领域中已知，在相当大数量的病例中神经性疼痛、异常性 疼痛、痛觉过敏、并且尤其是外周神经病症都是由化疗引起的。这些非常特殊的症状由化疗 药物的神经毒性引起。这些症状的治疗对于保持受痛苦折磨的患者的生活质量是十分关键 的(Mielkeet al. ,2006 ；Park et al. ,2008 ；Argyriou et al.，2008)。不幸的是,人们还 未发现对由化疗诱导的外周神经病的有效治疗方法(Wolf et al.，2008)。因此，本发明的目的是提供一种用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼
12痛、异常性疼痛、痛觉过敏，尤其是外周神经病的新形式。
发明内容
本发明出人意料地证实了，给予与ο受体结合的化合物对于化学疗法之后发展 的神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的治疗非常有效。当σ配体以(中性)拮抗剂(其 是一种反激动剂或部分拮抗剂)的形式特异于ο受体拮抗剂时，本发明的益处更加明显。 甚至更出人意料的是，本发明证实了同时给予σ配体和化疗药物能够防止与化疗有关的 按频率发作的疼痛。本发明涉及与ο受体结合的化合物在制造用于治疗作为化学疗法的结果而发展 的疼痛的药物中的应用。本发明还涉及与σ受体结合的化合物在制造用于预防或治疗作 为化学疗法的结果而发展的疼痛的药物中的应用。优选地，待治疗的疼痛是神经性疼痛、异 常性疼痛或痛觉过敏。更优选地，待治疗的疼痛是外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经 痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。在本发明的一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于预防作为化学 疗法的结果而发展的疼痛的发展。在本发明的另一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于治疗作为化 学疗法的结果而发展的疼痛。根据本发明的含义，“化学疗法”被定义为利用化疗药物来治疗癌症、肿瘤或恶性瘤。根据本发明，“作为化学疗法的结果而发展”被定义为a)在化学疗法开始后发展 或在化学疗法开始时随其一起发展，以及b)由此在使用化疗药物的同时发展或在使用化 疗药物后发展。因此，待治疗的症状可能是或者就是由于化疗药物的毒性、细胞毒性或尤其 是外周神经毒性所引起的。根据本发明的含义，“化疗药物”是指化学疗法中使用的化合物，尤其是那些通过 有效地靶向快速分裂细胞而损害有丝分裂(细胞分裂)的化合物。由于这些药物会导致损 伤细胞，因此称它们有细胞毒性。一些药物会使细胞经受凋亡(所谓的“细胞自杀”)。在 本发明的意义上优选的化疗药物是衍生自钼的药物，尤其是钼的衍生物顺钼、卡钼和奥沙 利钼；植物生物碱和萜类(萜类化合物)。在本发明的意义上更优选的化疗药物是硼替佐 米、沙立度胺及其衍生物，尤其是来那度胺。“植物生物碱”(和萜类化合物)是衍生自通过阻止微管功能而阻断细胞分裂的植 物的生物碱类。由于微管对于细胞分裂是极其重要的，因此它们的抑制作用也会妨碍细胞 有丝分裂。植物生物碱的主要实例是长春花碱类和紫杉烷类。“长春花碱类”结合于微管蛋白的特异性位点，抑制微管蛋白组装成微管(细 胞周期的M阶段)。它们来自于马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花 (Catharanthus roseus)(以前被称为玫瑰红长春花(Vinca rosea))。长春花碱类包括长 春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。“紫杉烷类”来自于太平洋紫杉树(Pacific yew tree)、短叶红豆杉(Taxus brevifolia)0紫杉烷能够增强微管的稳定性，防止在分裂后期发生同源染色体的分离。紫 杉烷类包括紫杉醇和多西他奇。
化疗药物的实例(由它们的商品名表示)，包括紫杉醇(Taxol )、易瑞沙 (Iressa)、吉非替尼(Gefintinib)和聚谷氨酸紫杉醇(Xyotax)，为13-顺-维甲 酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氟尿嘧啶5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、 6-TG 6-硫鸟嘌呤、注射用紫杉醇(Abraxane)、异维甲酸 (Accutane )、放线菌素-D、 阿霉素 、氟尿嘧啶注射剂 仏办11(^1 )、阿那格雷 (Agrylin⑧)、氢化可的松 (Ala-Cort )、阿地白介素(Aldesleukin)、阿地白介素(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿禾Ij 维A酸、Alkaban-AQ⑧、爱克兰 (Alkeran )、维A酸、α干扰素、六甲密胺、甲氨蝶 呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、尼鲁米特⑧(Anandron )、阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶 (Arabinosylcytosine)、阿糖胞苷(Ara-C)、Aranesp⑧、阿可达 (Aredia )、阿那曲唑 (瑞宁得 (Arimidex⑧))、阿诺新 、奈拉滨 、三氧化二砷、门冬酰胺酶、ATRA、阿瓦斯汀 、阿扎胞苷、BCG、BCNU、贝伐单抗、贝沙罗汀、百克沙 (BEXXAR )、比卡鲁胺、BiCNU、博来 霉素 (Blenoxane )、博来霉素、硼替佐米、白消安、白舒非 、C225、亚叶酸钙、阿仑单抗 (Campath )、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂 (Camptosar )、喜树碱-11、卡培他滨、 Carac TM、卡钼、卡莫司汀、卡莫司汀糯米纸胶囊剂、康士得 、CC-5013、CCNU (o)、CDDP (t)、 CeeNU (t)、Cerubidine (t)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺钼、亚叶酸因子、克拉屈滨、可的松、 可美净(t) ((^^^^(〖^、〔？！“-！！⑦入环磷酰胺、Cytadren(t)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质 体、Cytosar-U(t)、环磷酰胺 、达卡巴嗪、放线菌素D^actinomycin)、阿法达贝泊汀、道 诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素(t)、柔红霉素脂质体、枸橼酸柔红霉素脂质体(t)、地塞 米松(Decadron)、泼尼松龙(t) (Delta-Cortef (t))、去氢可的松(t) (Deltasone ⑴)、地 尼白介素2、diftitox、脂质体阿糖胞苷注射剂(D印oCyt(t))、地塞米松、醋酸地塞米松、 地塞米松磷酸钠、Dexasone (t)、右雷佐生、DHAD (o)、DIC (t)、Diodex (t)、多西他赛、盐酸 多柔比星脂质体(Doxil⑴)、多柔比星、多柔比星脂质体、Dr0xia(t)、DTIC、氮烯咪胺(t) (DTIC-Dome⑴)、醋酸甲泼尼龙注射剂(Duralone (t))、氟尿嘧啶(t) (Efudex (t))、醋酸 亮丙瑞林(Eligard(t))、EllenCe(t)、乐沙定(Eloxatin(t))、门冬酰胺酶(Elspar(t))、 Emcyt (t)、表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥、埃罗替尼、欧文氏菌L-门冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginasea))、雌莫司汀、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(t)、依托泊苷、磷酸依托泊苷 (t)、氟硝丁酰胺(Eulexina))、易维特⑴、依西美坦、法乐通(t)、氟维司群(0、弗隆 、 非格司亭、氟尿苷、福达华(t)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(t)、氟脲嘧啶、氟脲嘧啶(乳霜)、氟甲 睾酮、氟他胺、亚叶酸(o)、FUDR(t)、氟维司群、G-CSF(t)、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、 奥佐米星、健择(t) (Gemzar (t))、格列卫 、卡氮芥糯米纸胶囊剂(t) (Gliadelwafer (t)), GM-CSF(o)、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子(t)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ο)、 氟甲睾酮制剂(t) (Halotestin (t))、赫赛汀(t)、地塞米松(Hexadrol (t))、克瘤灵 (Hexalen(t))、六甲蜜胺(t)、HMM(t)、和美新(t) (Hycamtin (t))、羟基脲(Hydrea (t))、 醋酸氢化可的松(t)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可 的松(t)、羟基脲、Ibritumomab、替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、依达比星 、去甲 氧柔红霉素异环磷酰胺(ldarubicin Ifex )、IFN-α、异磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸 伊马替尼、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b (PEG结合物)(O)、白介素-2 (t)、白介 素-11 (ο)、lntron A (干扰素α-2b)、易瑞沙 、伊立替康、异维A酸、Kidrolase (t)、 Lanacort (t)、L-门冬酰胺酶(t)、LCR(ο)、来那度胺(Lenalidamide 或 Lenolidamide)、来曲唑、亚叶酸、留可然(Leukeran(t))、Leukine(t)、亮丙瑞林、长春新碱(O)、克拉立平⑴、阿糖胞苷脂质体(t) (Liposomal Ara-C(t))、液体强的松(Liquid Pred(t))、洛 莫司汀、L-PAM(o)、L-沙可来新(ο)、醋酸亮丙瑞林(Lupr0n(t))、醋酸亮丙瑞林(Lupron D印ot (t))、丙卡巴胼⑴、Maxidex⑴、双氯乙基甲胺、盐酸双氯乙基甲胺、Medralone (t)、 美卓乐(Medrol )、梅格施(Megace⑴)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(O)、美法仑、巯嘌 呤、美司钠、美钠针剂(t)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(O)、甲泼尼龙、泼尼松(t)、丝裂霉素、 丝裂霉素C(O)、米托蒽醌、M-泼尼松龙(M-Prednisol⑴)、MTC(O)、MTX(O)、氮芥⑴、莫 司汀(Mustine)、丝裂霉素(Mutamycin (t))、马勒兰(Myleran (t) )、Mylocel (t)、麦罗塔 (Mylotarg (t))、诺维本(Navelbine ⑴)、奈拉滨、环磷酰胺(Neosar (t))、Neulasta (t)、 Neumega (t)、优保津(Neupogen (t))、索拉非尼(Nexavar )、尼鲁米特(Nilandron (t))、 尼鲁米特、喷司他丁粉针剂(Nipent )、恩比兴(Nitrogen Mustard (ο) )、Novaldex (t)、 诺消灵⑴、奥曲肽、醋酸奥曲肽(o)、OncoSpar(t)、安可平(Oncovin (t))、Ontak (t)(白介 素融合毒素)、Onxal (t)、Oprevelkin, Orapred (t)、泼尼松制剂(Orasone (t))、奥沙利钼、 紫杉醇、与蛋白质结合的紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、Panretin(t)、伯尔定(Paraplatin(t))、 泼尼松磷酸钠制剂(Pediapred(t))、PEG干扰素、培门冬酶、培非司汀(Pegfilgrastim)、 PEG-INTRON(t)、PEG-L-门冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他丁、苯丙氨酸甘露莫司汀(ο)、顺 钼(t)、顺钼-AQ (t)、泼尼松龙、泼尼松、Prelone⑴、丙卡巴胼、PROCRIT 、阿地白介素 (t)、具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan 20 (t)、巯嘌呤(Purinethol (t))、雷洛昔芬、 来那度胺 、甲氨蝶呤胶囊剂(t) (Rheumatrex (t))、美罗华(t)、利妥昔单抗、Roferon-A 、(干扰素-α-2a)Rubex(t)、盐酸柔红霉素(t)、善得定 、善得定LAR(t)、沙格司亭、氢化 可的松琥珀酸钠(Solu-Cortefa))、甲强龙制剂(Solu-Medrol (t))、索拉非尼、STI-571、 链佐星、SlM 11248、舒尼替尼、索坦 、他莫昔芬、特罗凯 、蓓萨罗丁(Targretina))、紫 杉酚 、泰索帝(t)、Temodar⑧、替莫唑胺、鬼臼噻吩甙、TESPA (ο)、沙利度胺、Thalomid 、泰斯(t) (TheraCyS(t))、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤片剂(Thioguanine Tabloid(t))、硫代膦 酰胺(O)、塞替派粉针剂(ThiopleX(t))、塞替派、TICE⑥、拓扑杀(Toposar (t))、托泊替 康、托瑞米芬、托西莫单抗、甲强龙制剂、维甲酸(Tretinoin)、Trexall (t)、三氧二砷(t)、 TSPA(o)、VCR(o)、硫酸长春碱制剂(Velban ⑴)、Velcade ⑧、凡毕士 (VePesid⑴)、维 A 酸胶囊剂(VesanoicKt))、醋酸亮丙瑞林植入剂(Viadur(t))、维达扎(t)、长春碱、硫酸长 春碱(ο)、硫酸长春新碱注射剂(Vincasar Pfs (t))、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨 (ο)、VLB (ο)、VM-26 (ο)、VP-16 (t)、威猛(Vumon (t))、希罗达 (Xeloda )、Xyotax、链佐 星^^(^^({^、泽娃灵 ^^^^!^!! )、右雷佐生(t)、诺雷德 (Zoladex )、唑来膦酸、 和择泰⑧。癌症治疗(大多数为化学疗法)中使用的其他药物是(商品名)艾达乐、力比泰、安得卡、瑞宁得、Borea、楷莱、开普拓、康士得、弟凯 得(Decap^tyl)、乐沙定、Eutirox、氟维司群、弗隆、健择、Gonap印tyl、Grisetin、赫赛汀、 Isovorin、米托坦、Megefren、美特维克、诺维本、诺瓦得士、诺肖林(Novantrone)、伯尔定、 普沙林、Prostacur、布舍瑞林、他莫昔芬(Tamoxifeno Funk)、泰素、泰索帝、Testex, Elmu/ Prolongatum、雷替曲塞、替加氟(Utefos)、灭必治、希罗达、诺雷得；(活性化合物)阿纳托(司)唑、比卡鲁胺、Busereline、卡培他滨、顺钼、卡钼、多柔比星(Desoxorubicin)、多西他奇、鬼白乙叉甙、氟维司群、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 (Gemcitabine)、戈舍瑞林、依立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林(Leuproreline)、甲地孕酮、邻 氯苯对氯苯二氯乙烷(Mitotane)、盐酸米托蒽醌、奥沙利钼、紫杉醇、培美曲塞、雷替曲塞、 它莫西芬、喃氟啶、曲普瑞林、长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。
紫杉醇(Taxol )是用于治疗实体瘤的最有效和最常用的抗肿瘤药之一。其具有 两种严重的副作用，骨髓抑制和外周神经毒性。在大多数患者中，粒细胞集落刺激因子能够 有效抵抗中性粒细胞白血病。然而，对于防止或减少神经损害(其使神经毒性成为一种显 著的剂量限制性副作用)没有可接受的治疗方法(Rowinsky et al. ,1993a,b ；Wasserheit et al.，1996 ；Gordon et al.，1997 ；Mielke et al.，2006)。紫杉醇诱导的神经毒性通常作 为一种感觉神经病而出现，其最常见的症状是麻木感、麻刺感、灼痛以及冷诱发的异常性疼 痛(cold allodynia)(Rowinsky et al. , 1993a ；Chaudhry et al. , 1994 ；Forsyth et al., 1997 ；Dougherty et al.，2004)。感觉的症状通常对称地从足部开始，但有时也会在双手 禾口双足同时出现(Rowinsky et al.，1993a ;Quasthoff 禾口 Hartung，2002 ;Mielke et al., 2006)。临床上大量的患有紫杉醇诱导的神经病的患者都有神经性疼痛的经历。例如，在对 用紫杉醇剂量为135、175和250-300mg/m2治疗的27位患者进行的研究中，分别有50%、 79%和100%的患者出现神经病症状，有0、21%和71%的患者发展为剂量限制性神经毒性 (Postma et al. ，1995)。“神经性疼痛”被IASP定义为“由神经系统的原发损害或机能障碍引起或导致的 疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002), 210) 0对于本发明的目的而言，待治疗的神经性疼痛是指“神经原性疼 痛”的症状，其被IASP定义为“由外周或中枢神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰 而引起或导致的疼痛”。根据本发明的神经性疼痛限于由化学疗法导致的神经性疼痛，这意 味着这种疼痛是由于在化学疗法中使用化疗药物而导致的。这种疼痛的最可能原因是化疗 药物的神经毒性，尤其是外周神经毒性。根据IASP的定义，“异常性疼痛”被定义为“由于非正常地引起疼痛的刺激物 而导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press (2002)，210)。根据IASP的定义，“外周神经性疼痛”被定义为“由外 周神经系统中的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛”，而“外周神经原性疼痛”被定义 为“由外周神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰引起或导致的疼痛”(IASP，慢性疼 痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002), 213)。根据IASP的定义，“灼性神经痛”被定义为“一种在创伤性神经损害之后的持续灼 痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合征，通常伴有血管收缩和催汗机能障碍以及之后的营养 改变(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASPPress(2002) ,210) ”。根据IASP的定义，“痛觉过敏”被定义为“对于正常疼痛的刺激物的反应增 加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classificationof chronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002),211)。根据IASP的定义，“感觉过敏”被定义为“对于除感觉之外的刺激的敏感性增加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain, 2nd Edition), IASP Press(2002),211)。根据IASP的定义，“痛觉过度”被定义为“特征在于对刺激物，尤其是重复的 刺激物的异常疼痛反应以及阈值增加的疼痛综合征”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版， (Classification of chronic pain, 2ndEdition)，IASP Press (2002)，212)。IASP列出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的差异如下(IASP，慢性 疼痛的分类，第二版，(Classification ofchronic pain, 2nd Edition)，IASP Press (2002), 212)
异常性疼痛 阈值较低 刺激物和反应模式不同 痛觉过敏 阈值增加 刺激物和反应速率相同 痛觉过度 阈值升高 刺激物和反应速率可以相同或不同 反应增加
权利要求
结合于σ受体的化合物在用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于预防作为化学 疗法的结果而发展的疼痛的发展。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于治疗作为化学 疗法的结果而发展的疼痛。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述疼痛是神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述神经性疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼 痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物可以是中性的形式，以碱或 酸的形式、或以盐的形式，优选为生理学可接受的盐，以溶剂化物或多晶型物的形式和/或 以其外消旋化合物、纯的立体异构体的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的形式、或 以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意适当混合比的对映异构体或非对映异构体的形 式。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值 彡5000ηΜ，优选所述结合于ο受体的化合物的IC5tl值彡ΙΟΟΟηΜ，更优选所述结合于σ受 体的化合物的IC5tl值彡500ηΜ，最优选所述结合于σ受体的化合物的IC50值彡250ηΜ。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值 彡ΙΟΟηΜ，更优选所述结合于σ受体的化合物的IC5tl值彡50ηΜ。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，使用的所述结合于ο受体 的化合物作为拮抗剂、部分拮抗剂或反激动剂与所述ο受体结合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其特征在于，所述结合于O受体的化合 物与σ -1受体亚型结合。
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于ο受体的化合物选自由以下 物质组成的组
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物选自由以 下物质组成的组
13.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的 至少一种化疗剂选自钼衍生物、长春花碱或紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的至少一种化 疗剂选自由顺钼、卡钼和奥沙利钼；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多 西他赛、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺组成的组。
15.根据权利要求1所述的应用，用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛， 其中，所述结合于ο受体的化合物与至少一种形成固定剂量的活性物质组合的化疗药物 ⑶相结合。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述化疗药物(B)选自钼衍生物、长春花碱或 紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物，尤其是所述化疗药物(B)选自顺钼、卡钼和奥沙 利钼；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛、硼替佐米、沙利度胺和 来那度胺。
全文摘要
本发明涉及与σ受体结合的化合物在用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛中的应用。
文档编号A61K31/495GK101951908SQ200980105506
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月17日 优先权日2008年2月18日
发明者丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 弗朗西斯科·拉斐尔·涅托-洛佩斯, 若泽·曼努埃尔·贝延斯-卡夫雷尔, 若泽-米格尔·贝拉-埃尔南德斯, 赫尔穆特·H·布施曼 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司
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