作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预 防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。背景GPRl 19是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中 被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病的治疗靶标的潜在效用。本 发明的新化合物调控GPR119的活性，因此预期可用于治疗与GPR119相关的疾病或障碍，例 如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。发明概述一方面，本发明提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中 η选自 禾口 1 ； m 选自 0、1、2、3 和 4 ；q选自0和1 ；条件是当q是1时，m不是零；R1 选自-X4S (0) 0_2R5a、-X4C (0) OR5a、-X4OR5a, -X4C (0) R5a、-X4C (0) NR5aR5b、-X4NR5cS (0) 0_2R5a 、-X4NR5cC (0) OR5a, -X4NR5cC (0) R5a 和-X4NR5cC (0) NR5aR5b ；其中 R5a 和 R5b 独立地选自氢、C1^ 烷 基、CV6烷氧基、卤素取代的-CV6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基和C1,杂芳基，其中X4选自 价键、CV3亚烷基和C3_6环亚烷基；R5。选自氢、CV6烷基、C3_6环烷基、C3_8杂环烷基、C6_1(1芳基 和C1,杂芳基；其中R5。的任意烷基、环烷基、芳基或杂芳基可任选地被独立地选自以下的 1-3个基团取代卤素、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的-Cp6烷基和卤素取代的-Cp6烷氧 基；R2选自卤素、氰基Ci_8烷基、CV8烷氧基、卤素取代的-CV8烷基、卤素取代的-Ch8烷氧 基和硝基；R3 和 R4 独立地选自氢、C1^6 烷基、-X5C(O)R6, -X5OC(O)OR6, -X5NR6C(0)OR7、-X5OR7 和-X5NR6R7 ；其中X5选自价键和Ch亚烷基;R6选自氢和C1^6烷基;R7选自氢、C^6烧基、C6_10 方基_C0—4焼基、Ch0杂方基_C0—4焼基、C3—12 环烷基-Cch4烷基和C3_8杂环烷基-Cch4烷基；其 中R7的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取 代商素、氰基C"烷基、CV8烷氧基、卤素取代的-CV8烷基、卤素取代的-Cp8烷氧基和硝基； 或R3和R4连同R3和R4连接的碳原子构成C3_8杂环烷基，C3_8杂环烷基任选被选自以下的 基团取代_X6C (0) R8、-X6C (0) OR8a, -X6OC (0) OR8a, -X6NR8aC (0) OR8b, -X6OR8a 和-X6NR8aR8b ；其中 X6选自价键和Cy亚烷基；R8a和R8b独立地选自氢和Cp6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中m选自0、1、2、3和4;q选自0和1；条件是当q为1时 m不为0;且R1是甲基-磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中n选自0和1；且R2选自氟、氯和溴。
5.权利要求4的化合物，其中R3选自氢、Cp6烷基、-X5OR7、-X5OC(O)OR6、-X5NR6C(O)OR7 和-X5NR6R7 ；且 R4 选自-X5C (0) R6、-X5OC (0) OR6、-X5NR6C (0) OR7、-X5OR7 和-X5NR6R7 ；其中 X5 选 自价键、-CH2-和-CH2CH2- ;R6选自氢、甲基、乙基和异丙基；R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、 嘧啶基和苄基；其中R7的所述嘧啶基或苄基任选被1至3个独立地选自甲基和乙基的基团 取代；或者R3和R4连同R3和R4连接的碳原子构成任选被-C (O)OR8a取代的哌啶基；其中R8a 选自氢和异丙基。
6.权利要求5的化合物，其选自(幻-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯基)甲醇；(S)-5-乙基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-基氧基)苄基氧基)嘧啶；(S)-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-基氧基)苯基)乙醇；(S)-5-乙基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基) 吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧基)嘧啶；(S)-3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苄基异丙基碳酸酯；(S)-3-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯乙基异丙基碳酸酯；(S)-异丙基6-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)甲基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_甲酸酯；(S)-异丙基7-((1-(4-(甲 磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯；异丙 基6-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-甲酸 酯；(S)-异丙基7-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)甲基)-3，4_ 二氢 异喹啉-2(1H)_甲酸酯；(S)-异丙基6-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)甲基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_甲酸酯；N-甲基-1-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯 基)吡咯烷-3-基氧基)苯基)甲胺；N-甲基-1-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯基)甲胺；N-苄基-N-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)苄基)乙胺；N-苄基-N-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基) 丙-2-胺；异丙基乙基(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基)氨基 甲酸酯；5-乙基-2-(3-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧 基)嘧啶；3-(1-(2_氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙基异丙基碳酸酯；3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基异丙基碳酸酯；5-乙 基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧基)嘧啶；异丙基 乙基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苄基)氨基甲酸酯； 异丙基乙基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苯乙基)氨基 甲酸酯；异丙基甲基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苯乙 基)氨基甲酸酯；异丙基甲基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧 基)苄基)氨基甲酸酯；和异丙基甲基(4-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)丙氧基)苄基)氨基甲酸酯。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，其包括给有需要的系统或个体施用治疗有效量的权利要 求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPRl19。
10.权利要求9的方法，其中该接触发生在体外或体内。
11.治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控能够预防、抑制或改善该疾病或 病症的病理学和/或症状学，其包括给个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药 学上可接受的盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂 血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典 型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后 再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的 病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力 衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小 球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞 痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰 岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病 症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结 肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
全文摘要
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K31/402GK102006870SQ200980113843
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者C·考, D·穆特尼克, P·阿尔佩尔, P-Y·米歇里斯, R·埃普勒 申请人:Irm责任有限公司
技术领域：
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预 防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。背景GPRl 19是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中 被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病的治疗靶标的潜在效用。本 发明的新化合物调控GPR119的活性，因此预期可用于治疗与GPR119相关的疾病或障碍，例 如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。发明概述一方面，本发明提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中 η选自 禾口 1 ； m 选自 0、1、2、3 和 4 ；q选自0和1 ；条件是当q是1时，m不是零；R1 选自-X4S (0) 0_2R5a、-X4C (0) OR5a、-X4OR5a, -X4C (0) R5a、-X4C (0) NR5aR5b、-X4NR5cS (0) 0_2R5a 、-X4NR5cC (0) OR5a, -X4NR5cC (0) R5a 和-X4NR5cC (0) NR5aR5b ；其中 R5a 和 R5b 独立地选自氢、C1^ 烷 基、CV6烷氧基、卤素取代的-CV6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基和C1,杂芳基，其中X4选自 价键、CV3亚烷基和C3_6环亚烷基；R5。选自氢、CV6烷基、C3_6环烷基、C3_8杂环烷基、C6_1(1芳基 和C1,杂芳基；其中R5。的任意烷基、环烷基、芳基或杂芳基可任选地被独立地选自以下的 1-3个基团取代卤素、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的-Cp6烷基和卤素取代的-Cp6烷氧 基；R2选自卤素、氰基Ci_8烷基、CV8烷氧基、卤素取代的-CV8烷基、卤素取代的-Ch8烷氧 基和硝基；R3 和 R4 独立地选自氢、C1^6 烷基、-X5C(O)R6, -X5OC(O)OR6, -X5NR6C(0)OR7、-X5OR7 和-X5NR6R7 ；其中X5选自价键和Ch亚烷基;R6选自氢和C1^6烷基;R7选自氢、C^6烧基、C6_10 方基_C0—4焼基、Ch0杂方基_C0—4焼基、C3—12 环烷基-Cch4烷基和C3_8杂环烷基-Cch4烷基；其 中R7的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取 代商素、氰基C"烷基、CV8烷氧基、卤素取代的-CV8烷基、卤素取代的-Cp8烷氧基和硝基； 或R3和R4连同R3和R4连接的碳原子构成C3_8杂环烷基，C3_8杂环烷基任选被选自以下的 基团取代_X6C (0) R8、-X6C (0) OR8a, -X6OC (0) OR8a, -X6NR8aC (0) OR8b, -X6OR8a 和-X6NR8aR8b ；其中 X6选自价键和Cy亚烷基；R8a和R8b独立地选自氢和Cp6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中m选自0、1、2、3和4;q选自0和1；条件是当q为1时 m不为0;且R1是甲基-磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中n选自0和1；且R2选自氟、氯和溴。
5.权利要求4的化合物，其中R3选自氢、Cp6烷基、-X5OR7、-X5OC(O)OR6、-X5NR6C(O)OR7 和-X5NR6R7 ；且 R4 选自-X5C (0) R6、-X5OC (0) OR6、-X5NR6C (0) OR7、-X5OR7 和-X5NR6R7 ；其中 X5 选 自价键、-CH2-和-CH2CH2- ;R6选自氢、甲基、乙基和异丙基；R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、 嘧啶基和苄基；其中R7的所述嘧啶基或苄基任选被1至3个独立地选自甲基和乙基的基团 取代；或者R3和R4连同R3和R4连接的碳原子构成任选被-C (O)OR8a取代的哌啶基；其中R8a 选自氢和异丙基。
6.权利要求5的化合物，其选自(幻-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯基)甲醇；(S)-5-乙基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-基氧基)苄基氧基)嘧啶；(S)-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-基氧基)苯基)乙醇；(S)-5-乙基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基) 吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧基)嘧啶；(S)-3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苄基异丙基碳酸酯；(S)-3-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯乙基异丙基碳酸酯；(S)-异丙基6-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)甲基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_甲酸酯；(S)-异丙基7-((1-(4-(甲 磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯；异丙 基6-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-甲酸 酯；(S)-异丙基7-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)甲基)-3，4_ 二氢 异喹啉-2(1H)_甲酸酯；(S)-异丙基6-((1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)甲基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_甲酸酯；N-甲基-1-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯 基)吡咯烷-3-基氧基)苯基)甲胺；N-甲基-1-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯 烷-3-基氧基)苯基)甲胺；N-苄基-N-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)苄基)乙胺；N-苄基-N-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基) 丙-2-胺；异丙基乙基(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基)氨基 甲酸酯；5-乙基-2-(3-(l-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧 基)嘧啶；3-(1-(2_氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙基异丙基碳酸酯；3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苄基异丙基碳酸酯；5-乙 基-2-(3-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)苯乙氧基)嘧啶；异丙基 乙基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苄基)氨基甲酸酯； 异丙基乙基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苯乙基)氨基 甲酸酯；异丙基甲基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧基)苯乙 基)氨基甲酸酯；异丙基甲基(4-(4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)丁氧 基)苄基)氨基甲酸酯；和异丙基甲基(4-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氧 基)丙氧基)苄基)氨基甲酸酯。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，其包括给有需要的系统或个体施用治疗有效量的权利要 求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPRl19。
10.权利要求9的方法，其中该接触发生在体外或体内。
11.治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控能够预防、抑制或改善该疾病或 病症的病理学和/或症状学，其包括给个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药 学上可接受的盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂 血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典 型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后 再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的 病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力 衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小 球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞 痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰 岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病 症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结 肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
全文摘要
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K31/402GK102006870SQ200980113843
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者C·考, D·穆特尼克, P·阿尔佩尔, P-Y·米歇里斯, R·埃普勒 申请人:Irm责任有限公司
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