作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或 预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。背景GPRl 19是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中 被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病治疗的靶标的潜在效用。本 发明的新化合物调控GPR119的活性，因此预期可用于治疗与GPR119有关的疾病或障碍，例 如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。发明概述一方面，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其选自式la、lb、Ic、Id和Ie:其中
3.权利要求 2 的化合物，其中 L 选自价键、-(CH2) i_4-、-O (CH2) Q_4-、-CH2NH(CH2) Q_2-、-NH (CH2) η-、-N(CH3) (CH2) Η-、-CH2O (CH2) ^2-, -O (CH2) 20_ 和-X6 (CH2) ；其中 X6 是咪唑；或式 II的部分
4.权利要求3的化合物，其中R1选自甲基_磺酰基、丁基_磺酰基、苯基-磺酰基、异 丙基_磺酰基、乙基_磺酰基、乙烯基_磺酰基、异丙氧基_羰基、苄氧基_羰基、乙氧基_羰 基、甲氧基_羰基、叔丁氧基_羰基和三氟甲基_磺酰基。
5.权利要求4的化合物，其中R3选自卤素、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基-甲 基、异丙氧基_羰基、3-异丙基-(1，2，4-巧悉二唑-5-基)、(1-甲基环丙氧基)羰基、氮杂 环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、苄氧基羰基和环丙氧基-羰基；其中所述氮 杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、环丙氧基或嘧啶基可以任选被1至2个独立地选自以下 的基团取代甲基、异丙基、乙基和任选被乙基取代的嘧啶基；或者两个相邻的R3基团与它 们所连接的碳原子一起形成1_(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
6.权利要求1的化合物，其选自4_(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2， 6_萘啶_6 (5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2， 6_萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-5，6， 7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4- (6-(甲基磺酰基)-1-氧代八 氢-2，6-萘啶-2 (IH)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-((6-(甲基磺酰基)氧代_5，6，7， 8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)_基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-1_氧 代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2 (IH)-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4_(4_(6_(甲基 磺酰基)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙 酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢_2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸 异丙酯；4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基氨基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3_溴苯基)-N-((6-(甲基磺酰 基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙胺；4-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7， 8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺 酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶甲酸1_甲基环 丙基酯；3-异丙基-5-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基 氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-。1二唑；4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(3-(1-(5-乙基嘧 啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶； N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-T悉二唑-5-基)哌啶_4_基)丙基)_6_ (甲基磺酰基)-5， 6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶_2_基)哌啶_4_基)丙 基)-6_(甲基磺酰基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_2_胺；N-(3-(l_(5-乙基嘧 啶-2-基)哌啶4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-2-胺；4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基氨基)丙 基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(3-(甲基(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(2-(1-(5_乙 基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶；2-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5， 6,7,8-四氢-1，6-萘啶；5-乙基-2-(4-{[(25)-1-{6_ 甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶_2_基}吡咯烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶；4-[(1-{6_甲烷磺酰 基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-IH-咪唑-4-基)甲基]哌啶甲酸苄 酯；3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5扎6!1，7!1，8!1-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}哌啶_4_基)甲 氧基]氮杂环丁烷-I-甲酸1-甲基环丙基酯；5-[3-({6_甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)吡啶；4-[(1-{6_甲烷磺 酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-2-基}-IH-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲 酸1-甲基环丙基酯；5-乙基-2-{3-[(l-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-2_基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-l-基}嘧啶；5-(4-{[(1-{6_甲烷磺 酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基}氮杂环丁烷_3_基)氧基]甲基}哌 啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1，2，4- 二 巧悉唑；3- (4- {[ (1- {6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H， 8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-5-(丙 烷-2-基)-1，2，4- Tj恶二唑；(3R，4S) _4_ {[ (1- {6-甲烷磺酰基 _5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基} -3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基 酯；(3R，4R) -4- {[ (1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环 丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(21 ，410-4-{[(1-{6-甲 烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基}氮杂环丁烷_3_基)氧基]甲 基} -2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯；4- {[ (1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄酯；2-(5_乙基嘧 啶-2-基)-5-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}氮杂环丁 烷-3-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；5-乙基-2-(4-{l-[(l-{6-甲烷磺酰基_5H，6H， 7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧 啶；3-(2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-6-磺酰基)丙烷-1-醇；4-(2-{[(35)-1-{6-甲烷磺酰基-5!1，6!1，7!1，8!1-吡啶并 [4，3d]嘧啶_2_基}吡咯烷-3-基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{3-[1-(5_乙 基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基} -5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯 和5-乙基-2-{4-[3-({6-甲烷磺酰基-5扎6!1，7!1，8!1-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}氧基) 丙基]苯基}嘧啶。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，其包括给有需要的系统或受治疗者施用治疗有效量的权 利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPRl19。
10.权利要求11的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
11.治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善所述疾病或 病症的病理学和/或症候学，其包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或 其可药用盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂 血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典 型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后 再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的 病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力 衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小 球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞 痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰 岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病 症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结 肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K31/519GK102007126SQ200980113845
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者C·考, D·穆特尼克, G·勒莱斯, M·阿兹米奥拉, R·埃普勒, 吴报根, 蒋松春 申请人:Irm责任有限公司
技术领域：
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或 预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。背景GPRl 19是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中 被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病治疗的靶标的潜在效用。本 发明的新化合物调控GPR119的活性，因此预期可用于治疗与GPR119有关的疾病或障碍，例 如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。发明概述一方面，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其选自式la、lb、Ic、Id和Ie:其中
3.权利要求 2 的化合物，其中 L 选自价键、-(CH2) i_4-、-O (CH2) Q_4-、-CH2NH(CH2) Q_2-、-NH (CH2) η-、-N(CH3) (CH2) Η-、-CH2O (CH2) ^2-, -O (CH2) 20_ 和-X6 (CH2) ；其中 X6 是咪唑；或式 II的部分
4.权利要求3的化合物，其中R1选自甲基_磺酰基、丁基_磺酰基、苯基-磺酰基、异 丙基_磺酰基、乙基_磺酰基、乙烯基_磺酰基、异丙氧基_羰基、苄氧基_羰基、乙氧基_羰 基、甲氧基_羰基、叔丁氧基_羰基和三氟甲基_磺酰基。
5.权利要求4的化合物，其中R3选自卤素、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基-甲 基、异丙氧基_羰基、3-异丙基-(1，2，4-巧悉二唑-5-基)、(1-甲基环丙氧基)羰基、氮杂 环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、苄氧基羰基和环丙氧基-羰基；其中所述氮 杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、环丙氧基或嘧啶基可以任选被1至2个独立地选自以下 的基团取代甲基、异丙基、乙基和任选被乙基取代的嘧啶基；或者两个相邻的R3基团与它 们所连接的碳原子一起形成1_(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
6.权利要求1的化合物，其选自4_(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2， 6_萘啶_6 (5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2， 6_萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-5，6， 7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4- (6-(甲基磺酰基)-1-氧代八 氢-2，6-萘啶-2 (IH)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-((6-(甲基磺酰基)氧代_5，6，7， 8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)_基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-1_氧 代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2 (IH)-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4_(4_(6_(甲基 磺酰基)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙 酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢_2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸 异丙酯；4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基氨基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧 啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3_溴苯基)-N-((6-(甲基磺酰 基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙胺；4-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7， 8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺 酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶甲酸1_甲基环 丙基酯；3-异丙基-5-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基 氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-。1二唑；4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(3-(1-(5-乙基嘧 啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶； N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-T悉二唑-5-基)哌啶_4_基)丙基)_6_ (甲基磺酰基)-5， 6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶_2_基)哌啶_4_基)丙 基)-6_(甲基磺酰基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_2_胺；N-(3-(l_(5-乙基嘧 啶-2-基)哌啶4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-2-胺；4-(3-(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基氨基)丙 基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(3-(甲基(6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(2-(1-(5_乙 基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶；2-(3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)_5， 6,7,8-四氢-1，6-萘啶；5-乙基-2-(4-{[(25)-1-{6_ 甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶_2_基}吡咯烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶；4-[(1-{6_甲烷磺酰 基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-IH-咪唑-4-基)甲基]哌啶甲酸苄 酯；3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5扎6!1，7!1，8!1-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}哌啶_4_基)甲 氧基]氮杂环丁烷-I-甲酸1-甲基环丙基酯；5-[3-({6_甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)吡啶；4-[(1-{6_甲烷磺 酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-2-基}-IH-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲 酸1-甲基环丙基酯；5-乙基-2-{3-[(l-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-2_基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-l-基}嘧啶；5-(4-{[(1-{6_甲烷磺 酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基}氮杂环丁烷_3_基)氧基]甲基}哌 啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1，2，4- 二 巧悉唑；3- (4- {[ (1- {6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H， 8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-5-(丙 烷-2-基)-1，2，4- Tj恶二唑；(3R，4S) _4_ {[ (1- {6-甲烷磺酰基 _5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基} -3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基 酯；(3R，4R) -4- {[ (1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环 丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(21 ，410-4-{[(1-{6-甲 烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基}氮杂环丁烷_3_基)氧基]甲 基} -2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯；4- {[ (1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄酯；2-(5_乙基嘧 啶-2-基)-5-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}氮杂环丁 烷-3-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；5-乙基-2-(4-{l-[(l-{6-甲烷磺酰基_5H，6H， 7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧 啶；3-(2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-6-磺酰基)丙烷-1-醇；4-(2-{[(35)-1-{6-甲烷磺酰基-5!1，6!1，7!1，8!1-吡啶并 [4，3d]嘧啶_2_基}吡咯烷-3-基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{3-[1-(5_乙 基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基} -5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯 和5-乙基-2-{4-[3-({6-甲烷磺酰基-5扎6!1，7!1，8!1-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基}氧基) 丙基]苯基}嘧啶。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，其包括给有需要的系统或受治疗者施用治疗有效量的权 利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPRl19。
10.权利要求11的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
11.治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善所述疾病或 病症的病理学和/或症候学，其包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或 其可药用盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂 血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典 型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后 再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的 病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力 衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小 球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞 痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰 岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病 症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结 肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
文档编号A61K31/519GK102007126SQ200980113845
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者C·考, D·穆特尼克, G·勒莱斯, M·阿兹米奥拉, R·埃普勒, 吴报根, 蒋松春 申请人:Irm责任有限公司
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