作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物的制作方法
专利名称：作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供一类新的化合物、包含此类化合物的药物组合物和使用此类化合物 治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症、特别是与c-kit、PDGFRa和 PDGFRii激酶的异常活化相关的疾病或病症的方法。背景蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程和保持对细胞功能的控制 中扮演重要角色。这些激酶的部分非限制性列表包括受体酪氨酸激酶例如血小板衍生生 长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、 B-RAF ；非受体酪氨酸激酶如Abl、融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src ；和丝氨酸/苏氨酸 激酶如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2 α和SAPK2 β。在许多疾病状 态中观察到了异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性的增殖性病症以及由免疫和 神经系统不合适的激活所导致的疾病。本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此被预期可用于治疗激 酶相关的疾病。发明概述一方面，本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.式Ia的权利要求1的化合物
3.权利要求2的化合物，其中R1选自卤素、Cp6烷基、C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6_10 芳基和C3_1(l杂芳基；其中所述的R1的CV6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代羟 基、卤素、CV6烷氧基、苯氧基和=N(OH)；其中所述的R1的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、羟基、氰基、Cp6烷基、卤素-取代的-Cp6烷 基、羟基-取代的-C^6烷基、CV6烷氧基、卤素-取代的-CV6烷氧基、-X1NR3aRa^-OR3P-C(O) R3a和C3_10杂芳基；其中&选自键和Ch亚烷基；其中R3a和R3b独立地选自氢和C1^6烷基； 且&选自甲基和乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、 溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
5.权利要求4的化合物，其选自1，7_二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1， 2,4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6_ 萘啶-2(1H)_ 酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5- (5- (6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2 (IH)-酮； 3- (5- {[5- (6-氯吡啶-3-基)-1，2，4- ρ恶二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二 甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，5- 二甲基呋喃-3-基)-1，2，4- T恶二 唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 丙基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-，悉 二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_乙基-1，2，4-巧悉二 唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-(2-甲基 _5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-巧悉二唑-3-基)氨基] 苯基} -1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-氯苯基)-1，2，4-碌二唑 _3_ 基]氨 基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(l，3-噻唑-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基 _5-{[5-(吡啶-3-基)-1，2，4-^§二唑-3-基]氨 基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-1，2，4-巧悉二唑-3-基)氨 基]-2-甲基苯基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氯苯基)-1， 2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯 基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-甲氧基苯基)-1，2，4-碌二唑-3-基] 氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- {5-[ (5-环戊基-1，2，4-巧恶二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1， 7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)_1， 2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-5恶二 唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环己基-1，2，4-巧恶二 唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，2-二甲基丙基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二 氧-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3_氯苯基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯 基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1_ 甲 基-IH-吡咯-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮； 1，7- 二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (1-甲基-IH-咪唑-2-基)-1，2，4- ^二 唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1_甲基 吡咯烷-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5- {[5- (4-氟苯基)-1，2，4-嘴二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲 基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-氯吡啶-2-基)-1， 2，4-二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5- ({5- [ (2S) -丁 -2-基]-1，2，4-喷二唑 _3_基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7- 二甲基-1， 2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- {2-甲基_5_[ (5-丙基-1，2，4-巧恶二唑-3-基) 氨基]苯基}-1，2_二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-( 丁-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基] 氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- {5-[ (5-叔丁基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1， 7-二甲基-3-(2-甲基_5-{[5-(戊-3-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-^1二唑-3-基]氨基}_2_ 甲 基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(，悉 烷-4-基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-(2-甲基-5-{[5-(l-甲基环丙基丨-丄二，彳-巧悉二唑^-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4- 二 唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-羟基苯 基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；4- (3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基] 氨基}-1，2，4-恶二唑-5-基)苄腈；2-(3-{[3-(1，7_ 二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1， 6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)苄腈；3- (5- {[5- (3-羟基 苯基)-1，2，4_巧 1 二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基] 氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)苄腈；1，7- 二甲基-3-[2-甲基-5- ({5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-l，2，4-5l二唑_3_基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-羟 基吡啶-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-W-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-^ii二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[2-(吡 啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2- 二氢-1， 6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，5- 二甲基-1，3-巧悉唑_4_基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨 基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-氯-IH-吲 哚-2-基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-，悉二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2_氯-6-甲基吡啶_3_基)_1， 2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5- {[5- (6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-喷二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲 基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲基 _5-{[5_(吡啶-4-基)_1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- (2-甲基-5- {[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-略二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5_甲 基吡啶-3-基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7_ 二甲 基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- 羟基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨 基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-羟基-2-甲 基丙基)-I，2，4- 二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1,7-二甲基-3-[2-甲基_5_({5_[1_(三氟甲基) 环丙基]-1，2，4-，悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲 基-3-(2-甲基巧-！^“巧悉烧^-基”^，合巧悉二唑^-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- O，6- 二氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基} _2_甲基苯 基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-巧悉二 唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (3，4-二氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；4-(3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基 苯基]氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)-3-氟苄腈；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙基)_1， 2，4-5恶二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (3-甲基氧杂环丁 -3-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯 基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基_5-{[5_(氧杂环丁-2-基)_1， 2，4_ ■二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1_ 羟基 丙-2-基)-1，2，4_巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基_1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)_1，2，4-巧1 二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[1-(羟基甲基)环丙基]_1，2， 4-巧悉二唑_3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲基-5-{[5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2， 4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(3-氧代环丁基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1， 7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(乙氧基甲基)-1，2，4-广憑二唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲 基-5-( {5-[ QR)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-，悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5- ({5- [ (IS)-1-甲氧基乙基]-1，2，4-碌二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯 基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-[2-甲基-5-({5-K2S)_氧 杂环戊-2-基]-1，2，4-巧悉二唑_3_基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二 甲基-3-(2-甲基_5-{[5-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3_ 甲基吡啶-2-基)_1， 2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[542-甲氧 基-4-甲基苯基)-1，2，4_巧恩二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}_2_甲 基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4_ 二氯苯基)-1，2， 4-，悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环丁基)-1,2,4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-碼二唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲 基-5-115-(1^1恶烷-2-基)-1，2，4-τ1、二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-，1 二唑-3-基)氨基]苯 基} -6-氧化-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-6- ；3- (5- {[5- (6-甲氧基吡啶 _3_ 基)-1， 2，4-，悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-W-(l，l-二氟乙基)吡啶-3-基]-1，2，4-巧1二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯 基]-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(1,1- 二氟乙基)苯基]-1， 2，4-，悉二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 3-[5-({5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，2，4-Wl二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯基]-1，7-二 甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-喷二唑-3-基] 氨基}-2_ 甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[ (IR)-I-羟 基-2-甲基丙基]-1，2，4-巧 1 二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(IS)-I-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基} 氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[542-乙酰基 苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-乙酰基苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-苯氧基 乙基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-[2-甲基-5- ({5-[ (2R) -2-甲基氧杂环戊_2_基]-1，2，4-喷二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，3- 二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1，2，4- ^ 二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲 基-3-[2-甲基-5-({5-K2R)-^i·烷-2-基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基}氨基)苯基]_1， 2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-[2-甲基 _5_ ({5-[ (2S)-巧悉烷-2-基]-1，2， 4-二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲 基环丁基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-，悉二 唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲 基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲基-3- (2-甲基-5- {[5-(吡啶_2_基)-1，2，4-喷二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和1，7_ 二甲基-3-{2-甲基_5_[ (5-苯基-1， 2，4-噻二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
6.式Ib的权利要求1的化合物R1选自卤素、CV6烷基、C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6,芳基和C3_1(1杂芳基；其中所述 的R1的Cp6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、CV4烷氧 基和苯氧基；其中所述的R1的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列 的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、Cp6烷基、卤素-取代的-CV6烷基、羟基-取代的-CV6 烷基、C^6 烷氧基、卤素-取代的-C1^ 烷氧基、-X1NR3aRp -X1C(O)R3^ -X1C(O)OR3^ -X1OR3a^ C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6_10芳基和C3,杂芳基；其中&选自键和Cp4亚烷基；其中R3a 和R3b独立地选自氢和CV6烷基；&选自甲基和乙基；Y3选自0、S和NR4 ；其中R4选自氢和Cy烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
8.权利要求7的化合物，其选自1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1， 3，4-，悉二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[544_甲氧基 苯基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氯苯基)-1，3，4- 5悉二唑-2-基]氨基} -2-甲基苯基)-1， 7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基 _5_[ (5-苯基-1，3， 4-，悉二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-巧悉二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氟苯基)-1,3,4-略二唑-2-基]氨基} -2-甲基苯基)_1，7- 二甲 基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，3，4-巧悉 二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-叔丁基-1，3，4-巧1、二 唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 丙基-1，3，4-巧悉二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-{5-[(5_环己基-1，3，4-巧1 二唑-2-基)氨基]_2_甲基苯基}-1，7_ 二甲 基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环戊基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)氨基]_2_ 甲 基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氯苯基)-4!1-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 己基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氨基} 苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，2- 二甲基丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-12-甲 基-5-[(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯基} _1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 3- (5- {[5- (3-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1， 2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]_2_甲基苯 基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和 1，7- 二甲基-3- {2-甲基 _5_ [ (5-苯 基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
9.式Ic的权利要求1的化合物
10.权利要求9的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、 溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
11.权利要求10的化合物，其选自1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(3-苯基_1，2， 4-巧恶二唑-5-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- O-甲基-5- {[3-(丙-2-基)-1，2，4- 二唑 _5_ 基]氨 基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和 1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(1，3-噻 唑-2-基)-1，2- Wl唑-5-基]氨基}苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物和药学上可 接受的赋形剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于胃肠外施用。
14.权利要求13的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于口服施用。
15.调节激酶活性的方法，该方法包括向有其需要的系统或个体施用治疗有效量的权 利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节所述激酶活性。
16.权利要求15的方法，其中所述激酶选自c-kit、Abl、Lyn、MAPK14、PDGFRα、 PDGFR β、ARG, BCR-Abl、BRK、EphB, Fms、Fyn, KDR、LCK、PDGF-R、b_Raf、c_Raf、SAPK2、Src, Tie2和TrkB或其组合。
17.权利要求16的方法，其中所述激酶是c-kit激酶受体。
18.权利要求17的方法，其中权利要求1的化合物直接接触c-kit、PDGFRa和/或 PDGFR^激酶受体。
19.权利要求18的方法，其中接触在体外或体内发生。
20.权利要求19的方法，其中权利要求1的化合物相对于PDGFRα/β而言对c-kit具 有选择性。
21.治疗其中激酶活性的调节可预防、抑制或改善疾病或疾患的病理学和/或症状的 疾病或疾患的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，以及任选的治疗有效量的第二种活性剂。
22.权利要求21的方法，其中所述激酶选自c-kit、PDGFRa和PADGRi^激酶受体。
23.权利要求21的方法，其中第二种活性剂是支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯拮抗剂或 IgE阻滞剂。
24.权利要求21的方法，其中权利要求1的化合物在第二种活性剂之前、之后或与第二 种活性剂同时施用。
25.权利要求21的方法，其中所述疾病或疾患选自肿瘤性病症、过敏性病症、炎性病 症、自身免疫性病症、疟原虫相关的疾病、肥大细胞相关的疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综 合征、CNS相关病症、神经变性病症、疼痛情况、物质滥用障碍、朊病毒病、癌症、心脏病、纤维 变性疾病、肺动脉高压和原发性肺动脉高压。
26.权利要求21的方法，其中肿瘤性病症选自肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、小细胞 肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、脊髓发育不良综合征、 慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、胃癌、睾丸癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和星形细胞瘤。
27.权利要求25的方法，其中过敏性病症选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎、过敏 性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、皮肤病、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形 性红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症和吸血性寄生虫侵袭。
28.权利要求25的方法，其中炎性病症选自IBS、IBD、类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿 性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。
29.权利要求25的方法，其中自身免疫性病症选自多发性硬化、银屑病、肠的炎性疾 病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多关节炎、局部或系统性硬 皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、 结节性全动脉炎、自身免疫性肠病和增生性肾小球肾炎。
30.权利要求25的方法，其中移植物抗宿主疾病是器官移植的移植物排斥。
31.权利要求25的方法，其中器官移植选自肾移植、胰腺移植、肝移植、心脏移植、肺移 植和骨髓移植。
32.权利要求25的方法，其中代谢综合征选自I型糖尿病、II型糖尿病和肥胖。
33.权利要求25的方法，其中CNS相关病症选自抑郁、心境恶劣障碍、循环型情感性障 碍、厌食症、易饿病、月经前期综合征、绝经后综合征、精神迟缓、集中力缺失、悲观烦恼、精 神激动、自嘲和性欲降低、焦虑症、精神病学病症和精神分裂症。
34.权利要求25的方法，其中神经变性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、 朊病毒病、运动神经元病和肌萎缩性侧索硬化。
35.权利要求25的方法，其中疼痛情况选自急性痛、术后痛、慢性痛、伤害性疼痛、癌症 痛、神经性疼痛和心理性疼痛综合征。
36.权利要求25的方法，其中物质使用障碍选自药物成瘾、药物滥用、药物习惯性、药 物依赖性、戒断综合征和超剂量用药。
37.权利要求25的方法，其中癌症选自黑色素瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、小细胞肺 癌和其它实体肿瘤。
38.权利要求25的方法，其中纤维变性疾病选自丙型肝炎、肝纤维化、心脏纤维化、非 酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肺纤维化、肾纤维化和骨髓纤维化。
全文摘要
本发明提供一类新的式(I)化合物、包含此类化合物的药物组合物，其用于治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症，特别是与c-kit、PDGFRα和PDGFRβ激酶的异常活化相关的疾病或病症。
文档编号A61P9/00GK102083828SQ200980113958
公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者D·基亚内利, J·洛伦, J·纳巴卡, V·叶, V·莫尔泰尼, 刘晓东, 李小林 申请人:Irm责任有限公司
技术领域：
本发明提供一类新的化合物、包含此类化合物的药物组合物和使用此类化合物 治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症、特别是与c-kit、PDGFRa和 PDGFRii激酶的异常活化相关的疾病或病症的方法。背景蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种细胞过程和保持对细胞功能的控制 中扮演重要角色。这些激酶的部分非限制性列表包括受体酪氨酸激酶例如血小板衍生生 长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、 B-RAF ；非受体酪氨酸激酶如Abl、融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src ；和丝氨酸/苏氨酸 激酶如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2 α和SAPK2 β。在许多疾病状 态中观察到了异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性的增殖性病症以及由免疫和 神经系统不合适的激活所导致的疾病。本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此被预期可用于治疗激 酶相关的疾病。发明概述一方面，本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.式Ia的权利要求1的化合物
3.权利要求2的化合物，其中R1选自卤素、Cp6烷基、C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6_10 芳基和C3_1(l杂芳基；其中所述的R1的CV6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代羟 基、卤素、CV6烷氧基、苯氧基和=N(OH)；其中所述的R1的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、羟基、氰基、Cp6烷基、卤素-取代的-Cp6烷 基、羟基-取代的-C^6烷基、CV6烷氧基、卤素-取代的-CV6烷氧基、-X1NR3aRa^-OR3P-C(O) R3a和C3_10杂芳基；其中&选自键和Ch亚烷基；其中R3a和R3b独立地选自氢和C1^6烷基； 且&选自甲基和乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、 溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
5.权利要求4的化合物，其选自1，7_二甲基-3-(2-甲基-5-(5-(吡啶-2-基)-1， 2,4-二唑-3-基氨基)苯基)-1，6_ 萘啶-2(1H)_ 酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5- (5- (6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基氨基)苯基)-1，6-萘啶-2 (IH)-酮； 3- (5- {[5- (6-氯吡啶-3-基)-1，2，4- ρ恶二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二 甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，5- 二甲基呋喃-3-基)-1，2，4- T恶二 唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 丙基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-，悉 二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_乙基-1，2，4-巧悉二 唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-(2-甲基 _5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-巧悉二唑-3-基)氨基] 苯基} -1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-氯苯基)-1，2，4-碌二唑 _3_ 基]氨 基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(l，3-噻唑-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基 _5-{[5-(吡啶-3-基)-1，2，4-^§二唑-3-基]氨 基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-1，2，4-巧悉二唑-3-基)氨 基]-2-甲基苯基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氯苯基)-1， 2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯 基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-甲氧基苯基)-1，2，4-碌二唑-3-基] 氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- {5-[ (5-环戊基-1，2，4-巧恶二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1， 7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)_1， 2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-5恶二 唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环己基-1，2，4-巧恶二 唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，2-二甲基丙基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二 氧-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3_氯苯基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯 基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1_ 甲 基-IH-吡咯-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮； 1，7- 二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (1-甲基-IH-咪唑-2-基)-1，2，4- ^二 唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1_甲基 吡咯烷-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5- {[5- (4-氟苯基)-1，2，4-嘴二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲 基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-氯吡啶-2-基)-1， 2，4-二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5- ({5- [ (2S) -丁 -2-基]-1，2，4-喷二唑 _3_基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7- 二甲基-1， 2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- {2-甲基_5_[ (5-丙基-1，2，4-巧恶二唑-3-基) 氨基]苯基}-1，2_二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-( 丁-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基] 氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- {5-[ (5-叔丁基-1，2，4-二唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1， 7-二甲基-3-(2-甲基_5-{[5-(戊-3-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-^1二唑-3-基]氨基}_2_ 甲 基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(，悉 烷-4-基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-(2-甲基-5-{[5-(l-甲基环丙基丨-丄二，彳-巧悉二唑^-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4- 二 唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-羟基苯 基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；4- (3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基] 氨基}-1，2，4-恶二唑-5-基)苄腈；2-(3-{[3-(1，7_ 二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1， 6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基]氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)苄腈；3- (5- {[5- (3-羟基 苯基)-1，2，4_巧 1 二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基] 氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)苄腈；1，7- 二甲基-3-[2-甲基-5- ({5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-l，2，4-5l二唑_3_基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(6-羟 基吡啶-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-W-(羟基甲基)苯基]-1，2，4-^ii二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-[2-甲基-5-({5-[2-(吡 啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2- 二氢-1， 6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，5- 二甲基-1，3-巧悉唑_4_基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨 基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-氯-IH-吲 哚-2-基)-1，2，4-5悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-，悉二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2_氯-6-甲基吡啶_3_基)_1， 2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5- {[5- (6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-喷二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲 基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲基 _5-{[5_(吡啶-4-基)_1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- (2-甲基-5- {[5-(吡啶-2-基)-1，2，4-略二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5_甲 基吡啶-3-基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1，1-二氟乙基)-1，2，4-巧1二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7_ 二甲 基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- 羟基丙基)-1，2，4-二唑-3-基]氨 基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-羟基-2-甲 基丙基)-I，2，4- 二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(1-羟基环丙基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1,7-二甲基-3-[2-甲基_5_({5_[1_(三氟甲基) 环丙基]-1，2，4-，悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲 基-3-(2-甲基巧-！^“巧悉烧^-基”^，合巧悉二唑^-基]氨基}苯基)-1，2_ 二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- O，6- 二氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基} _2_甲基苯 基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-巧悉二 唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (3，4-二氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；4-(3- {[3- (1，7- 二甲基-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基 苯基]氨基} -1，2，4-巧悉二唑-5-基)-3-氟苄腈；3-(5-{[5-(1-羟基-2-甲基丙基)_1， 2，4-5恶二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (3-甲基氧杂环丁 -3-基)-1，2，4-巧1 二唑-3-基]氨基}苯 基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲基_5-{[5_(氧杂环丁-2-基)_1， 2，4_ ■二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(1_ 羟基 丙-2-基)-1，2，4_巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基_1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲基-5-{[5-(2-甲基丙基)_1，2，4-巧1 二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[1-(羟基甲基)环丙基]_1，2， 4-巧悉二唑_3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲基-5-{[5-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2， 4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(3-氧代环丁基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环戊基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1， 7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(乙氧基甲基)-1，2，4-广憑二唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-[2-甲 基-5-( {5-[ QR)-氧杂环戊-2-基]-1，2，4-，悉二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5- ({5- [ (IS)-1-甲氧基乙基]-1，2，4-碌二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯 基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-[2-甲基-5-({5-K2S)_氧 杂环戊-2-基]-1，2，4-巧悉二唑_3_基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二 甲基-3-(2-甲基_5-{[5-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(3_ 甲基吡啶-2-基)_1， 2，4-巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[542-甲氧 基-4-甲基苯基)-1，2，4_巧恩二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}_2_甲 基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(2，4_ 二氯苯基)-1，2， 4-，悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基环丁基)-1,2,4-巧恶二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-碼二唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3- -甲 基-5-115-(1^1恶烷-2-基)-1，2，4-τ1、二唑-3-基]氨基}苯基)_1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-{2-甲基-5-[(5-苯基-1，2，4-，1 二唑-3-基)氨基]苯 基} -6-氧化-2-氧代-1，2- 二氢-1，6-萘啶-6- ；3- (5- {[5- (6-甲氧基吡啶 _3_ 基)-1， 2，4-，悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)_1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-W-(l，l-二氟乙基)吡啶-3-基]-1，2，4-巧1二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯 基]-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[4-(1,1- 二氟乙基)苯基]-1， 2，4-，悉二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 3-[5-({5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，2，4-Wl二唑-3-基}氨基)_2_甲基苯基]-1，7-二 甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-喷二唑-3-基] 氨基}-2_ 甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[ (IR)-I-羟 基-2-甲基丙基]-1，2，4-巧 1 二唑-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二 氢-1，6-萘啶-2-酮；3-[5-({5-[(IS)-I-羟基-2-甲基丙基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基} 氨基)-2-甲基苯基]-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[542-乙酰基 苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-乙酰基苯基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}_2_甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(1-苯氧基 乙基)-1，2，4_巧恶二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲 基-3-[2-甲基-5- ({5-[ (2R) -2-甲基氧杂环戊_2_基]-1，2，4-喷二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，3- 二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1，2，4- ^ 二唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲 基-3-[2-甲基-5-({5-K2R)-^i·烷-2-基]-1，2，4-巧悉二唑-3-基}氨基)苯基]_1， 2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7- 二甲基-3-[2-甲基 _5_ ({5-[ (2S)-巧悉烷-2-基]-1，2， 4-二唑-3-基}氨基)苯基]-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(3-羟基-3-甲 基环丁基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}-2-甲基苯基)-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (5-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4-，悉二 唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲 基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，2，4-巧悉二唑-3-基]氨基}苯基)-1，2-二氢-1， 6-萘啶-2-酮；7-乙基-1-甲基-3- (2-甲基-5- {[5-(吡啶_2_基)-1，2，4-喷二唑-3-基] 氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和1，7_ 二甲基-3-{2-甲基_5_[ (5-苯基-1， 2，4-噻二唑-3-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
6.式Ib的权利要求1的化合物R1选自卤素、CV6烷基、C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6,芳基和C3_1(1杂芳基；其中所述 的R1的Cp6烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、CV4烷氧 基和苯氧基；其中所述的R1的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列 的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、Cp6烷基、卤素-取代的-CV6烷基、羟基-取代的-CV6 烷基、C^6 烷氧基、卤素-取代的-C1^ 烷氧基、-X1NR3aRp -X1C(O)R3^ -X1C(O)OR3^ -X1OR3a^ C3_12环烷基、C3_8杂环烷基、C6_10芳基和C3,杂芳基；其中&选自键和Cp4亚烷基；其中R3a 和R3b独立地选自氢和CV6烷基；&选自甲基和乙基；Y3选自0、S和NR4 ；其中R4选自氢和Cy烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
8.权利要求7的化合物，其选自1，7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(4-甲基苯基)-1， 3，4-，悉二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[544_甲氧基 苯基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氯苯基)-1，3，4- 5悉二唑-2-基]氨基} -2-甲基苯基)-1， 7-二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-{2-甲基 _5_[ (5-苯基-1，3， 4-，悉二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-巧悉二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3- (5- {[5- (4-氟苯基)-1,3,4-略二唑-2-基]氨基} -2-甲基苯基)_1，7- 二甲 基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1,7-二甲基-3-(2-甲基-5-{[5-(丙-2-基)-1，3，4-巧悉 二唑-2-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-叔丁基-1，3，4-巧1、二 唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 丙基-1，3，4-巧悉二唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；3-{5-[(5_环己基-1，3，4-巧1 二唑-2-基)氨基]_2_甲基苯基}-1，7_ 二甲 基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环戊基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)氨基]_2_ 甲 基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-(5-{[5-(4-氯苯基)-4!1-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5_环 己基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- (2-甲基-5- {[5- (4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氨基} 苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；3- (5- {[5- (2，2- 二甲基丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基] 氨基}-2_甲基苯基)-1，7_ 二甲基-1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7-二甲基-3-12-甲 基-5-[(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]苯基} _1，2-二氢-1，6-萘啶-2-酮； 3- (5- {[5- (3-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氨基} -2-甲基苯基)-1，7- 二甲基-1， 2-二氢-1，6-萘啶-2-酮；3-{5-[(5-环丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]_2_甲基苯 基} -1，7- 二甲基-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和 1，7- 二甲基-3- {2-甲基 _5_ [ (5-苯 基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
9.式Ic的权利要求1的化合物
10.权利要求9的化合物，其中R1选自乙基、叔丁基、叔丁基-甲基、异丁基、丙基、 异丙基、新戊基、仲丁基、戊-3-基、2-羟基丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、1-羟 基-丙-2-基、1-羟基-2-甲基丙基、1，1- 二氟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丙基、 乙氧基-甲基、1-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、1-(羟基亚氨基)乙基、批啶基、哌嗪基、呋 喃基、苯基、噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁-3-基、氧杂环 丁 -2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃 基、IH-吲哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基和环己基；其中所述吡啶基、哌嗪基、呋喃基、苯 基、噻唑基、2，3- 二氢苯并呋喃-2-基、3-氧代环丁基、氧杂环丁 -3-基、氧杂环丁 -2-基、 四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃基、IH-吲 哚-2-基、环丁基、环丙基、环戊基或环己基任选被1-3个独立选自下列的基团取代氯、氟、 溴、羟基、羟基-甲基、吡啶基、氰基、甲基、甲氧基、氨基-甲基、甲基-羰基、三氟甲基、二氟 乙基和三氟甲氧基。
11.权利要求10的化合物，其选自1，7-二甲基-3-{2-甲基-5-[(3-苯基_1，2， 4-巧恶二唑-5-基)氨基]苯基}-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；1，7_ 二甲基-3-(2-甲 基-5-{[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-巧1 二唑-5-基]氨基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘 啶-2-酮；1，7- 二甲基-3- O-甲基-5- {[3-(丙-2-基)-1，2，4- 二唑 _5_ 基]氨 基}苯基)-1，2_ 二氢-1，6-萘啶-2-酮；和 1，7_ 二甲基-3-(2-甲基-5-{[3-(1，3-噻 唑-2-基)-1，2- Wl唑-5-基]氨基}苯基)-1，2- 二氢-1，6-萘啶-2-酮。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物和药学上可 接受的赋形剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于胃肠外施用。
14.权利要求13的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂适于口服施用。
15.调节激酶活性的方法，该方法包括向有其需要的系统或个体施用治疗有效量的权 利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节所述激酶活性。
16.权利要求15的方法，其中所述激酶选自c-kit、Abl、Lyn、MAPK14、PDGFRα、 PDGFR β、ARG, BCR-Abl、BRK、EphB, Fms、Fyn, KDR、LCK、PDGF-R、b_Raf、c_Raf、SAPK2、Src, Tie2和TrkB或其组合。
17.权利要求16的方法，其中所述激酶是c-kit激酶受体。
18.权利要求17的方法，其中权利要求1的化合物直接接触c-kit、PDGFRa和/或 PDGFR^激酶受体。
19.权利要求18的方法，其中接触在体外或体内发生。
20.权利要求19的方法，其中权利要求1的化合物相对于PDGFRα/β而言对c-kit具 有选择性。
21.治疗其中激酶活性的调节可预防、抑制或改善疾病或疾患的病理学和/或症状的 疾病或疾患的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，以及任选的治疗有效量的第二种活性剂。
22.权利要求21的方法，其中所述激酶选自c-kit、PDGFRa和PADGRi^激酶受体。
23.权利要求21的方法，其中第二种活性剂是支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯拮抗剂或 IgE阻滞剂。
24.权利要求21的方法，其中权利要求1的化合物在第二种活性剂之前、之后或与第二 种活性剂同时施用。
25.权利要求21的方法，其中所述疾病或疾患选自肿瘤性病症、过敏性病症、炎性病 症、自身免疫性病症、疟原虫相关的疾病、肥大细胞相关的疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综 合征、CNS相关病症、神经变性病症、疼痛情况、物质滥用障碍、朊病毒病、癌症、心脏病、纤维 变性疾病、肺动脉高压和原发性肺动脉高压。
26.权利要求21的方法，其中肿瘤性病症选自肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、小细胞 肺癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、脊髓发育不良综合征、 慢性髓细胞性白血病、结直肠癌、胃癌、睾丸癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和星形细胞瘤。
27.权利要求25的方法，其中过敏性病症选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎、过敏 性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、皮肤病、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形 性红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症和吸血性寄生虫侵袭。
28.权利要求25的方法，其中炎性病症选自IBS、IBD、类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿 性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。
29.权利要求25的方法，其中自身免疫性病症选自多发性硬化、银屑病、肠的炎性疾 病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多关节炎、局部或系统性硬 皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、斯耶格伦氏综合征、 结节性全动脉炎、自身免疫性肠病和增生性肾小球肾炎。
30.权利要求25的方法，其中移植物抗宿主疾病是器官移植的移植物排斥。
31.权利要求25的方法，其中器官移植选自肾移植、胰腺移植、肝移植、心脏移植、肺移 植和骨髓移植。
32.权利要求25的方法，其中代谢综合征选自I型糖尿病、II型糖尿病和肥胖。
33.权利要求25的方法，其中CNS相关病症选自抑郁、心境恶劣障碍、循环型情感性障 碍、厌食症、易饿病、月经前期综合征、绝经后综合征、精神迟缓、集中力缺失、悲观烦恼、精 神激动、自嘲和性欲降低、焦虑症、精神病学病症和精神分裂症。
34.权利要求25的方法，其中神经变性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、 朊病毒病、运动神经元病和肌萎缩性侧索硬化。
35.权利要求25的方法，其中疼痛情况选自急性痛、术后痛、慢性痛、伤害性疼痛、癌症 痛、神经性疼痛和心理性疼痛综合征。
36.权利要求25的方法，其中物质使用障碍选自药物成瘾、药物滥用、药物习惯性、药 物依赖性、戒断综合征和超剂量用药。
37.权利要求25的方法，其中癌症选自黑色素瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、小细胞肺 癌和其它实体肿瘤。
38.权利要求25的方法，其中纤维变性疾病选自丙型肝炎、肝纤维化、心脏纤维化、非 酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肺纤维化、肾纤维化和骨髓纤维化。
全文摘要
本发明提供一类新的式(I)化合物、包含此类化合物的药物组合物，其用于治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症，特别是与c-kit、PDGFRα和PDGFRβ激酶的异常活化相关的疾病或病症。
文档编号A61P9/00GK102083828SQ200980113958
公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者D·基亚内利, J·洛伦, J·纳巴卡, V·叶, V·莫尔泰尼, 刘晓东, 李小林 申请人:Irm责任有限公司
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