作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺的制作方法
专利名称：作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺的制作方法
作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩_酰胺本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物，
2.权利要求1所要求的式I的化合物，其中是噻吩基残基， X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，-(Ctl-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，_ (Ctl-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自 苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸 基，氮杂革基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯 并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并ρ恶唑基，苯并噻唑基，苯并 三唑基，苯并四唑基，苯并异ρ恶唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基， 苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢喷唑啉基，二Λ恶唑基，二 ”恶嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6Η-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃 并[2，3-bh四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基， IH-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异 吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基， 异ρ恶唑基，异ρ恶唑啉基，异Ρ恶唑烷基，2-异τ 恶唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，喝二唑基，1，2，3-Ρ恶二唑基，1，2，4-ρ恶二唑基，1，2，5-&恶二唑 基，1，3，4-〃恶二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1， 4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂萆基，1，2-Ρ恶嗪基，1，3-Ρ恶嗪基，1，4-Ρ恶嗪 基，ρ恶唑烷基，〃恶唑啉基，ρ恶唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩Ρ恶噻 基，吩ρ恶嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡 嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并ρ恶唑基，吡啶并 嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡 咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎 宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡 喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2， 3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基， 1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑 啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并ρ恶唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环 丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基， 1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑 基和咕吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代， R2和R3彼此独立地相同或不同，并且是氢原子，-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)" M 烷 基-C(0)_NH-R6，-(C0-C3)"亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C5)-亚烷 基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次， -(Cci-C4)-亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，并且彼此独立地被R8单、二或 三取代，或-(Cci-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被R8单、二或三取代，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之 外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫 和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，R6是1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被 R8单、二或三取代，或，2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代， R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(Cq-C3)-亚烷基-O-RIO，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO, -SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-0-R9，-(C1-C3)-氟烷基，-(Cq-C4)-烷基-C(0)_0-C(R9，Rll)-O-C(O )-R12, -NH-C (O)-NH-RlO, -NH-C (O)-NH-R6，-Q-CF3, -NH-C(O)-O-RlO,或 _(Cq-C4)“烷基-C (O) -O-C (R9，Rll) -O-C (O) -O-Rl2,R9和Rll是相同或不同的，并且彼此独立地是氢，-(C1-C6)-烷基，或与它们键合 的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被RlO取代一、二或三次，RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R12 是-(C1-C6) _ 烷基，-(C1-C6)-烷基-OH, - (C1-C6)-烷基 _0_ (C1-C6)-烷 基，-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷 基，-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或 被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或RlO取代一、二或三次， R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口 R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
3.权利要求1或2所要求的式I的化合物，其中X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，R2 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，-(Ctl-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，_ (Ctl-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自 苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸 基，氮杂萆基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯 并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并ρ恶唑基，苯并噻唑基，苯并 三唑基，苯并四唑基，苯并异.ρ恶唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基， 苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢Ρ恶唑啉基，二”恶唑基，二 夂恶嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-bh四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基， IH-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异 吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基， 异P恶唑基，异〃恶唑啉基，异1^恶唑烷基，2-异ρ恶唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，p恶二唑基，1，2，3-Ρ恶二唑基，1，2，4-κ恶二唑基，1，2，5-Ρ恶二唑 基，1，3，4~贷恶 二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1， 4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂萆基，1，2-Λ恶嗪基，1，3-ρ恶嗪基，1，4-Ρ恶 嗪基，ρ恶唑烷基，Ρ恶唑啉基，Ρ恶唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩Ρ恶噻 基，吩1^恶嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡 嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并ρ恶唑基，吡啶并 嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡 咯啉基，2Η-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4Η-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎 宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡 喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6Η-1，2，5-噻二嗪基，1，2， 3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基， 1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑 啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环 丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基， 1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑 基和咕吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，R3 是氢原子，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO,卤素，-(Cq-C3)-亚 烷基-C(0)_NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -0_(C「C4)-烷 基，-O- (C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4) _ 亚烷基 _ (C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷 基-(C3-C8) _环烷基-R23，或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二 或三次，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆，吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂萆，1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂革,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二〃恶唑，二〃恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异〃恶唑，异ρ恶唑啉，异Ρ恶唑烧，2-异”恶唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]批啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂 氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂萆J恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻 唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R6是1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被 R8单、二或三取代，或，2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代， R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(CcrC3)-亚烷基-O-R 10，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO，-SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-O-CF3, -(C1-C3)-氟烷基，-NH-C (O)-NH-R6 或-NH-C (O)-O-RlO,RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
4.权利要求1所要求的式Ia的化合物，
5.权利要求4所要求的式Ia的化合物，其中j〕是噻吩基残基，X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Ctl-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Cci-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟 烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，R2 是-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Ctl-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Cci-C4)-亚烷 基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，_ (Cci-C4)-亚烷基_芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳 基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Cci-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自 吗啉基，p恶二唑基，1，2，4-Ρ恶二唑基，1，3，4-Ρ恶二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷 基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此 独立地被R8单、二或三取代，R3是氢原子，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Cq-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(CcrC4)-亚烷 基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧 杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆,吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂革,1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂萆,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二〃恶唑，二〃恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异ρ恶唑，异〃恶唑啉，异”恶唑烷，2-异巧恶唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮 杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂草，"恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(Cq-C3)-亚烷基-O-RIO，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO, -SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-O-CF3, -(C1-C3)-氟烷基或-NH-C(O)-O-RlO,RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口 R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
6.权利要求4和5所要求的式Ia的化合物，其中是噻吩基残基， X是卤素，Rl 是-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷 基或-(C1-C4)-烷基，R2是卤素或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吗啉基，喷二唑基，1， 2，4-Ρ恶二唑基，1，3，4-ρ恶二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，哌啶基，吡唑基，吡 啶基，吡咯烷 基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取 代，R3是氢原子，卤素或-(C1-C4)-烷基， R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是 1)氢原子，2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的，或被R7单取代，或，3)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧 杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆，吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂萆,1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂萆,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二ρ恶唑，二ρ恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异喝唑，异嘴唑啉，异喝唑烧，2-异嘴唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮 杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂萆，Ρ恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻 唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R7 是卤素，=0，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O) -RlO, -OH, -NH2, =F2, -O-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其 中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三 取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Ctl-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吗啉基，〃恶二唑基，哌啶基或吡咯烷 基，并且是未取代的或被Rio单取代，R8是卤素，=O或-(C1-C4)-烷基，RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基， 或-(Ctl-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，和R13和R16各自是氢原子，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
7.制备权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物的方法，该方法包括通过在式 VII的羧基和式III的氨基之间形成酰胺键，连接式VII的化合物与式III的化合物，形成 式VIII的化合物，
8.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6所要求的式I或Ia化合物和可药用载 体，所述化合物呈它的立体异构形式或其立体异构形式的任何比例的混合物或它的生理 学允许的盐。
9.权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物和/或它们的生理学允许的盐用于心血 管病症、血栓栓塞疾病或再狭窄症的治疗或预防方法的用途。
10.权利要求9所要求的用途，用于治疗异常性血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定心 绞痛，血栓栓塞，与溶血栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术有关的急性血管闭合，短暂 性脑缺血发作，中风，间歇性跛行或冠状动脉或周围动脉的旁路移植，血管腔狭窄，冠 状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄，使长期血液透析患者的血管保持通道开放，出现 在腹位、膝盖或臀部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，出现在腹位、膝盖和臀 部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，在脓毒性休克、某些病毒感染或癌症期间 在血管系统中发生肺血栓栓塞或者弥散性全身血管内的凝血症的危险，或者用于降低炎症应答，或者用于治疗或预防冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、血管成形术之 后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内血凝固病症或治疗可能 在手术之后出现的深静脉或近端静脉血栓。
11.组合制剂，其包含权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物、可药用载体和市 售抗血小板或抗凝血药剂。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R16、X和M具有权利要求中所表示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示出强烈的抗血栓形成效果，并且适合例如用于治疗和预防心血管病症，例如血栓栓塞疾病或再狭窄症。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和凝血酶的可逆性抑制剂，并且一般可以应用于存在不希望有的因子Xa和/或凝血酶活性的情况，或用于医治或预防希望抑制因子Xa和凝血酶的病症。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、尤其是它们作为活性组分在药物中的用途，以及包含它们的药物制剂。
文档编号A61K31/381GK102015675SQ200980114013
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月21日
发明者吉尔伯特·拉萨尔, 弗雷德里克·佩蒂特, 杰罗姆·梅尼罗尔, 沃尔克马·韦纳, 让-帕斯卡尔·赫劳尔特, 让-米歇尔·阿尔滕伯格, 马库斯·福尔曼 申请人:赛诺菲-安万特
作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩_酰胺本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物，
2.权利要求1所要求的式I的化合物，其中是噻吩基残基， X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，-(Ctl-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，_ (Ctl-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自 苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸 基，氮杂革基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯 并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并ρ恶唑基，苯并噻唑基，苯并 三唑基，苯并四唑基，苯并异ρ恶唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基， 苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢喷唑啉基，二Λ恶唑基，二 ”恶嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6Η-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃 并[2，3-bh四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基， IH-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异 吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基， 异ρ恶唑基，异ρ恶唑啉基，异Ρ恶唑烷基，2-异τ 恶唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，喝二唑基，1，2，3-Ρ恶二唑基，1，2，4-ρ恶二唑基，1，2，5-&恶二唑 基，1，3，4-〃恶二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1， 4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂萆基，1，2-Ρ恶嗪基，1，3-Ρ恶嗪基，1，4-Ρ恶嗪 基，ρ恶唑烷基，〃恶唑啉基，ρ恶唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩Ρ恶噻 基，吩ρ恶嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡 嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并ρ恶唑基，吡啶并 嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡 咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎 宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡 喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2， 3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基， 1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑 啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并ρ恶唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环 丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基， 1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑 基和咕吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代， R2和R3彼此独立地相同或不同，并且是氢原子，-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)" M 烷 基-C(0)_NH-R6，-(C0-C3)"亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C5)-亚烷 基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次， -(Cci-C4)-亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，并且彼此独立地被R8单、二或 三取代，或-(Cci-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被R8单、二或三取代，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之 外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫 和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，R6是1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被 R8单、二或三取代，或，2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代， R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(Cq-C3)-亚烷基-O-RIO，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO, -SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-0-R9，-(C1-C3)-氟烷基，-(Cq-C4)-烷基-C(0)_0-C(R9，Rll)-O-C(O )-R12, -NH-C (O)-NH-RlO, -NH-C (O)-NH-R6，-Q-CF3, -NH-C(O)-O-RlO,或 _(Cq-C4)“烷基-C (O) -O-C (R9，Rll) -O-C (O) -O-Rl2,R9和Rll是相同或不同的，并且彼此独立地是氢，-(C1-C6)-烷基，或与它们键合 的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被RlO取代一、二或三次，RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R12 是-(C1-C6) _ 烷基，-(C1-C6)-烷基-OH, - (C1-C6)-烷基 _0_ (C1-C6)-烷 基，-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷 基，-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或 被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或RlO取代一、二或三次， R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口 R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
3.权利要求1或2所要求的式I的化合物，其中X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，R2 是-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, -(C0-C3)-亚烷基-C(0)_NH-R6，卤 素，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(CfC3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8 取代一、二或三次，-(Ctl-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，_ (Ctl-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自 苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸 基，氮杂萆基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯 并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并ρ恶唑基，苯并噻唑基，苯并 三唑基，苯并四唑基，苯并异.ρ恶唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基， 苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢Ρ恶唑啉基，二”恶唑基，二 夂恶嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-bh四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基， IH-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异 吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基， 异P恶唑基，异〃恶唑啉基，异1^恶唑烷基，2-异ρ恶唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基， 八氢异喹啉基，p恶二唑基，1，2，3-Ρ恶二唑基，1，2，4-κ恶二唑基，1，2，5-Ρ恶二唑 基，1，3，4~贷恶 二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1， 4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂萆基，1，2-Λ恶嗪基，1，3-ρ恶嗪基，1，4-Ρ恶 嗪基，ρ恶唑烷基，Ρ恶唑啉基，Ρ恶唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩Ρ恶噻 基，吩1^恶嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡 嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并ρ恶唑基，吡啶并 嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡 咯啉基，2Η-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4Η-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎 宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡 喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6Η-1，2，5-噻二嗪基，1，2， 3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基， 1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑 啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环 丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基， 1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑 基和咕吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，R3 是氢原子，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO,卤素，-(Cq-C3)-亚 烷基-C(0)_NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -0_(C「C4)-烷 基，-O- (C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4) _ 亚烷基 _ (C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷 基-(C3-C8) _环烷基-R23，或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二 或三次，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆，吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂萆，1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂革,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二〃恶唑，二〃恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异〃恶唑，异ρ恶唑啉，异Ρ恶唑烧，2-异”恶唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]批啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂 氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂萆J恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻 唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R6是1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被 R8单、二或三取代，或，2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代， R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(CcrC3)-亚烷基-O-R 10，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO，-SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-O-CF3, -(C1-C3)-氟烷基，-NH-C (O)-NH-R6 或-NH-C (O)-O-RlO,RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
4.权利要求1所要求的式Ia的化合物，
5.权利要求4所要求的式Ia的化合物，其中j〕是噻吩基残基，X是卤素、甲基或乙炔基，Rl 是-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Ctl-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Cci-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟 烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，R2 是-(Ctl-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Ctl-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Cci-C4)-亚烷 基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，_ (Cci-C4)-亚烷基_芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳 基彼此独立地被R8单、二或三取代，或-(Cci-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自 吗啉基，p恶二唑基，1，2，4-Ρ恶二唑基，1，3，4-Ρ恶二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷 基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此 独立地被R8单、二或三取代，R3是氢原子，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-RlO, 卤素，-(Cq-C3)-亚烷 基-C(O)-O-RlO, -O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(CcrC4)-亚烷 基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三 次，R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，3)- (C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，4)-SOrRlO,其中t 是 1 或 2，5)-(Ctl-C6)_亚烷基_芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未 取代的，或被R7单、二或三取代，6)-(C1-C3)-氟烷基，7)-O-(C1-C4)-烷基，或8)-(Ctl-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互 独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧 杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆,吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂革,1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂萆,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二〃恶唑，二〃恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异ρ恶唑，异〃恶唑啉，异”恶唑烷，2-异巧恶唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮 杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂草，"恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R7 是卤素，-NO2, =0，-CF3, -(CcrC3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O)-RlO, -CN, -OH, -NH2, -C (0)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, = F2, -0_(C「C3)-氟烷 基，-(Ctl-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼 此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Cci-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独 立地被RlO单、二或三取代，R8 是卤素，-NO2, -CN, =0，-OH, -CF3, -C(O)-O-RlO, -(C3-C8)-环 烷基，-(Cq-C3)-亚烷基-O-RIO，-Si-(CH3)3, -N(RlO)-S (O)u-RlO,其中 u 是 1 或 2，-S-RlO, -SO-RlO,其中 r 是 1 或 2，-S (O)v-N(RlO)-R20，其 中ν是1或2，-C (O)-RlO, -(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧 基-，-O-CF3, -(C1-C3)-氟烷基或-NH-C(O)-O-RlO,RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷 基，-(C0-C4)-烧基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烧基-O-(C1-C4)-烷 基，-(Ctl-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，_ (Ctl-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定 义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取 代一、二或三次，或-(Q1-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基 是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三 次，R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基， R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，禾口 R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
6.权利要求4和5所要求的式Ia的化合物，其中是噻吩基残基， X是卤素，Rl 是-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷 基或-(C1-C4)-烷基，R2是卤素或-(Ctl-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吗啉基，喷二唑基，1， 2，4-Ρ恶二唑基，1，3，4-ρ恶二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，哌啶基，吡唑基，吡 啶基，吡咯烷 基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取 代，R3是氢原子，卤素或-(C1-C4)-烷基， R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是 1)氢原子，2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的，或被R7单取代，或，3)- (C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自2-氧 杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂萆，吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二 氮杂环庚烷，1，2-二氮杂萆,1，3-二氮杂萆,1，4-二氮杂萆,2，3-二氢-IH-异吲哚， 2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶，5，6-二 氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二ρ恶唑，二ρ恶嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异 噻唑烷，异噻唑啉，异喝唑，异嘴唑啉，异喝唑烧，2-异嘴唑啉，吗啉，八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮 杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂萆，Ρ恶唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡 唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四 氢-IH-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4， 5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻 唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或 1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，R7 是卤素，=0，-(Cq-C3)-亚烷基-C(O)-O-RlO, -C (O) -RlO, -OH, -NH2, =F2, -O-(C1-C3)-氟烷基，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其 中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三 取代，-(Ctl-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或 彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或-(Ctl-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吗啉基，〃恶二唑基，哌啶基或吡咯烷 基，并且是未取代的或被Rio单取代，R8是卤素，=O或-(C1-C4)-烷基，RlO和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基， 或-(Ctl-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，和R13和R16各自是氢原子，它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
7.制备权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物的方法，该方法包括通过在式 VII的羧基和式III的氨基之间形成酰胺键，连接式VII的化合物与式III的化合物，形成 式VIII的化合物，
8.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6所要求的式I或Ia化合物和可药用载 体，所述化合物呈它的立体异构形式或其立体异构形式的任何比例的混合物或它的生理 学允许的盐。
9.权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物和/或它们的生理学允许的盐用于心血 管病症、血栓栓塞疾病或再狭窄症的治疗或预防方法的用途。
10.权利要求9所要求的用途，用于治疗异常性血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定心 绞痛，血栓栓塞，与溶血栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术有关的急性血管闭合，短暂 性脑缺血发作，中风，间歇性跛行或冠状动脉或周围动脉的旁路移植，血管腔狭窄，冠 状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄，使长期血液透析患者的血管保持通道开放，出现 在腹位、膝盖或臀部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，出现在腹位、膝盖和臀 部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，在脓毒性休克、某些病毒感染或癌症期间 在血管系统中发生肺血栓栓塞或者弥散性全身血管内的凝血症的危险，或者用于降低炎症应答，或者用于治疗或预防冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、血管成形术之 后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内血凝固病症或治疗可能 在手术之后出现的深静脉或近端静脉血栓。
11.组合制剂，其包含权利要求1至6所要求的式I或Ia的化合物、可药用载体和市 售抗血小板或抗凝血药剂。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R16、X和M具有权利要求中所表示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示出强烈的抗血栓形成效果，并且适合例如用于治疗和预防心血管病症，例如血栓栓塞疾病或再狭窄症。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和凝血酶的可逆性抑制剂，并且一般可以应用于存在不希望有的因子Xa和/或凝血酶活性的情况，或用于医治或预防希望抑制因子Xa和凝血酶的病症。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、尤其是它们作为活性组分在药物中的用途，以及包含它们的药物制剂。
文档编号A61K31/381GK102015675SQ200980114013
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月21日
发明者吉尔伯特·拉萨尔, 弗雷德里克·佩蒂特, 杰罗姆·梅尼罗尔, 沃尔克马·韦纳, 让-帕斯卡尔·赫劳尔特, 让-米歇尔·阿尔滕伯格, 马库斯·福尔曼 申请人:赛诺菲-安万特
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