化合物、组合物和其制备方法
专利名称：化合物、组合物和其制备方法
化合物、组合物和其制备方法相关申请案本申请案主张2008年4月21日申请的美国临时专利申请案第61/124,949号、 2008年4月23日申请的美国临时专利申请案第61/125,205号、和2008年5月16日申请 的美国临时专利申请案第61/127,900号的优先权，每一案件的全部揭示内容皆以引用的 方式并入本文中。
背景技术：
蛋白磷酸酶2A( “PP2A”)是一种具有宽底物特异性和不同细胞功能的普 遍存在且保守的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。PP2A通常以包含催化性C-、结构或支架 A-和调控性B-型亚单位(属于B、B'、B〃和B' 〃家族)的异源三聚体形式存 在。在活体内，大部分A-和C-亚单位形成稳定的异源二聚体，其也称作核心酶(参 见普莱斯 N.E.(Price，N.E.)和姆贝 M.C. (Mumby，M.C.)生物化学(Biochemistry) 39， 11312-11318(2000))。B型亚单位指示底物特异性和亚细胞定位。具有特异性B型亚单 位的异源三聚体全酶组装产生PP2A特异性、可调节PP2A对不同底物的动力学性质(参 见普莱斯N.E.和姆贝M.C.，生物化学39，11312-11318(2000))且因此可能影响对所述底 物的PP2A酶活性。PP2A的催化性亚单位的C端亮氨酸残基的α-羧基经受可逆甲基酯化 和甲基-酯水解，并且ΡΡ2Α的甲基化状态调控异源三聚体组装[参见托尔斯特赫 Τ. (Tokstykh, Τ.)等人，EMBO J.19(21) 5682-91(2000)；吴 J. (Wu，J.)等人， EMBO J.19 (21) 5672-81 (2000)；魏 H.(Wei，H.)等人，J.Biol.Chem.276 (2) 1570-77(2001)；和于 X.X.(Yu，X.X.)等人，Mol.Biol.Cell 12(1) 185-99(2001)]。羧基 甲基化需要S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶(MT、Mt酶、LCMT或PPMT) (参见李 J.CLee，J.)和斯托克 J. (Stock，J.)，J.Biol.Chem.268，19192-19195(1993))，其 识别SAM和AC异源二聚体或异源三聚体全酶(但并非单独C亚单位)作为底物。甲基 化PP2A是通过特异性甲酯酶(ME、ME酶、PMEl或PPME)脱甲基化(参见李J.，陈 Y. (Chen, Y.)、托尔斯特赫 Τ.和斯托克 J.，P.N.A.S.U.S.A.93，6043-6047.(1996))。作为细胞功能的通用调节剂，PP2A对正常生物活动十分重要。PP2A的功能失 常与多种疾病病况相关。PP2A甲基化和/或活性改变与尤其包括神经病症、神经变性疾 病、糖尿病、胰岛素抗性和代谢性综合症的各种病症、疾病和病况相关。
经分离且经纯化的睡茄酰胺和睡茄内酯阐述于美国专利第7,282,593中。美国专 利公开案第2007/0197629号阐述褪黑素类似物，其对成骨细胞和破骨细胞二者起抑制性 作用。美国专利第5,714,094号阐述抗氧化剂组合物和从研磨咖啡残渣的油的凝胶状渗余 物回收抗氧化剂组合物的方法。美国专利第4,939,174号阐述自脂肪酸载剂和神经活性药 物的前药形成。
发明内容
本发明提供调节PP2A活性的化合物和/或组合物。所关注的某些化合物可分 离自天然来源(参见，例如，美国临时专利申请案第61/124,949号、第61/125,205号和 第61/125,169、美国专利公开案第2006/0171938号、和美国专利公开案第2008/0213406 号、和申请案第PCT/US06/003686号)；和/或某些化合物可经合成(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900)，每一案件皆以引用的方式并入本文中。已发现如本文所述，本文所述式(例如，式I、la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig和 /或Ih)的某些化合物和其类和亚类调节PP2A的活性。调节PP2A的活性的化合物可用 于治疗各种疾病和/或病症，例如，神经变性病症、糖尿病和代谢性病症。在一些实施 例中，所述化合物直接调节PP2A活性；在一些实施例中，所述化合物间接调节PP2A活 性。在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲基化状态。在一些实施例中，所述化合物 调节PP2A甲基转移酶的活性；在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲酯酶的活性。本发明另外提供可制备所关注化合物的合成技术。合成技术可用于制备在自然 界也存在的化合物，但重要的是还可获得有关化学结构的其它化合物(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900号)，其以引用的方式并入本文中。因此，本发明提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗多种病症、疾 病或病况中的任一者中的用途。在一些实施例中，本发明提供化合物、组合物、和/或 其制备方法或在治疗一种或多种与异常PP2A甲基化水平和/或异常PP2A磷酸酶活性相 关的疾病、病症或病况中的用途。在一些实施例中，本发明提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗(例 如)某些神经病症、神经变性疾病、糖尿病、胰岛素抗性和/或代谢性综合症中的用途。还涵盖可调节PP2A活性的不管是合成的还是天然的所提供化合物和组合物(例 如，调节PP2A的甲基化的化合物、调节PP2A的脱甲基化的化合物、调节PP2A底物 与PP2A的相互作用的化合物、调节辅助蛋白与PP2A的相互作用的化合物和/或直接与 PP2A相互作用的化合物等)。在某些实施例中，所述化合物和组合物在最小化甲基转移 酶的抑制的同时最大化甲酯酶的抑制和/或阻碍甲基转移酶和/或PP2A。可用于本发明的化合物包括所绘示的式I的所述者和其各种类别和亚类
权利要求
1. 一种式I化合物
2.如权利要求IA所述的化合物，所述化合物不是选自由以下组成的群组的化合物N-(l，4-二甲基戊基)-5，6-二甲基-3-苯并呋喃乙酰胺；Ν-[2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基]-十二酰胺；N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l-甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-(2-乙基己基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-6_乙基-3-苯并呋喃乙酰胺； Ν-[2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-乙基-己酰胺； Ν-[2-(5-羟基-IH-叼丨哚-3-基)乙基]-5，8，11，14-二十碳四烯酰胺； 2-乙基-Ν_[2-(5-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基]-己酰胺；1-甲基-N-(5-甲基己-2-基)-IH-吲哚-2-甲酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺;2-乙基-Ν_[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基]-己酰胺； N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-乙酰胺;Ν-[2- (6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-丙基-戊酰胺；N-(l，5-二甲基己基)-IH-吲哚-3-乙酰胺;Ν-[2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)乙基]-2_丙基-戊酰胺；6-甲氧基-N-[(1S)_1-甲基己基]-3_苯并呋喃乙酰胺；N-[2- (5-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-丙基-戊酰胺；Ν-(1，ι-二乙基-2-丙炔-ι-基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺；N-十二烷基_ α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-(l，4- 二甲基戊基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺；5-溴-N-十八烷基_ α _氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-[3-乙基-2-(4-吗啉基)戊基]-Ν' -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙基]-脲； N-4-羟基-Nl_[2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-2_ (2-甲基丙基)-丁二酰胺； 4-己烯酸3-[2-[[2-(1Η-吲哚-3-基乙基]氨基]-2_氧代乙基]-甲基-酯； 庚酸7-[[[6-(氨基亚氨基甲基)-1Η-吲哚-3-基]羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯； 庚酸7-[[[6_ (氨基硫代甲基)-IH-吲哚-3-基]羰基]氨基]_1，1- 二甲基乙酯； 2-[[2-(1Η-吲哚-3-基)乙酰基]氨基]-(2S)-庚酸； N-[3-乙基-2-(4-吗啉基)戊基]-1Η-吲哚-3-丙酰胺；N4-羟基-Nl_[2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-Ν1_甲基_2_ (2~甲基丙基)-(2R) - 丁二 酰胺；庚酸7-[[[5-(氨基亚氨基甲基)-1Η-吲哚-3-基]羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯；和
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
14. 一种式I化合物
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式II
16.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式III
17.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
18.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
19.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
20.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
21.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
22.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
23.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
24.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
25.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
26.—种式I分离化合物
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式II
28.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式III
29.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
30.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
31.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
32.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
33.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
34.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
35.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
36.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
37.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
38.一种式I化合物其中Z选自由以下组成的群组
39. 一种组合物，其包含式I化合物
40.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其选自由以下组成的群组
41.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其选自由以下组成的群组
42.—种组合物，其包含式I化合物 其中Z选自由以下组成的群组
43.如权利要求42所述的组合物，所述组合物另外包含至少一种来自产生所述化 合物的植物来源的组份，所述植物来源选自由以下组成的群组绿咖啡豆、烘焙咖 啡豆、研磨咖啡豆残渣(spent ground coffee bean)、咖啡蜡(统称为“咖啡”)、樱桃咖啡(coffee cherry)(浆果)、巧克力、睡茄(withania somnifera)(果实)、金雀花 (Butcher‘ sbroom)(根)、椰子、银杏(ginkgo biloba)、假马齿览(bacopa monniera)、黑 种草(nigellasativa)、圣约翰草(St.John' s wort)、凤梨释迦(annona atemoya)(种子)、 禾口蒜果木(scorodocarpus borneensis)(果实)。
44.如权利要求42或43所述的组合物，所述组合物实质上不含咖啡因、咖啡酸或绿原酸。
45.一种治疗有需要的患者的与异常PP2A甲基化和/或活性有关的疾病或病症或减 轻其严重程度的方法，所述方法包含向所述患者投与如权利要求1、14、26和38中任一 权利要求所述的化合物或如权利要求42所述的组合物的步骤。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症选自神经病症、神经变性疾病、 糖尿病和/或代谢综合症。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述代谢综合症选自高血糖症、胰岛素生成减 少、胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森氏病 (Parkinson‘ sdisease)或阿兹海默氏病(Alzheimer' s disease)。
49.一种治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如权利要求38 所述的化合物、或如权利要求39所述的医药组合物。
50.—种提取物，其包含至少一种具有式⑴的脂肪酸化合物和/或提取物，所述化 合物和/或提取物具有低于约50 μ M的甲酯酶抑制活性(IC5tl)，其特征在于游离脂肪酸含 量低于约20%。
51.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其具有以下结构
52.一种制备提取物的方法，所述方法包含使包含咖啡蜡的组合物与溶剂接触；将所述组合物加热至与所述溶剂的沸点相差约20°C以内的温度来产生提取物；冷却所述提取物；和收集所述提取物中包含如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物的 部分。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述溶剂是选自乙腈和乙酸乙酯的溶剂。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述方法另外包含使所述提取物的所述部分与溶剂接触；将所述提取物的所述部分加热至与所述溶剂的沸点相差约20°C以内的温度；冷却所述提取物的所述部分；和收集所述提取部分中包含如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物 的部分。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述溶剂是选自乙腈、己烷、和石油醚的溶剂。
56.如权利要求52所述的方法，其中所述方法另外包含分离所述提取物的所述部分中富集如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述 的化合物的流份。
57.如权利要求56所述的方法，其中分离富集化合物1-63的流份。
58.如权利要求56所述的方法，其中分离富集1-62的流份。
59.如权利要求56所述的方法，其中分离富集1-62和1-63的流份。
60.一种制备式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
61.如权利要求60所述的方法，其中Y是-OH并且X是NH。
62.如权利要求60所述的方法，其中所述步骤另外包含添加偶合剂。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述偶合剂选自HATU、PyBop和DCC。
64.如权利要求60所述的方法，其另外包含使所述式B的酸
65.如权利要求64所述的方法，其中所述适宜试剂是亚硫酰氯、亚硫酰碘或草酰氯。
66.如权利要求64所述的方法，其中W是
67.如权利要求66所述的方法，其中ρ为17。
68.如权利要求60所述的方法，其中所述偶合步骤是在适宜碱存在下进行的。
69.如权利要求60所述的方法，其中所述式I化合物是1-63、或其医药上可接受的盐 或前药。
70.如权利要求60所述的方法，其中所述步骤是在介于_12°C至约90°C范围内的温度 下进行的。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述步骤是在介于约0°C至约60°C范围内的温度 下进行的。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述步骤是在约16°C至约28°C下进行的。
73.如权利要求60所述的方法，其中pH值在约7.5至约10范围内。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述pH值在约8.5至约9.5范围内。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述pH值为约9。
76.—种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，其量为约0.5%至约3.0% (wt% )； 吐温(Tween)8O,其量为约20%至约30% (wt% )； PEG-400,其量为约 20% 至约 30% (wt% )； PBS,其量为约40%至约43% (wt% )；并且 pH值为约4,0至约9.0。
77.—种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，其量为约0.5%至约3.0% (wt% )；油酸乙酯，其量为约0.01%至约(wt% )；色鲁托(solutol)-HS 15，其量为约 0.01%至约 7% (wt% )；SDA-3A醇，其量为约0.01%至约5% (wt% )；异丙醇，其量为约0.01%至约7% (wt% )；吐温80，其量为约20%至约30% (wt% )；PEG-400,其量为约 20% 至约 30% (wt% )；PBS,其量为约40%至约43% (wt% )；并且pH值为约4,0至约9.0。
78.—种方法，其包括以下步骤 (a)提供多种式I化合物；(b)评价所述多种化合物中的至少一者对PP2A活性的影响；和/或 (C)确定至少一种化合物调节PP2A活性。
全文摘要
本发明提供调节PP2A甲基化和/或活性的化合物和/或组合物和其制备方法，其可用于调节PP2A的脱甲基化、调节PP2A的甲基化和/或调节PP2A的活性。
文档编号A61K31/405GK102014897SQ200980114132
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者戈帕尔·萨尔加达兰, 斯科特·瓦法伊, 李圣烨, 李珠, 杰弗里·B·斯托克, 迈克尔·沃龙科夫, 顾浩明, 马克斯韦尔·斯托克 申请人:西格纳姆生物科学公司
化合物、组合物和其制备方法相关申请案本申请案主张2008年4月21日申请的美国临时专利申请案第61/124,949号、 2008年4月23日申请的美国临时专利申请案第61/125,205号、和2008年5月16日申请 的美国临时专利申请案第61/127,900号的优先权，每一案件的全部揭示内容皆以引用的 方式并入本文中。
背景技术：
蛋白磷酸酶2A( “PP2A”)是一种具有宽底物特异性和不同细胞功能的普 遍存在且保守的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。PP2A通常以包含催化性C-、结构或支架 A-和调控性B-型亚单位(属于B、B'、B〃和B' 〃家族)的异源三聚体形式存 在。在活体内，大部分A-和C-亚单位形成稳定的异源二聚体，其也称作核心酶(参 见普莱斯 N.E.(Price，N.E.)和姆贝 M.C. (Mumby，M.C.)生物化学(Biochemistry) 39， 11312-11318(2000))。B型亚单位指示底物特异性和亚细胞定位。具有特异性B型亚单 位的异源三聚体全酶组装产生PP2A特异性、可调节PP2A对不同底物的动力学性质(参 见普莱斯N.E.和姆贝M.C.，生物化学39，11312-11318(2000))且因此可能影响对所述底 物的PP2A酶活性。PP2A的催化性亚单位的C端亮氨酸残基的α-羧基经受可逆甲基酯化 和甲基-酯水解，并且ΡΡ2Α的甲基化状态调控异源三聚体组装[参见托尔斯特赫 Τ. (Tokstykh, Τ.)等人，EMBO J.19(21) 5682-91(2000)；吴 J. (Wu，J.)等人， EMBO J.19 (21) 5672-81 (2000)；魏 H.(Wei，H.)等人，J.Biol.Chem.276 (2) 1570-77(2001)；和于 X.X.(Yu，X.X.)等人，Mol.Biol.Cell 12(1) 185-99(2001)]。羧基 甲基化需要S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶(MT、Mt酶、LCMT或PPMT) (参见李 J.CLee，J.)和斯托克 J. (Stock，J.)，J.Biol.Chem.268，19192-19195(1993))，其 识别SAM和AC异源二聚体或异源三聚体全酶(但并非单独C亚单位)作为底物。甲基 化PP2A是通过特异性甲酯酶(ME、ME酶、PMEl或PPME)脱甲基化(参见李J.，陈 Y. (Chen, Y.)、托尔斯特赫 Τ.和斯托克 J.，P.N.A.S.U.S.A.93，6043-6047.(1996))。作为细胞功能的通用调节剂，PP2A对正常生物活动十分重要。PP2A的功能失 常与多种疾病病况相关。PP2A甲基化和/或活性改变与尤其包括神经病症、神经变性疾 病、糖尿病、胰岛素抗性和代谢性综合症的各种病症、疾病和病况相关。
经分离且经纯化的睡茄酰胺和睡茄内酯阐述于美国专利第7,282,593中。美国专 利公开案第2007/0197629号阐述褪黑素类似物，其对成骨细胞和破骨细胞二者起抑制性 作用。美国专利第5,714,094号阐述抗氧化剂组合物和从研磨咖啡残渣的油的凝胶状渗余 物回收抗氧化剂组合物的方法。美国专利第4,939,174号阐述自脂肪酸载剂和神经活性药 物的前药形成。
发明内容
本发明提供调节PP2A活性的化合物和/或组合物。所关注的某些化合物可分 离自天然来源(参见，例如，美国临时专利申请案第61/124,949号、第61/125,205号和 第61/125,169、美国专利公开案第2006/0171938号、和美国专利公开案第2008/0213406 号、和申请案第PCT/US06/003686号)；和/或某些化合物可经合成(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900)，每一案件皆以引用的方式并入本文中。已发现如本文所述，本文所述式(例如，式I、la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig和 /或Ih)的某些化合物和其类和亚类调节PP2A的活性。调节PP2A的活性的化合物可用 于治疗各种疾病和/或病症，例如，神经变性病症、糖尿病和代谢性病症。在一些实施 例中，所述化合物直接调节PP2A活性；在一些实施例中，所述化合物间接调节PP2A活 性。在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲基化状态。在一些实施例中，所述化合物 调节PP2A甲基转移酶的活性；在一些实施例中，所述化合物调节PP2A甲酯酶的活性。本发明另外提供可制备所关注化合物的合成技术。合成技术可用于制备在自然 界也存在的化合物，但重要的是还可获得有关化学结构的其它化合物(参见，例如，美 国临时专利申请案第61/127,900号)，其以引用的方式并入本文中。因此，本发明提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗多种病症、疾 病或病况中的任一者中的用途。在一些实施例中，本发明提供化合物、组合物、和/或 其制备方法或在治疗一种或多种与异常PP2A甲基化水平和/或异常PP2A磷酸酶活性相 关的疾病、病症或病况中的用途。在一些实施例中，本发明提供化合物、组合物、和/或其制备方法或在治疗(例 如)某些神经病症、神经变性疾病、糖尿病、胰岛素抗性和/或代谢性综合症中的用途。还涵盖可调节PP2A活性的不管是合成的还是天然的所提供化合物和组合物(例 如，调节PP2A的甲基化的化合物、调节PP2A的脱甲基化的化合物、调节PP2A底物 与PP2A的相互作用的化合物、调节辅助蛋白与PP2A的相互作用的化合物和/或直接与 PP2A相互作用的化合物等)。在某些实施例中，所述化合物和组合物在最小化甲基转移 酶的抑制的同时最大化甲酯酶的抑制和/或阻碍甲基转移酶和/或PP2A。可用于本发明的化合物包括所绘示的式I的所述者和其各种类别和亚类
权利要求
1. 一种式I化合物
2.如权利要求IA所述的化合物，所述化合物不是选自由以下组成的群组的化合物N-(l，4-二甲基戊基)-5，6-二甲基-3-苯并呋喃乙酰胺；Ν-[2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基]-十二酰胺；N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l-甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-(2-乙基己基)-IH-吲哚-3-甲酰胺；N-(l，1-二乙基-2-丙炔-1-基)-6_乙基-3-苯并呋喃乙酰胺； Ν-[2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-乙基-己酰胺； Ν-[2-(5-羟基-IH-叼丨哚-3-基)乙基]-5，8，11，14-二十碳四烯酰胺； 2-乙基-Ν_[2-(5-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基]-己酰胺；1-甲基-N-(5-甲基己-2-基)-IH-吲哚-2-甲酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺； N-(l，5-二甲基己基)-IH-吲哚-3-丙酰胺;2-乙基-Ν_[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基]-己酰胺； N-(l，4-二甲基戊基)-IH-吲哚-3-乙酰胺;Ν-[2- (6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-丙基-戊酰胺；N-(l，5-二甲基己基)-IH-吲哚-3-乙酰胺;Ν-[2- (5-氯-IH-吲哚-3-基)乙基]-2_丙基-戊酰胺；6-甲氧基-N-[(1S)_1-甲基己基]-3_苯并呋喃乙酰胺；N-[2- (5-甲基-IH-吲哚-3-基)乙基|-2-丙基-戊酰胺；Ν-(1，ι-二乙基-2-丙炔-ι-基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺；N-十二烷基_ α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-(l，4- 二甲基戊基)-6-甲氧基-3-苯并呋喃乙酰胺；5-溴-N-十八烷基_ α _氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺；N-[3-乙基-2-(4-吗啉基)戊基]-Ν' -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙基]-脲； N-4-羟基-Nl_[2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-2_ (2-甲基丙基)-丁二酰胺； 4-己烯酸3-[2-[[2-(1Η-吲哚-3-基乙基]氨基]-2_氧代乙基]-甲基-酯； 庚酸7-[[[6-(氨基亚氨基甲基)-1Η-吲哚-3-基]羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯； 庚酸7-[[[6_ (氨基硫代甲基)-IH-吲哚-3-基]羰基]氨基]_1，1- 二甲基乙酯； 2-[[2-(1Η-吲哚-3-基)乙酰基]氨基]-(2S)-庚酸； N-[3-乙基-2-(4-吗啉基)戊基]-1Η-吲哚-3-丙酰胺；N4-羟基-Nl_[2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-Ν1_甲基_2_ (2~甲基丙基)-(2R) - 丁二 酰胺；庚酸7-[[[5-(氨基亚氨基甲基)-1Η-吲哚-3-基]羰基]氨基hl，1- 二甲基乙酯；和
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
14. 一种式I化合物
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式II
16.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式III
17.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
18.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
19.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
20.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
21.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
22.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
23.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
24.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
25.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
26.—种式I分离化合物
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式II
28.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式III
29.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VI
30.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VII
31.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
32.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式IX
33.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
34.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
35.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
36.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Id
37.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie
38.一种式I化合物其中Z选自由以下组成的群组
39. 一种组合物，其包含式I化合物
40.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其选自由以下组成的群组
41.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其选自由以下组成的群组
42.—种组合物，其包含式I化合物 其中Z选自由以下组成的群组
43.如权利要求42所述的组合物，所述组合物另外包含至少一种来自产生所述化 合物的植物来源的组份，所述植物来源选自由以下组成的群组绿咖啡豆、烘焙咖 啡豆、研磨咖啡豆残渣(spent ground coffee bean)、咖啡蜡(统称为“咖啡”)、樱桃咖啡(coffee cherry)(浆果)、巧克力、睡茄(withania somnifera)(果实)、金雀花 (Butcher‘ sbroom)(根)、椰子、银杏(ginkgo biloba)、假马齿览(bacopa monniera)、黑 种草(nigellasativa)、圣约翰草(St.John' s wort)、凤梨释迦(annona atemoya)(种子)、 禾口蒜果木(scorodocarpus borneensis)(果实)。
44.如权利要求42或43所述的组合物，所述组合物实质上不含咖啡因、咖啡酸或绿原酸。
45.一种治疗有需要的患者的与异常PP2A甲基化和/或活性有关的疾病或病症或减 轻其严重程度的方法，所述方法包含向所述患者投与如权利要求1、14、26和38中任一 权利要求所述的化合物或如权利要求42所述的组合物的步骤。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症选自神经病症、神经变性疾病、 糖尿病和/或代谢综合症。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述代谢综合症选自高血糖症、胰岛素生成减 少、胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森氏病 (Parkinson‘ sdisease)或阿兹海默氏病(Alzheimer' s disease)。
49.一种治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如权利要求38 所述的化合物、或如权利要求39所述的医药组合物。
50.—种提取物，其包含至少一种具有式⑴的脂肪酸化合物和/或提取物，所述化 合物和/或提取物具有低于约50 μ M的甲酯酶抑制活性(IC5tl)，其特征在于游离脂肪酸含 量低于约20%。
51.如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物，其具有以下结构
52.一种制备提取物的方法，所述方法包含使包含咖啡蜡的组合物与溶剂接触；将所述组合物加热至与所述溶剂的沸点相差约20°C以内的温度来产生提取物；冷却所述提取物；和收集所述提取物中包含如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物的 部分。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述溶剂是选自乙腈和乙酸乙酯的溶剂。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述方法另外包含使所述提取物的所述部分与溶剂接触；将所述提取物的所述部分加热至与所述溶剂的沸点相差约20°C以内的温度；冷却所述提取物的所述部分；和收集所述提取部分中包含如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述的化合物 的部分。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述溶剂是选自乙腈、己烷、和石油醚的溶剂。
56.如权利要求52所述的方法，其中所述方法另外包含分离所述提取物的所述部分中富集如权利要求1、14、26和38中任一权利要求所述 的化合物的流份。
57.如权利要求56所述的方法，其中分离富集化合物1-63的流份。
58.如权利要求56所述的方法，其中分离富集1-62的流份。
59.如权利要求56所述的方法，其中分离富集1-62和1-63的流份。
60.一种制备式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
61.如权利要求60所述的方法，其中Y是-OH并且X是NH。
62.如权利要求60所述的方法，其中所述步骤另外包含添加偶合剂。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述偶合剂选自HATU、PyBop和DCC。
64.如权利要求60所述的方法，其另外包含使所述式B的酸
65.如权利要求64所述的方法，其中所述适宜试剂是亚硫酰氯、亚硫酰碘或草酰氯。
66.如权利要求64所述的方法，其中W是
67.如权利要求66所述的方法，其中ρ为17。
68.如权利要求60所述的方法，其中所述偶合步骤是在适宜碱存在下进行的。
69.如权利要求60所述的方法，其中所述式I化合物是1-63、或其医药上可接受的盐 或前药。
70.如权利要求60所述的方法，其中所述步骤是在介于_12°C至约90°C范围内的温度 下进行的。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述步骤是在介于约0°C至约60°C范围内的温度 下进行的。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述步骤是在约16°C至约28°C下进行的。
73.如权利要求60所述的方法，其中pH值在约7.5至约10范围内。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述pH值在约8.5至约9.5范围内。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述pH值为约9。
76.—种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，其量为约0.5%至约3.0% (wt% )； 吐温(Tween)8O,其量为约20%至约30% (wt% )； PEG-400,其量为约 20% 至约 30% (wt% )； PBS,其量为约40%至约43% (wt% )；并且 pH值为约4,0至约9.0。
77.—种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，其量为约0.5%至约3.0% (wt% )；油酸乙酯，其量为约0.01%至约(wt% )；色鲁托(solutol)-HS 15，其量为约 0.01%至约 7% (wt% )；SDA-3A醇，其量为约0.01%至约5% (wt% )；异丙醇，其量为约0.01%至约7% (wt% )；吐温80，其量为约20%至约30% (wt% )；PEG-400,其量为约 20% 至约 30% (wt% )；PBS,其量为约40%至约43% (wt% )；并且pH值为约4,0至约9.0。
78.—种方法，其包括以下步骤 (a)提供多种式I化合物；(b)评价所述多种化合物中的至少一者对PP2A活性的影响；和/或 (C)确定至少一种化合物调节PP2A活性。
全文摘要
本发明提供调节PP2A甲基化和/或活性的化合物和/或组合物和其制备方法，其可用于调节PP2A的脱甲基化、调节PP2A的甲基化和/或调节PP2A的活性。
文档编号A61K31/405GK102014897SQ200980114132
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者戈帕尔·萨尔加达兰, 斯科特·瓦法伊, 李圣烨, 李珠, 杰弗里·B·斯托克, 迈克尔·沃龙科夫, 顾浩明, 马克斯韦尔·斯托克 申请人:西格纳姆生物科学公司
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