具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物的制作方法
专利名称：具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物的制作方法
具有CB1-拮抗活性的(5R)-1，5- 二芳基-4，5- 二氢-1 H-吡
唑-3-甲脒衍生物本发明涉及药物领域和有机化学领域并且提供了(5R)-1，5-二芳基-4，5-二 氢-IH-吡唑-3-甲脒类，中间体，制剂和方法。背景SR141716A(目前称作利莫那班)和其它CB1受体调节剂，包括CB1AB2受体亚型 选择性受体拮抗剂具有几种潜在的治疗应用，诸如用于治疗如下疾病的药物精神病，焦 虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，成瘾，药物依赖，神经变性疾 患，痴呆，张力障碍，肌痉挛状态，震颤，癫痫症，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森 病，阿尔茨海默病，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑缺血，大脑卒中，颅脑损伤， 中风，脊髓损伤，神经炎性病症，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关病症，疼痛障碍，神 经性疼痛，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃肠道病症，胃溃荡，腹泻，性功 能障碍，冲动控制障碍和心血管疾患(Boyd，2005 ；Sorbera, 2005 ；Carai, 2005 ；Lange, 2004 &2005 ；Hertzog,2004 ；Smith,2005 ；Thakur,2005 ；Padgett,2005 ；Muccioli, 2005 & 2006 ； Reggio，2003 ；Adam, 2006 ,Hdgenauer, 2007)。EP 1 713 475(首次公布为WO 2005/074920)中披露了外消旋1，3，5_三取代的 4，5- 二氢-IH-吡唑衍生物作为CB1受体拮抗剂，包括N-[(哌啶-1-基)-磺酰基]-N’ -甲 基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒
权利要求
1.式(I)化合物的(5R)-对映体
2.如权利要求1中所述的式(I)的(5R)-对映体或任意上述对映体的互变体，立体异 构体，N-氧化物或药理学可接受的盐，其中&为哌啶-1-基，在其4-位上被一个或两个氟 原子或三氟甲基取代，且民为甲基。
3.权利要求1所述的化合物或任意上述化合物的互变体，立体异构体，N-氧化物或药 理学可接受的盐，其选自(5幻4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒；(5R)-N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二 氢-(IH)-吡唑-3-甲脒；(5R)-N-K4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯 基-4，5-二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒。
4.药物，包含权利要求1-3中任意一项的化合物或其药理学可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，用于治疗精神病，焦虑，抑郁症，注意力 缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖， 神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性 病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡， 腹泻和心血管疾患。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物组合物 中的应用精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年 肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖，神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤， 中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾 病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡，腹泻和心血管疾患。
7.药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体或至少一种药学上可接受的辅助物 质或其两种或多种的组合；和药理学活性用量的权利要求1-6中任意一项的至少一种化合 物或其药理学可接受的盐。
8.权利要求7所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它的治疗剂。
9.制备如权利要求1中所述的化合物的方法，包括下列步骤 (i)使具有式(IV)的羰基氯
10.式(I*)的化合物，
全文摘要
本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物，制备这些化合物的方法，用于合成所述二氢吡唑衍生物的新中间体，用于制备这些中间体的方法，包含这些二氢吡唑衍生物中的一种或多种作为活性组分的药物组合物和这些药物组合物在治疗涉及大麻素受体的精神和神经性障碍中的应用。这些化合物具有式(I)，其中符号具有本说明书中指定的含义。
文档编号A61K31/4155GK102112466SQ200980114222
公开日2011年6月29日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月23日
发明者A·P·登哈托格, B·J·梵维利特, J·H·M·兰格 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
具有CB1-拮抗活性的(5R)-1，5- 二芳基-4，5- 二氢-1 H-吡
唑-3-甲脒衍生物本发明涉及药物领域和有机化学领域并且提供了(5R)-1，5-二芳基-4，5-二 氢-IH-吡唑-3-甲脒类，中间体，制剂和方法。背景SR141716A(目前称作利莫那班)和其它CB1受体调节剂，包括CB1AB2受体亚型 选择性受体拮抗剂具有几种潜在的治疗应用，诸如用于治疗如下疾病的药物精神病，焦 虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，成瘾，药物依赖，神经变性疾 患，痴呆，张力障碍，肌痉挛状态，震颤，癫痫症，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森 病，阿尔茨海默病，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑缺血，大脑卒中，颅脑损伤， 中风，脊髓损伤，神经炎性病症，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关病症，疼痛障碍，神 经性疼痛，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃肠道病症，胃溃荡，腹泻，性功 能障碍，冲动控制障碍和心血管疾患(Boyd，2005 ；Sorbera, 2005 ；Carai, 2005 ；Lange, 2004 &2005 ；Hertzog,2004 ；Smith,2005 ；Thakur,2005 ；Padgett,2005 ；Muccioli, 2005 & 2006 ； Reggio，2003 ；Adam, 2006 ,Hdgenauer, 2007)。EP 1 713 475(首次公布为WO 2005/074920)中披露了外消旋1，3，5_三取代的 4，5- 二氢-IH-吡唑衍生物作为CB1受体拮抗剂，包括N-[(哌啶-1-基)-磺酰基]-N’ -甲 基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5- 二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒
权利要求
1.式(I)化合物的(5R)-对映体
2.如权利要求1中所述的式(I)的(5R)-对映体或任意上述对映体的互变体，立体异 构体，N-氧化物或药理学可接受的盐，其中&为哌啶-1-基，在其4-位上被一个或两个氟 原子或三氟甲基取代，且民为甲基。
3.权利要求1所述的化合物或任意上述化合物的互变体，立体异构体，N-氧化物或药 理学可接受的盐，其选自(5幻4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4， 5-二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒；(5R)-N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’ -甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二 氢-(IH)-吡唑-3-甲脒；(5R)-N-K4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N，-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯 基-4，5-二氢-(IH)-吡唑-3-甲脒。
4.药物，包含权利要求1-3中任意一项的化合物或其药理学可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，用于治疗精神病，焦虑，抑郁症，注意力 缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖， 神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性 病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡， 腹泻和心血管疾患。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物组合物 中的应用精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年 肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖，神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤， 中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾 病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡，腹泻和心血管疾患。
7.药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体或至少一种药学上可接受的辅助物 质或其两种或多种的组合；和药理学活性用量的权利要求1-6中任意一项的至少一种化合 物或其药理学可接受的盐。
8.权利要求7所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它的治疗剂。
9.制备如权利要求1中所述的化合物的方法，包括下列步骤 (i)使具有式(IV)的羰基氯
10.式(I*)的化合物，
全文摘要
本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物，制备这些化合物的方法，用于合成所述二氢吡唑衍生物的新中间体，用于制备这些中间体的方法，包含这些二氢吡唑衍生物中的一种或多种作为活性组分的药物组合物和这些药物组合物在治疗涉及大麻素受体的精神和神经性障碍中的应用。这些化合物具有式(I)，其中符号具有本说明书中指定的含义。
文档编号A61K31/4155GK102112466SQ200980114222
公开日2011年6月29日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月23日
发明者A·P·登哈托格, B·J·梵维利特, J·H·M·兰格 申请人:雅培卫生保健产品有限责任公司
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