渗透不良的活性药物成分的改进制剂的制作方法
专利名称：渗透不良的活性药物成分的改进制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于渗透不良的活性药物成分的制剂、包含至少一种包埋在水溶性载 体中的渗透性改进物质(permeability improvingsubstance)的热稳定固体制剂和显示提 高的生物利用度或可用于提高生物利用度的热稳定制剂。本发明也涉及包含至少一种渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物 质的药物口服剂型，所述渗透性改进物质通过使用雾化技术和干燥步骤热稳定地包埋在水 溶性载体(例如药学上可接受的载体)的水溶性基质中。
背景技术：
口服后许多活性药物成分(APIs)显示不良的生物利用度。当APIs具有不良的 水溶性但良好的渗透性时，在文献中给出如何可以提高口服生物利用度的许多实例。根据 生物药剂学分类系统(BCS 系统(G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison. A theoreticalbasis for a biopharmaceutics drug classification :thecorrelation of in vitro drug product dissolution and invivobioavailability. Pharm. Res. 12 413-420 (1995))，这些化合物被称为BCS Class II化合物。与此相反，描述提高渗透不良 的活性药物成分(通常称为BCS Class III或BCS Class IV化合物)的口服生物利用度 的技术的文献相对稀少。专利文献充满渗透促进剂(permeationenhancer)的实例，所述渗 透促进剂有效地增加药物在例如透皮药物递送系统中的的胃肠外渗透性。口服化合物的实 例显然较少。根据生物药剂学分类系统，属于BCS Class III的APIs拥有良好的水溶性但不良 的对生物膜的渗透性。由于它们的物理化学性质的限制，渗透不良的活性药物成分通常通 过口腔和其它粘膜吸收不良。一些与不良的膜渗透性有关的物理化学性质为低辛醇/水 分配(log P)、强带电官能团的存在、高分子量、氢键官能团的实际数量和高极性表面面积。 对于一些化合物，通过肠上皮的渗透被它们从肠细胞返回肠腔的主动运输妨碍。涉及的分 泌转运子(secretory transporter)可以包括P-糖蛋白(Pgp)(属于ATP结合盒(ABC) 超家族)、多抗药性相关蛋白质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。对于这些分泌转运 子的底物和改性剂，抑制分泌转运子可以增加吸收方向的渗透(B. J.Aimgst，J. of Pharm. Sci. 2000，89 (4)，429-44)。活性药物成分可以非常受益于肠吸收-促进制剂。为了解决不良渗透性的问题，文献暗示许多渗透性改进物质，例如粘膜粘附聚合 物、PH改性剂、渗透促进剂和外排抑制剂(effluxinhibitors)。术语生物粘附是指在两个生物表面之间形成的任何键或在生物和合成表面之间 形成的键。在键在粘膜(例如在胃肠道)和聚合物之间形成的情况下，术语粘膜粘附与生物 粘附同义地使用(D. E. Chickering, E. Mathiowitz，Definitions，Mechanisms，andTheories of Bioadhesion. In :E.Mathiowitz, D. E. Chickering，C. -M. Lehr(Eds. )Bioadhesive drug delivery systems. Fundamentals, novel approaches，and development. Marcel Dekkerlnc.，New York)。粘膜粘附聚合物用于延长胃肠停留时间，并且因此导致渗透不良的活性药物成分的更好吸收。渗透促进剂增加粘膜屏障的渗透性，和通过以下方式破坏粘膜屏障促进活性药物 成分扩散穿过粘膜屏障要么通过打开相邻上皮细胞之间的紧密连接(细胞旁途径)，要 么通过使磷脂膜流体化以允许活性药物更好地扩散穿过双层(穿细胞途径)(B. J. Aungst, J. of Pharm. Sci. 2000,89(4), 429-44 J.Hochman φ . , “ Mechanisms ofabsorption enhancement and tight junction regulation" , J. Control. Rel. 29 :253_267)。外排抑制剂为能增强活性药物成分的渗透性的物质，其被通过分泌转运子的从肠 细胞返回肠腔的主动运输妨碍，所述分泌转运子例如P-糖蛋白(Pgp)、多抗药性相关蛋白 质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。外排抑制剂为这些分泌转运子的底物或改性剂， 通过抑制或改性分泌转运子，在吸收方向上的渗透可以增加。在本发明的框架中，认为外排 抑制剂为渗透性改进物质。US 20050244502描述了一种增强可以为吸收不良的治疗剂的生物利用度的组合 物，该组合物包含粘膜吸附剂和吸收促进剂，并且与之前已知的吸收促进组合物相比，已经 令人惊奇地减弱了毒性，还涉及使用此类组合物提高通过口服或局部递送至粘膜的吸收不 良的治疗剂的生物利用度的方法，以及涉及组合使用特定的粘膜吸附剂和吸收促进剂，降 低吸收促进剂(用于提高吸收不良的治疗剂的生物利用度)的细胞毒性效应由此提供更可 忍受的至粘膜的递送的方法。为了获得根据此发明的固体制剂，粘膜吸附剂聚合物和吸收 促进剂与剩下的成分混合。例如，此发明的实施例3显示为此施加高的剪切造粒/混合。不 认为此组合物是热稳定的。US 6，793，934描述了速释药物组合物，其包括液体药物、药物溶液、口服吸收促进 剂溶液或以自由流动粉末形式的液体口服吸收促进剂。当以液体制剂形式的活性剂的给药 将不利时，此发明使用粉末溶液(powdered solution)技术，即施用用于使液体制剂转变成 干燥的、不粘附的、自由流动的压缩粉末的载体。如果其满足加工特性，以使制备片剂的过 程中所得的片重均勻，或在填充胶囊的过程中所得的胶囊重量均勻，可以认为根据此发明 的粉末是自由流动的。包含药物的液体与磷酸氢钙或硅酸铝镁共混或与在V形搅拌器中组 合以形成自由流动的干燥粉末。共混过程还可以在行星式混合器、高剪切造粒机、流式床造 粒机中，或使用喷溅通过简单的混合或本领域技术人员已知的其它混合方法来进行。随后， 所得的粉末溶液可以进一步与其它药物加工助剂，例如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂共 混，然后使用合适的工具在旋转压力下压制成片。此发明的制剂技术未产生热稳定的组合 物。US2007292512公开了一种特别是口服剂型的药物组合物，包括DAC抑制剂与促进 剂组合以促进DAC抑制剂在GIT细胞系(GIT celllining)的吸收。促进剂为具有6至20 个碳原子的碳链长的中链脂肪酸或其衍生物。在特定的实施方式中，固体口服剂型为受控 释放的剂型例如缓释剂型。包含根据此发明的渗透促进剂的共混或造粒通过简单的混合步 骤，在Kenwood Chef混合机或高剪切混合机(Gral 10)中生产。此发明的制剂技术未产生 热稳定的组合物。US 6，692，771描述了一种新的乳液组合物、此类乳液组合物的制备方法和其用 途，所述乳液组合物提高了药物吸收的速率和/或程度。在此专利中的乳液组合物包括被 吸收到固体颗粒的包含药物的乳液，其可被进一步配制成固体剂型。乳液组合物和其剂型通过利用几种不同的机制提高了宽范围的药物的载药量和生物利用度，所述药物包括已知 或怀疑具有不良生物利用度的药物。此发明通过使乳液组合物简单的吸附到固体颗粒吸附 剂上再次利用粉末溶液技术，所述吸附剂选自高岭土、皂粘土、锂蒙脱石、胶体硅酸铝镁、二 氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。因此所得的组合物不是热稳定的。WO 2008/046905描述了包括纳米胶束的热稳定固体组合物，所述胶束包含溶解不 良的化学物质。现有技术公开了这样的组合物，其中特别是液体或半固体渗透性改进物质或简单 地与其它赋形剂混合以获得自由流动的粉末，或将液体或半固体渗透性改进物质吸附到固 体载体上。这正常地需要高的赋形剂量并导致相对低量的渗透性改进物质或相对大的口服 固体剂型。所得的固体剂型也不是热稳定的，这意味着当这些固体剂型暴露到液体或半固 体渗透促进剂或外排抑制剂为液态的升高的温度时，例如液体或半固体渗透促进剂或外排 抑制剂将泄露出吸附剂。本发明的目的在于提供用于水溶性但渗透不良的活性药物成分(BCS III化合 物)的进一步的和改进的制剂，其可以使用商业获得的材料和标准方法和设备来制备。这 些制剂对于具有甚至比正常BCSIII型化合物更低渗透性的活性药物成分特别有用，其以 下定义为具有差的渗透性的化合物。进一步的目的在于提供热稳定的还显示提高的生物利 用度的制剂。
发明内容
本发明涉及包含至少一种渗透性改进物质的组合物，所述渗透性改进物质可用于 提高渗透不良的活性药物成分的生物利用度，还涉及药物口服剂型，其包含水溶性但渗透 不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质。优选地所述渗透性改进物质既不是粘膜 吸附聚合物也不是PH改性剂。所述渗透性改进物质例如通过使用雾化技术和干燥步骤热 稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，所述水溶性载体例如为药学上可接受的载体。已知，难以将液体或半固体材料引入固体剂型、特别是片剂剂型，所述液体或半 固体材料例如表面活性剂或油，例如聚山梨醇酯(Tween20，40，60，80)、聚乙二醇化甘油酯 (polyglycolized glycerides) (Labrasol)和植物油等。为了从液体溶解不良的药物生产 传统的固体剂型，Spireas等提出了 “粉末溶液”的生产(Spirea s等.，Powderedsolution technology :principles and mechanisms, Pharm. Res. 1992,9 (10), 1351-1358)。“粉末 溶液”通过将液体药物或药物溶液与所选载体混合来生产。通过此技术获得的产品为药 物/表面活性剂溶液和所选载体的物理混合物或共混物。这些种类的制剂的实例记载于 W02005/041929.W0 2006/113631和WO 2006/135480o然而，所得粉末的典型缺点为其不良 的流动性、特别其不良的热稳定性和不良的压缩性。在本发明的框架中，令人惊奇地发现通过使用雾化技术和干燥技术，渗透性改 进物质或渗透性改进物质的混合物能够包埋入水溶性载体或水溶性载体混合物的水溶 性基质中。根据本发明，通过使用雾化技术和干燥技术，例如将药学上可接受的载体的 水溶液与渗透性改进物质的水溶液、或水性胶束溶液(aqueous micellar solution)、或 水性纳米乳液、或水性微乳或水性乳液一起喷雾干燥、喷涂(spray-coating)、喷雾成层 (spray-layering)、喷雾造粒，渗透性改进物质热稳定地包埋在药学上可接受的载体的基质中。上述组合物不包含活性药物成分，但可用于提高渗透不良的活性药物成分的渗透性。根据本发明的上述组合物包括至少10%的渗透性改进物质或至少15%、至少 20 %、至少25 %、至少30 %、至少35 %、至少40 %、至少45 %、至少50 %或至少60 %，并且可 包括高达75%或80%的渗透性改进物质。依赖于特定的渗透性改进物质和特定的水溶性聚合物，渗透性改进物质和水溶性 聚合物之间的比可为 10 1、8 1、6 1、5 1、4 1、2 1、1 1 或0. 5 1 或0. 1 1， 或指出的固定比之间的所有比例，例如10 1至8 1、8 1至6 1、6 1至5 1、 5 1 至 4 1、4 1 至 2 1、2 1至 1 1、1 1 至 0. 5 1 和 0. 5 1 至 0. 1 1。
此处所用的术语水溶性基质是指水溶性载体或水溶性载体混合物的基质。基质形 成材料定义为至少一种用于制备水溶性基质的水溶性载体。在根据本发明的组合物中的渗透性改进物质和水溶性基质的总和为所述组合物 的总干燥物质的至少80% w/w或至少85% w/w或至少90% w/w或至少95% w/w或至少 99% Wi术语总干燥物质与本领域通常所用的总干燥物质具有相同的含义。由于大多数渗透性改进物质还具有表面活性剂性质，在现有技术制剂中可用作渗 透性改进物质的化合物通常用作表面活性剂。在这些现有技术制剂中，由于它们不旨在提 高活性药物成分的渗透性，而旨在充当润湿剂、溶解度促进剂或增塑剂，所述化合物以比本 发明所用的量显著低的量使用。根据本发明的渗透性改进物质包括，但不限于以下聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物 油、棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油、矿物油、Glycofurol、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘 油辛酸酯/癸酸酯、油酸、乙氧基二甘醇，和泊洛沙姆(poloxamer)嵌段共聚物、聚山梨醇 酯、脱水山梨醇酯、泊洛沙姆嵌段共聚物、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚 乙二醇-8 甘油酯(caprylocaproyl macrogol_8glycerides)、十二烷基硫酸钠、二辛基硫 化琥珀酸酯、聚乙烯月桂醚(polyethylene lauryl ether)、乙氧基二甘醇、丙二醇单辛酸 酯、丙二醇单-二-辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二 -辛酸 酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如PEG辛酸/癸酸甘油酯)、甘油脂肪酸(C8-C18)乙氧基 化物、油酸、亚油酸、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、乙氧基化壬基 酚、PEG-(8-50)硬脂酸酯、橄榄油PEG-6酯、三油精PEG-6酯、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇 1，000琥珀酸酯。此外，口服吸收促进剂的组合物可以用于进一步提高吸收。优选的根据本发明的渗透性改进物质为d-a生育酚聚乙二醇1，000琥珀 酸酯(Vit E TPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯(例如06111(；&[email protected]/14)、辛酸/癸酸 三甘油酯(例如Captex 8000)、甘油单辛酸酯(例如Capmul mcm C8)、甘油 单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油(例如Cremophor EL)、i2-羟基硬脂酸的聚 乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸 酸聚乙二醇_8甘油酯、聚氧乙烯-20脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸 酯、丙二醇单辛酸酯(例如Capryol 90或Capryol pgmc)、丙二醇-辛基癸酸酯 (propylene gycol-caprylcaprate)(例如Labraf aC PG)和丙二醇单月桂酸酯(例如 LaUr0glyC。l 9 或 Uur。glyc。1(g)FCC)。在本发明的框架中更优选的是特定的渗透性改进物质Labrasol ,Solutol HS 15,Capmul(S)MCM cs,Captex sooo, vitamin E TPGS，Gelucire 44/14，Cremophor el, Tween 80，Miglyol 812，Capryol 90, Capryol pgmc，Labrafac pg，Lauroglycol 90 禾口 Lauroglycol fcc。在本发明的框架中术语热稳定是指当加热到主要渗透性改进物质的熔点之上时， 组合物仍然是自由流动的稳定粉末。如果作为粉末生产，当加热至主要渗透性改进物质的 熔点之上5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、30°C或40°C时，组合物仍然是自由流动的稳定粉末。 例如，Vitamin E TPGS (d- α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)具有36°C的熔点(Reference Eastman,Material Safety Data Sheet of Vit E TPGSNF Grade)。本领域技术人员将推定 如果Vitamin E TPGS为根据本发明的组合物的主要成分，当暴露到远高于36°C，例如80°C 的温度下时，该组合物将至少部分显示熔融。然而，如果Vitamin E TPGS用作本发明的渗 透性改进物质，这意味着将Vitamin E TPGS包埋在熔点在36°C之上的水溶性基质材料中， 所得的粉末将不显示粉末形态和流动性的主要变化。即使暴露到渗透性改进物质的熔点之 上20至40°C的温度下，其仍然是稳定的、自由流动的粉末。根据本发明的包括包埋在水溶性载体中的渗透性改进物质的热稳定组合物， 可以通过将所述热稳定的组合物与包括所述渗透不良的活性药物成分的粉末、颗粒、丸 (pellet)或微球体混合，或通过将包括所述热稳定组合物的涂层施涂到包括所述渗透不良 的活性药物成分的片芯或颗粒、丸或微球体，来用于提高渗透不良的活性药物成分的生物 利用度。热稳定组合物自身可为粉末，但也可配制成颗粒、丸、片或微球体。因此本发明还涉及包括至少两种不同相的药物组合物，其中第一相a)包括配制 成粉末、颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分，和第二相b)包括如上所述的热稳定固体组 合物，并且其中所述活性药物成分为具有差的渗透性的水溶性物质。在本发明的框架中水溶性物质是指至少1克物质溶于10至30克的水，或1至10 克的水或少于1克的水(根据欧洲药典6. 3的定义分别是可溶、易溶、极易溶)。根据文献(Rautio 等，Nature Reviews Drug Discovery 2008，L 255—70)，当 在Caco-2细胞系中测试时，低或不良渗透的化合物(BCSclass III)具有等于或低于 hl0_6cm/sec的渗透性。因此，在本发明的框架中不良的渗透性是指当根据Xin He等(ht. J. ofPharmaceutics 2003，263，35-44)在 Caco_2 细胞系中测试时，等于或低于 ^cl(T6cm/ sec的渗透性。在本发明的框架中，差的渗透性是指根据Xin He等在Caco-2细胞系中测试时，等 于或低于0. hl(T6cm/sec、优选等于或低于0. 2xl0_6cm/sec或等于或低于lxl(T7cm/sec的 渗透性，并且当不使用渗透性改进物质配制时，人类中的绝对口服生物利用度低于20%、或 甚至低于15%，甚至低于10%。根据本发明要处理的渗透不良的活性药物成分可以为液体、半固体、固体无定形 体或固体晶体。根据本发明要处理的渗透不良的化合物优选为制药学上的活性剂，并且可以选自 以下镇痛剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗蠕虫剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗凝血齐U、 抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗勃起功能障碍剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗 疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、抗帕金森剂(anti-parkinsonian agent)、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗咳嗽剂、抗焦虑剂(anxiolytics)、β-阻断剂、催眠剂、免疫抑制剂、神经松弛剂、大麻素激动剂和拮抗剂、心肌变力性剂(cardicinotropic agents)、细胞粘附抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、肠胃病剂、组胺 H-受体拮抗剂、角质离解剂、调血脂剂、肌肉松弛剂、硝酸盐和其它抗绞痛剂、非留类抗哮喘 剂、阿片样镇痛剂、镇静剂、性激素和兴奋剂。渗透不良的化合物的优选类别为溶解不良的(3S) -3- [ [ [ 1- [2- (2S)-羧 基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3， 4，5-四氢-2-氧-1!1-1-1^112拟印11^-1-乙酸、4-[2-[[[(25)-1-[(4'-氟[1，1'-联 苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸、 4-[[[[(2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’ - 二氟[1，1 ‘-联苯基]-4-基]磺酰基]-IH-吲 哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸等。根据本发明的水溶性载体应该是药学上可接受的。药学上可接受的载体优选选自 以下烷基纤维素例如甲基纤维素；羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维 素；羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基_甲基纤维素；羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶例如羧甲基支链淀粉钠(sodiumcarboxymethylamylopectine)；几丁质衍生物例如壳聚糖；多糖例如海藻酸、及其碱金属盐和铵盐；角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂-琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶(guar gummi)、 黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸共聚物；聚乙烯基醇；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物；聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。水溶性载体在室温下通常是可溶的，但是当与较高温度的水接触时有时会形成分 散液，且当温度降至室温时是完全溶解的。因此，当涉及含有水溶性载体的混合物时，该混 合物可为分散液或溶液。药学上可接受的并且具有上文中所定义的合适的物理-化学性质的非列举性的 聚合物同样地适合用作本发明中药物组合物的载体。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所述的HPMC包含足够的羟 丙基和甲氧基以赋予其水溶性。HPMC具有约0. 8至约2. 5的甲氧基取代度和约0. 05至 约3. 0的羟丙基摩尔取代度通常是水溶性的。甲氧基取代度是指每纤维素分子的脱水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔取代度是指已经与纤维素分子的每 一脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的摩尔平均数。羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)为羟丙甲纤维素(hypromellose)的美国采用的名称。根据本发明的组合物可以包括一种或多种其它辅料。在药物组合物的情况下， 这些辅料应该是药学上可接受的添加剂例如调味剂、着色剂、粘合剂、填料、填料-粘合剂 (filler-binders)、润滑剂、崩解助剂(disintegration aids)和/或其它药学上可接受的 添加剂。在本发明的框架中辅料不包括显著量的挥发性有机溶剂。挥发性有机溶剂定义为 在25°C下具有高于0.50mm Hg蒸气压的有机溶剂。显著量为高于1 % w/w的量。优选辅料 包含低于0. 5%的挥发性有机溶剂、更优选低于0. 3%、更优选低于0. 以及最优选低于 0. 01% w/w。制备根据本发明的基质组合物的制备包括渗透促进物质的水溶液、水性胶束溶液 (aqueous micellar solution)、水性乳液、水性微乳或水性纳米乳液的制备，然后通过干 燥步骤以将胶束、乳液、微乳或纳米乳液包埋在载体，例如药学上可接受的载体的水溶性基 质中。在第一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质 形成材料的溶液加至a)获得的混合物；C)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)获得的混合物干燥。在另一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括以 下步骤a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成溶液；b)将至少一种渗透性改进物质溶解于或分散于a)中所获得的溶液中，或将在水 中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)中获得的溶液；C)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)中获得的混合物干燥。通过以上所示方法获得的热稳定组合物可以进一步加工成以与活性药物成分的 混合物的形式的最终剂型，所述活性药物成分可分别被配制成粉末、颗粒、丸或微球体。在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的 固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的溶液中，或将在水中的 至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；C)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)中获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗 粒上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基 质形成材料的溶液加至a)中获得的混合物；C)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗粒 上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。与上述方法相当的方法也可用于在单独的干燥步骤中制备包括API、渗透促进剂 和水溶性载体的产品。因此，在另一方面，本发明还涉及包括具有差的渗透性的水溶性活 性药物成分的药物组合物的制备方法，所述方法包括制备如上所述热稳定药物组合物的步 骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单独溶解并与以下混合i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或ii)在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或iii) 一种或多种其它辅料；或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一 种或多种其它辅料的溶液；并且其中将获得的水性混合物干燥。通过应用如上所述方法之一形成的最终制剂为物理稳定的，并且当加热至主要渗 透改进物质的熔点温度之上时，以及甚至当基质形成材料和渗透性改进物质之间的比非常 低，例如低于50%、甚至低于30%、甚至低于20%或甚至当10%时，仍然稳定。以下实施例仅旨在进一步更详细地举例说明本发明，因此相信此处提供的实施例 不以任何方式限制本发明。
具体实施例方式实施例1 :P-gp抑制制剂系统的制备(渗透性改进物质为Labrasol (聚乙二醇化 的甘油酯))每胶囊的配方API 渗透不良的活性药物成分(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸
150. Omg
其它成分
磷酸二氢钠17. Omg
磷酸氢二钠61. 5mg
Carbopol 97iP(2-丙烯酸的聚合物) 氢氧化钠6. Omg
12. 5mg
50. Omg
Labrasol (聚乙二醇化的甘油酯) HPMC E6 50. Omg
水
将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶于水中以获得7. 5的pH。将CarbOPO 1 971P加至缓冲液并溶解。使(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨 基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙 酸溶于缓冲液/Carbopo 1 971P溶液，同时添加2M的氢氧化钠溶液，保持ph在6. ο之 上。将最终溶液冷冻干燥(Τ = -80°C,ρ = 0. 002mbar)60小时。使用直径5. 5mm的模具在 0.8吨(SOOOpsi)的压力下1秒钟，将粉末压成块(plug)。将块除下并研磨成小颗粒。用 颗粒填充2号胶囊(capsulesize 2)并将其封闭。10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水中并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶 液(10% m/m)。将Labrasol 分散于HPMC E6的水溶液并喷雾干燥(入口温度=145°C，出口 温度=88°c)以获得粉末，其中Labrasol 热稳定的包埋在HPMC E6基质中。用包含 颗粒的2号胶囊填充00号胶囊，所述颗粒包含(3 -3- [ [ [1- [2- (2S)-羧基_4_ [ [3- ( 二 甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四 氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和Carbopol 971P，此外将包含热稳定包埋的 Labrasol 的粉末加至此外囊(external capsule)。实施例2 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为Tween 80 (聚氧乙烯Q0)脱水 山梨醇单油酸酯))的制备每批的配方成分Tween 8045gHPMC E645g/K405ml将Tween 80溶于水中，同时加热至约65°c的温度。将hpmc E6加至热溶液并 搅拌直至形成均勻的分散液。使分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度=145°c，出口温度 =90°c )以获得粉末，其中Tween 80热稳定的包埋在HPMC E6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有p-gp抑制能力的最终口服剂型。实施例3 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为TPGS (d-α生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯))的制备每片的配方API 渗透不良的活性药物成分(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分TPGS12. 5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mg
Primojel (羟乙酸淀粉钠)102.6mgAeros il 200V (无定形无水胶态二氧化硅)2.6mgPRUV (硬脂酰醇富马酸钠)5. Img水将TPGS分散于水中，同时加热至约65°C的温度。将HPMC E6加至热溶液并搅拌直 至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却并获得均勻的分散液。将(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶 纤维素、Primojel 、Aerosi 1 :和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨 基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙 酸的粉末混合物压片。将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60°C，并以涂层的形式喷到包含 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁基]环 戊基]-羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙酸的片芯，产生其中 TPGS是热稳定的且包埋在HPMC E6基质中的涂层。实施例4:P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为S0ll!t0l HS 15(12羟基硬 脂酸的聚氧乙烯酯))的制备每批的配方成分Solutol(S)HS 1545gHPMC E645g/K810ml10%m/mSolutol HS 15 的溶液通过将Solutol HS 15 溶解于水制备。10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。将两种溶液混合在一起并喷雾干燥(入口温度=145°C，出口温度=900C )以获 得粉末，其中Solutol HS 15是热稳定的且包埋在HPMCE6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有P-gP抑制能力的最终口服剂型。实施例5 :p-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为GeIucire 44/14(PEG-32甘 油月桂酸酯))的制备每批的配方成分 Gelucire 44/1445gHPMC E645g/K405ml10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。获得的HPMC E6溶液加热至约65°c，并将Gelucire 44/14分散于该水溶液。 将分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度=145°c，出口温度=90°C)以获得粉末，其中 Gelucire 44/14是热稳定的且包埋在hpmce6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有p-gp抑制能力的最终口服剂型。实施例6 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为TPGS (d-α生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯))的制备每片的配方API 渗透不良的活性药物成分(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分TGPS12. 5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mgPrimojel (羟乙酸淀粉钠)io2.6mgAeros il 200V (无定形无水胶态二氧化硅)2.6mgPRUV (硬脂酰醇富马酸钠)5. Img水10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。获得的HPMC E6溶液加热至约65 °C，并且将TPGS分散于此水溶液。使分散液静置 冷却。将(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代 丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶纤维 素、Primojel , Aerosil 和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[i-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4， 5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的粉末混合物压片。将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60 °C，并喷到包含 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁基]环戊 基]-羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-1-乙酸的片芯以形成涂层。 产生其中TPGS热稳定的包埋在HPMC E6基质的涂层。实施例7 :p-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为Labrasol (聚乙二醇化的 甘油酯))的制备每片的配方
API 渗透不良的活性药物成分(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分Labrasol 12.5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mg [οπ ] Primojel (羟乙酸淀粉钠)
Aeros i 1 200V (无定形无水胶态二氧化硅)PRUV (硬脂酰醇富马酸钠):水10% m/mLabrasol 的分散液通过将Labrasol 分散于水中制备。io%m/m 的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形 成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10%m/m)。将两 种溶液混合在一起。将(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代 丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶纤维 素、Primojel , Aerosil 和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[i-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4， 5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的粉末混合物压片。将获得的Labrasol 和HPMC E6的分散液喷到包含(3S)-3-[[[l-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2， 3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的片芯上以形成涂层，这样产生其中 Labrasol ·热稳定的包埋在HPMC E6基质中的涂层。实施例8 其中活性药物成分与渗透性改进物质一起喷雾干燥的制剂的制备API 渗透不良的活性药物成分(3S) -3- [ [ [ 1- [2_ (2S)-羧基 _4_ [ [3_ ( 二 甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]_氨基]-2，3，4，5-四 氧-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙酸步骤1)包含各种渗透性改进物质的混合物的制备称重约50g辛酸钠放入玻璃血浆瓶(glass plasma flacon) (250ml)，并溶解于约 150g辛酸(A部分)。称重约90g Capmul MCM C8 放入玻璃血菜瓶(500ml)，加入约 180g Captex 8000 并使其均勻(B部分)。将约200g溶液A加至溶液B并使其均勻。因此所得的混合物以微乳系统的形式 包含各种渗透性改进物质。步骤2包含活性药物成分和各种渗透性改进物质的热稳定粉末制剂的制备通过使100g HPMC E50LV溶解于约70°C的1487g纯水来制备2. 2 % m/m HPMC E50LV 溶液。向该溶液添加 Na2HPO4. 2H20(7. 6832g)、NaH2PO4. H2O(1. 0513g)和氢氧化钠
102. 6mg 2. 6mg 5. Img(0．5980g)。使100g API溶解于该溶液，添加约68~C的额外量的纯水(1327g)，并在连续搅拌下冷却至室温。通过将100g包含各种渗透性改进物质的混合物(在步骤l中制备)加至此HPMC E50LV溶液并使其均匀来制备喷射溶液。[o185] 使用B tichi B一19l小型喷雾干燥器，喷射该溶液。[o1ss] ／、．140℃[o187] ／山．80℃[o1ss] 吸气器(Aspirator)90％[ols9] 流速600L／h[o190] 喷嘴0．7mm
应用率(application rate) 25％[olas] A P过滤器±一20mbar[o193] 所得的热稳定粉末包含活性药物成分和各种渗透性改进物质。
步骤3)压制成片[o195] 在步骤2中产生的粉末进一步加工成片。因此通过称重约465mg在步骤2中产生的粉末和143mg微晶纤维素PH200、143mg Primojel制备共混物并混合。使用液压机压片。
P200bar[o197] t一2S
田 19x 8．4mm长方形(oblong)，双凸
质量750mg。
权利要求
1.热稳定固体组合物，其包括至少一种包埋在水溶性基质中的渗透性改进物质，其中 所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组 合物的总干燥物质的至少80% w/w，条件是所述热稳定固体组合物不包含活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质选自 以下d-α生育酚聚乙二醇1，000琥珀酸酯(Vit ETPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯、辛酸/癸 酸三甘油酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、12-羟基硬脂酸的聚 乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、聚氧乙烯-20 脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇-辛基癸酸酯、 和丙二醇单月桂酸酯。
3.根据权利要求2所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质 为Labrasol 、Solutol hs i5、Capmul mcm C8、Captex 8000、Vitamin E TPGS、Gelucire 44/i4、Cremophor EL、Tween 8()、Miglyol 8i2、Capryol 90、Capryol PGMC、Labrafac PGXauroglycol 90 或 Lauroglycol fcc。
4.药物组合物，其包括至少两种相，其中第一相a)包括配制成粉末、颗粒、丸、微球体 或片的活性药物成分；第二相b)包括根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物， 其中所述活性药物成分为渗透不良的水溶性物质(BCS III化合物)。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述至少两种相混合并封装成胶囊。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第二相作为涂层施用在第一相上。
7.根据权利要求4-6任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分具有差的渗透性。
8.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括包埋在水溶性基质中的 至少一种渗透性改进物质，所述方法包括a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质形 成材料的溶液加至a)中获得的混合物；c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和d)将b)或c)中获得的混合物干燥，其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和 为所述组合物的总干燥物质的至少80% w/w。
9.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括至少一种包埋在水溶性 基质中的渗透性改进物质，所述方法包括a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的混合物中，或将在水中的至 少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和d)将b)或c)获得的混合物干燥其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和 为所述组合物的总干燥物质的至少80% w/w。
10.药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括具有差的渗透性的水溶性活性药物 成分，所述方法包括权利要求8至9的步骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单 独溶解和与以下混合i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或 )在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或iii) 一种或多种辅料；或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一种 或多种其它辅料的溶液中；并且其中将获得的水性混合物干燥；其中所述水溶性基质形成 材料和所述至少一种渗透性改进物质的量的总和为除了活性药物成分的干燥物质的至少 80% w/w。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述干燥选自喷雾干燥、喷涂、喷雾成 层、喷雾造粒、冷冻干燥和喷雾冷冻干燥。
12.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将配制成粉末、颗粒、丸或微 球体的活性药物成分与权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物混合。
13.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将根据权利要求1-3所述的热 稳定固体组合物的水溶液喷到配制成颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分上。
14.提高活性药物成分的生物利用度的方法，其包括a)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物与配制成粉末、颗粒、丸或微 球体的活性药物成分混合；或b)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物喷到配制成颗粒、丸、微球体 或片的活性药物成分上。
15.包括具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的产品，所述产品根据权利要求7-12 任一项所述的方法制备，其中所述水溶性活性药物成分选自(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]-甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3， 4,5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和 4-[2-[ [ [ (2S)-1-[ (4 ‘-氟[1，1'-联 苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和 4-[[[K2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’ - 二氟[1，1 ‘-联苯基]-4-基]磺酰基]-IH-吲 哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
16.根据权利要求4-7任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁 基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和 4-[2-[[[(2S)-l-[(4'-氟[1，1'-联苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基] 羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和4-[[[K2S)-2，3-二氢-1-[[2，，4，- 二氟[1，1'-联苯 基]-4-基]磺酰基]-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
全文摘要
本发明涉及包含渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质的药物口服剂型，其中所述渗透性改进物质热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，还涉及可用于提高生物利用度的热稳定制剂。
文档编号A61K9/28GK102119025SQ200980114260
公开日2011年7月6日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月22日
发明者A·凯特, H·丁特-黑多恩, J·P·莫斯科维泽 申请人:雅培产品有限公司
技术领域：
本发明涉及用于渗透不良的活性药物成分的制剂、包含至少一种包埋在水溶性载 体中的渗透性改进物质(permeability improvingsubstance)的热稳定固体制剂和显示提 高的生物利用度或可用于提高生物利用度的热稳定制剂。本发明也涉及包含至少一种渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物 质的药物口服剂型，所述渗透性改进物质通过使用雾化技术和干燥步骤热稳定地包埋在水 溶性载体(例如药学上可接受的载体)的水溶性基质中。
背景技术：
口服后许多活性药物成分(APIs)显示不良的生物利用度。当APIs具有不良的 水溶性但良好的渗透性时，在文献中给出如何可以提高口服生物利用度的许多实例。根据 生物药剂学分类系统(BCS 系统(G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison. A theoreticalbasis for a biopharmaceutics drug classification :thecorrelation of in vitro drug product dissolution and invivobioavailability. Pharm. Res. 12 413-420 (1995))，这些化合物被称为BCS Class II化合物。与此相反，描述提高渗透不良 的活性药物成分(通常称为BCS Class III或BCS Class IV化合物)的口服生物利用度 的技术的文献相对稀少。专利文献充满渗透促进剂(permeationenhancer)的实例，所述渗 透促进剂有效地增加药物在例如透皮药物递送系统中的的胃肠外渗透性。口服化合物的实 例显然较少。根据生物药剂学分类系统，属于BCS Class III的APIs拥有良好的水溶性但不良 的对生物膜的渗透性。由于它们的物理化学性质的限制，渗透不良的活性药物成分通常通 过口腔和其它粘膜吸收不良。一些与不良的膜渗透性有关的物理化学性质为低辛醇/水 分配(log P)、强带电官能团的存在、高分子量、氢键官能团的实际数量和高极性表面面积。 对于一些化合物，通过肠上皮的渗透被它们从肠细胞返回肠腔的主动运输妨碍。涉及的分 泌转运子(secretory transporter)可以包括P-糖蛋白(Pgp)(属于ATP结合盒(ABC) 超家族)、多抗药性相关蛋白质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。对于这些分泌转运 子的底物和改性剂，抑制分泌转运子可以增加吸收方向的渗透(B. J.Aimgst，J. of Pharm. Sci. 2000，89 (4)，429-44)。活性药物成分可以非常受益于肠吸收-促进制剂。为了解决不良渗透性的问题，文献暗示许多渗透性改进物质，例如粘膜粘附聚合 物、PH改性剂、渗透促进剂和外排抑制剂(effluxinhibitors)。术语生物粘附是指在两个生物表面之间形成的任何键或在生物和合成表面之间 形成的键。在键在粘膜(例如在胃肠道)和聚合物之间形成的情况下，术语粘膜粘附与生物 粘附同义地使用(D. E. Chickering, E. Mathiowitz，Definitions，Mechanisms，andTheories of Bioadhesion. In :E.Mathiowitz, D. E. Chickering，C. -M. Lehr(Eds. )Bioadhesive drug delivery systems. Fundamentals, novel approaches，and development. Marcel Dekkerlnc.，New York)。粘膜粘附聚合物用于延长胃肠停留时间，并且因此导致渗透不良的活性药物成分的更好吸收。渗透促进剂增加粘膜屏障的渗透性，和通过以下方式破坏粘膜屏障促进活性药物 成分扩散穿过粘膜屏障要么通过打开相邻上皮细胞之间的紧密连接(细胞旁途径)，要 么通过使磷脂膜流体化以允许活性药物更好地扩散穿过双层(穿细胞途径)(B. J. Aungst, J. of Pharm. Sci. 2000,89(4), 429-44 J.Hochman φ . , “ Mechanisms ofabsorption enhancement and tight junction regulation" , J. Control. Rel. 29 :253_267)。外排抑制剂为能增强活性药物成分的渗透性的物质，其被通过分泌转运子的从肠 细胞返回肠腔的主动运输妨碍，所述分泌转运子例如P-糖蛋白(Pgp)、多抗药性相关蛋白 质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。外排抑制剂为这些分泌转运子的底物或改性剂， 通过抑制或改性分泌转运子，在吸收方向上的渗透可以增加。在本发明的框架中，认为外排 抑制剂为渗透性改进物质。US 20050244502描述了一种增强可以为吸收不良的治疗剂的生物利用度的组合 物，该组合物包含粘膜吸附剂和吸收促进剂，并且与之前已知的吸收促进组合物相比，已经 令人惊奇地减弱了毒性，还涉及使用此类组合物提高通过口服或局部递送至粘膜的吸收不 良的治疗剂的生物利用度的方法，以及涉及组合使用特定的粘膜吸附剂和吸收促进剂，降 低吸收促进剂(用于提高吸收不良的治疗剂的生物利用度)的细胞毒性效应由此提供更可 忍受的至粘膜的递送的方法。为了获得根据此发明的固体制剂，粘膜吸附剂聚合物和吸收 促进剂与剩下的成分混合。例如，此发明的实施例3显示为此施加高的剪切造粒/混合。不 认为此组合物是热稳定的。US 6，793，934描述了速释药物组合物，其包括液体药物、药物溶液、口服吸收促进 剂溶液或以自由流动粉末形式的液体口服吸收促进剂。当以液体制剂形式的活性剂的给药 将不利时，此发明使用粉末溶液(powdered solution)技术，即施用用于使液体制剂转变成 干燥的、不粘附的、自由流动的压缩粉末的载体。如果其满足加工特性，以使制备片剂的过 程中所得的片重均勻，或在填充胶囊的过程中所得的胶囊重量均勻，可以认为根据此发明 的粉末是自由流动的。包含药物的液体与磷酸氢钙或硅酸铝镁共混或与在V形搅拌器中组 合以形成自由流动的干燥粉末。共混过程还可以在行星式混合器、高剪切造粒机、流式床造 粒机中，或使用喷溅通过简单的混合或本领域技术人员已知的其它混合方法来进行。随后， 所得的粉末溶液可以进一步与其它药物加工助剂，例如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂共 混，然后使用合适的工具在旋转压力下压制成片。此发明的制剂技术未产生热稳定的组合 物。US2007292512公开了一种特别是口服剂型的药物组合物，包括DAC抑制剂与促进 剂组合以促进DAC抑制剂在GIT细胞系(GIT celllining)的吸收。促进剂为具有6至20 个碳原子的碳链长的中链脂肪酸或其衍生物。在特定的实施方式中，固体口服剂型为受控 释放的剂型例如缓释剂型。包含根据此发明的渗透促进剂的共混或造粒通过简单的混合步 骤，在Kenwood Chef混合机或高剪切混合机(Gral 10)中生产。此发明的制剂技术未产生 热稳定的组合物。US 6，692，771描述了一种新的乳液组合物、此类乳液组合物的制备方法和其用 途，所述乳液组合物提高了药物吸收的速率和/或程度。在此专利中的乳液组合物包括被 吸收到固体颗粒的包含药物的乳液，其可被进一步配制成固体剂型。乳液组合物和其剂型通过利用几种不同的机制提高了宽范围的药物的载药量和生物利用度，所述药物包括已知 或怀疑具有不良生物利用度的药物。此发明通过使乳液组合物简单的吸附到固体颗粒吸附 剂上再次利用粉末溶液技术，所述吸附剂选自高岭土、皂粘土、锂蒙脱石、胶体硅酸铝镁、二 氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。因此所得的组合物不是热稳定的。WO 2008/046905描述了包括纳米胶束的热稳定固体组合物，所述胶束包含溶解不 良的化学物质。现有技术公开了这样的组合物，其中特别是液体或半固体渗透性改进物质或简单 地与其它赋形剂混合以获得自由流动的粉末，或将液体或半固体渗透性改进物质吸附到固 体载体上。这正常地需要高的赋形剂量并导致相对低量的渗透性改进物质或相对大的口服 固体剂型。所得的固体剂型也不是热稳定的，这意味着当这些固体剂型暴露到液体或半固 体渗透促进剂或外排抑制剂为液态的升高的温度时，例如液体或半固体渗透促进剂或外排 抑制剂将泄露出吸附剂。本发明的目的在于提供用于水溶性但渗透不良的活性药物成分(BCS III化合 物)的进一步的和改进的制剂，其可以使用商业获得的材料和标准方法和设备来制备。这 些制剂对于具有甚至比正常BCSIII型化合物更低渗透性的活性药物成分特别有用，其以 下定义为具有差的渗透性的化合物。进一步的目的在于提供热稳定的还显示提高的生物利 用度的制剂。
发明内容
本发明涉及包含至少一种渗透性改进物质的组合物，所述渗透性改进物质可用于 提高渗透不良的活性药物成分的生物利用度，还涉及药物口服剂型，其包含水溶性但渗透 不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质。优选地所述渗透性改进物质既不是粘膜 吸附聚合物也不是PH改性剂。所述渗透性改进物质例如通过使用雾化技术和干燥步骤热 稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，所述水溶性载体例如为药学上可接受的载体。已知，难以将液体或半固体材料引入固体剂型、特别是片剂剂型，所述液体或半 固体材料例如表面活性剂或油，例如聚山梨醇酯(Tween20，40，60，80)、聚乙二醇化甘油酯 (polyglycolized glycerides) (Labrasol)和植物油等。为了从液体溶解不良的药物生产 传统的固体剂型，Spireas等提出了 “粉末溶液”的生产(Spirea s等.，Powderedsolution technology :principles and mechanisms, Pharm. Res. 1992,9 (10), 1351-1358)。“粉末 溶液”通过将液体药物或药物溶液与所选载体混合来生产。通过此技术获得的产品为药 物/表面活性剂溶液和所选载体的物理混合物或共混物。这些种类的制剂的实例记载于 W02005/041929.W0 2006/113631和WO 2006/135480o然而，所得粉末的典型缺点为其不良 的流动性、特别其不良的热稳定性和不良的压缩性。在本发明的框架中，令人惊奇地发现通过使用雾化技术和干燥技术，渗透性改 进物质或渗透性改进物质的混合物能够包埋入水溶性载体或水溶性载体混合物的水溶 性基质中。根据本发明，通过使用雾化技术和干燥技术，例如将药学上可接受的载体的 水溶液与渗透性改进物质的水溶液、或水性胶束溶液(aqueous micellar solution)、或 水性纳米乳液、或水性微乳或水性乳液一起喷雾干燥、喷涂(spray-coating)、喷雾成层 (spray-layering)、喷雾造粒，渗透性改进物质热稳定地包埋在药学上可接受的载体的基质中。上述组合物不包含活性药物成分，但可用于提高渗透不良的活性药物成分的渗透性。根据本发明的上述组合物包括至少10%的渗透性改进物质或至少15%、至少 20 %、至少25 %、至少30 %、至少35 %、至少40 %、至少45 %、至少50 %或至少60 %，并且可 包括高达75%或80%的渗透性改进物质。依赖于特定的渗透性改进物质和特定的水溶性聚合物，渗透性改进物质和水溶性 聚合物之间的比可为 10 1、8 1、6 1、5 1、4 1、2 1、1 1 或0. 5 1 或0. 1 1， 或指出的固定比之间的所有比例，例如10 1至8 1、8 1至6 1、6 1至5 1、 5 1 至 4 1、4 1 至 2 1、2 1至 1 1、1 1 至 0. 5 1 和 0. 5 1 至 0. 1 1。
此处所用的术语水溶性基质是指水溶性载体或水溶性载体混合物的基质。基质形 成材料定义为至少一种用于制备水溶性基质的水溶性载体。在根据本发明的组合物中的渗透性改进物质和水溶性基质的总和为所述组合物 的总干燥物质的至少80% w/w或至少85% w/w或至少90% w/w或至少95% w/w或至少 99% Wi术语总干燥物质与本领域通常所用的总干燥物质具有相同的含义。由于大多数渗透性改进物质还具有表面活性剂性质，在现有技术制剂中可用作渗 透性改进物质的化合物通常用作表面活性剂。在这些现有技术制剂中，由于它们不旨在提 高活性药物成分的渗透性，而旨在充当润湿剂、溶解度促进剂或增塑剂，所述化合物以比本 发明所用的量显著低的量使用。根据本发明的渗透性改进物质包括，但不限于以下聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物 油、棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油、矿物油、Glycofurol、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘 油辛酸酯/癸酸酯、油酸、乙氧基二甘醇，和泊洛沙姆(poloxamer)嵌段共聚物、聚山梨醇 酯、脱水山梨醇酯、泊洛沙姆嵌段共聚物、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚 乙二醇-8 甘油酯(caprylocaproyl macrogol_8glycerides)、十二烷基硫酸钠、二辛基硫 化琥珀酸酯、聚乙烯月桂醚(polyethylene lauryl ether)、乙氧基二甘醇、丙二醇单辛酸 酯、丙二醇单-二-辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二 -辛酸 酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如PEG辛酸/癸酸甘油酯)、甘油脂肪酸(C8-C18)乙氧基 化物、油酸、亚油酸、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、乙氧基化壬基 酚、PEG-(8-50)硬脂酸酯、橄榄油PEG-6酯、三油精PEG-6酯、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇 1，000琥珀酸酯。此外，口服吸收促进剂的组合物可以用于进一步提高吸收。优选的根据本发明的渗透性改进物质为d-a生育酚聚乙二醇1，000琥珀 酸酯(Vit E TPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯(例如06111(；&[email protected]/14)、辛酸/癸酸 三甘油酯(例如Captex 8000)、甘油单辛酸酯(例如Capmul mcm C8)、甘油 单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油(例如Cremophor EL)、i2-羟基硬脂酸的聚 乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸 酸聚乙二醇_8甘油酯、聚氧乙烯-20脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸 酯、丙二醇单辛酸酯(例如Capryol 90或Capryol pgmc)、丙二醇-辛基癸酸酯 (propylene gycol-caprylcaprate)(例如Labraf aC PG)和丙二醇单月桂酸酯(例如 LaUr0glyC。l 9 或 Uur。glyc。1(g)FCC)。在本发明的框架中更优选的是特定的渗透性改进物质Labrasol ,Solutol HS 15,Capmul(S)MCM cs,Captex sooo, vitamin E TPGS，Gelucire 44/14，Cremophor el, Tween 80，Miglyol 812，Capryol 90, Capryol pgmc，Labrafac pg，Lauroglycol 90 禾口 Lauroglycol fcc。在本发明的框架中术语热稳定是指当加热到主要渗透性改进物质的熔点之上时， 组合物仍然是自由流动的稳定粉末。如果作为粉末生产，当加热至主要渗透性改进物质的 熔点之上5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、30°C或40°C时，组合物仍然是自由流动的稳定粉末。 例如，Vitamin E TPGS (d- α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)具有36°C的熔点(Reference Eastman,Material Safety Data Sheet of Vit E TPGSNF Grade)。本领域技术人员将推定 如果Vitamin E TPGS为根据本发明的组合物的主要成分，当暴露到远高于36°C，例如80°C 的温度下时，该组合物将至少部分显示熔融。然而，如果Vitamin E TPGS用作本发明的渗 透性改进物质，这意味着将Vitamin E TPGS包埋在熔点在36°C之上的水溶性基质材料中， 所得的粉末将不显示粉末形态和流动性的主要变化。即使暴露到渗透性改进物质的熔点之 上20至40°C的温度下，其仍然是稳定的、自由流动的粉末。根据本发明的包括包埋在水溶性载体中的渗透性改进物质的热稳定组合物， 可以通过将所述热稳定的组合物与包括所述渗透不良的活性药物成分的粉末、颗粒、丸 (pellet)或微球体混合，或通过将包括所述热稳定组合物的涂层施涂到包括所述渗透不良 的活性药物成分的片芯或颗粒、丸或微球体，来用于提高渗透不良的活性药物成分的生物 利用度。热稳定组合物自身可为粉末，但也可配制成颗粒、丸、片或微球体。因此本发明还涉及包括至少两种不同相的药物组合物，其中第一相a)包括配制 成粉末、颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分，和第二相b)包括如上所述的热稳定固体组 合物，并且其中所述活性药物成分为具有差的渗透性的水溶性物质。在本发明的框架中水溶性物质是指至少1克物质溶于10至30克的水，或1至10 克的水或少于1克的水(根据欧洲药典6. 3的定义分别是可溶、易溶、极易溶)。根据文献(Rautio 等，Nature Reviews Drug Discovery 2008，L 255—70)，当 在Caco-2细胞系中测试时，低或不良渗透的化合物(BCSclass III)具有等于或低于 hl0_6cm/sec的渗透性。因此，在本发明的框架中不良的渗透性是指当根据Xin He等(ht. J. ofPharmaceutics 2003，263，35-44)在 Caco_2 细胞系中测试时，等于或低于 ^cl(T6cm/ sec的渗透性。在本发明的框架中，差的渗透性是指根据Xin He等在Caco-2细胞系中测试时，等 于或低于0. hl(T6cm/sec、优选等于或低于0. 2xl0_6cm/sec或等于或低于lxl(T7cm/sec的 渗透性，并且当不使用渗透性改进物质配制时，人类中的绝对口服生物利用度低于20%、或 甚至低于15%，甚至低于10%。根据本发明要处理的渗透不良的活性药物成分可以为液体、半固体、固体无定形 体或固体晶体。根据本发明要处理的渗透不良的化合物优选为制药学上的活性剂，并且可以选自 以下镇痛剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗蠕虫剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗凝血齐U、 抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗勃起功能障碍剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗 疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、抗帕金森剂(anti-parkinsonian agent)、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗咳嗽剂、抗焦虑剂(anxiolytics)、β-阻断剂、催眠剂、免疫抑制剂、神经松弛剂、大麻素激动剂和拮抗剂、心肌变力性剂(cardicinotropic agents)、细胞粘附抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、肠胃病剂、组胺 H-受体拮抗剂、角质离解剂、调血脂剂、肌肉松弛剂、硝酸盐和其它抗绞痛剂、非留类抗哮喘 剂、阿片样镇痛剂、镇静剂、性激素和兴奋剂。渗透不良的化合物的优选类别为溶解不良的(3S) -3- [ [ [ 1- [2- (2S)-羧 基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3， 4，5-四氢-2-氧-1!1-1-1^112拟印11^-1-乙酸、4-[2-[[[(25)-1-[(4'-氟[1，1'-联 苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸、 4-[[[[(2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’ - 二氟[1，1 ‘-联苯基]-4-基]磺酰基]-IH-吲 哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸等。根据本发明的水溶性载体应该是药学上可接受的。药学上可接受的载体优选选自 以下烷基纤维素例如甲基纤维素；羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维 素；羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基_甲基纤维素；羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶例如羧甲基支链淀粉钠(sodiumcarboxymethylamylopectine)；几丁质衍生物例如壳聚糖；多糖例如海藻酸、及其碱金属盐和铵盐；角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂-琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶(guar gummi)、 黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸共聚物；聚乙烯基醇；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物；聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。水溶性载体在室温下通常是可溶的，但是当与较高温度的水接触时有时会形成分 散液，且当温度降至室温时是完全溶解的。因此，当涉及含有水溶性载体的混合物时，该混 合物可为分散液或溶液。药学上可接受的并且具有上文中所定义的合适的物理-化学性质的非列举性的 聚合物同样地适合用作本发明中药物组合物的载体。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所述的HPMC包含足够的羟 丙基和甲氧基以赋予其水溶性。HPMC具有约0. 8至约2. 5的甲氧基取代度和约0. 05至 约3. 0的羟丙基摩尔取代度通常是水溶性的。甲氧基取代度是指每纤维素分子的脱水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔取代度是指已经与纤维素分子的每 一脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的摩尔平均数。羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)为羟丙甲纤维素(hypromellose)的美国采用的名称。根据本发明的组合物可以包括一种或多种其它辅料。在药物组合物的情况下， 这些辅料应该是药学上可接受的添加剂例如调味剂、着色剂、粘合剂、填料、填料-粘合剂 (filler-binders)、润滑剂、崩解助剂(disintegration aids)和/或其它药学上可接受的 添加剂。在本发明的框架中辅料不包括显著量的挥发性有机溶剂。挥发性有机溶剂定义为 在25°C下具有高于0.50mm Hg蒸气压的有机溶剂。显著量为高于1 % w/w的量。优选辅料 包含低于0. 5%的挥发性有机溶剂、更优选低于0. 3%、更优选低于0. 以及最优选低于 0. 01% w/w。制备根据本发明的基质组合物的制备包括渗透促进物质的水溶液、水性胶束溶液 (aqueous micellar solution)、水性乳液、水性微乳或水性纳米乳液的制备，然后通过干 燥步骤以将胶束、乳液、微乳或纳米乳液包埋在载体，例如药学上可接受的载体的水溶性基 质中。在第一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质 形成材料的溶液加至a)获得的混合物；C)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)获得的混合物干燥。在另一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括以 下步骤a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成溶液；b)将至少一种渗透性改进物质溶解于或分散于a)中所获得的溶液中，或将在水 中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)中获得的溶液；C)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)中获得的混合物干燥。通过以上所示方法获得的热稳定组合物可以进一步加工成以与活性药物成分的 混合物的形式的最终剂型，所述活性药物成分可分别被配制成粉末、颗粒、丸或微球体。在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的 固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的溶液中，或将在水中的 至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；C)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)中获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗 粒上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基 质形成材料的溶液加至a)中获得的混合物；C)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和d)将b)或C)获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗粒 上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。与上述方法相当的方法也可用于在单独的干燥步骤中制备包括API、渗透促进剂 和水溶性载体的产品。因此，在另一方面，本发明还涉及包括具有差的渗透性的水溶性活 性药物成分的药物组合物的制备方法，所述方法包括制备如上所述热稳定药物组合物的步 骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单独溶解并与以下混合i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或ii)在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或iii) 一种或多种其它辅料；或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一 种或多种其它辅料的溶液；并且其中将获得的水性混合物干燥。通过应用如上所述方法之一形成的最终制剂为物理稳定的，并且当加热至主要渗 透改进物质的熔点温度之上时，以及甚至当基质形成材料和渗透性改进物质之间的比非常 低，例如低于50%、甚至低于30%、甚至低于20%或甚至当10%时，仍然稳定。以下实施例仅旨在进一步更详细地举例说明本发明，因此相信此处提供的实施例 不以任何方式限制本发明。
具体实施例方式实施例1 :P-gp抑制制剂系统的制备(渗透性改进物质为Labrasol (聚乙二醇化 的甘油酯))每胶囊的配方API 渗透不良的活性药物成分(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸
150. Omg
其它成分
磷酸二氢钠17. Omg
磷酸氢二钠61. 5mg
Carbopol 97iP(2-丙烯酸的聚合物) 氢氧化钠6. Omg
12. 5mg
50. Omg
Labrasol (聚乙二醇化的甘油酯) HPMC E6 50. Omg
水
将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶于水中以获得7. 5的pH。将CarbOPO 1 971P加至缓冲液并溶解。使(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨 基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙 酸溶于缓冲液/Carbopo 1 971P溶液，同时添加2M的氢氧化钠溶液，保持ph在6. ο之 上。将最终溶液冷冻干燥(Τ = -80°C,ρ = 0. 002mbar)60小时。使用直径5. 5mm的模具在 0.8吨(SOOOpsi)的压力下1秒钟，将粉末压成块(plug)。将块除下并研磨成小颗粒。用 颗粒填充2号胶囊(capsulesize 2)并将其封闭。10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水中并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶 液(10% m/m)。将Labrasol 分散于HPMC E6的水溶液并喷雾干燥(入口温度=145°C，出口 温度=88°c)以获得粉末，其中Labrasol 热稳定的包埋在HPMC E6基质中。用包含 颗粒的2号胶囊填充00号胶囊，所述颗粒包含(3 -3- [ [ [1- [2- (2S)-羧基_4_ [ [3- ( 二 甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四 氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和Carbopol 971P，此外将包含热稳定包埋的 Labrasol 的粉末加至此外囊(external capsule)。实施例2 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为Tween 80 (聚氧乙烯Q0)脱水 山梨醇单油酸酯))的制备每批的配方成分Tween 8045gHPMC E645g/K405ml将Tween 80溶于水中，同时加热至约65°c的温度。将hpmc E6加至热溶液并 搅拌直至形成均勻的分散液。使分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度=145°c，出口温度 =90°c )以获得粉末，其中Tween 80热稳定的包埋在HPMC E6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有p-gp抑制能力的最终口服剂型。实施例3 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为TPGS (d-α生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯))的制备每片的配方API 渗透不良的活性药物成分(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分TPGS12. 5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mg
Primojel (羟乙酸淀粉钠)102.6mgAeros il 200V (无定形无水胶态二氧化硅)2.6mgPRUV (硬脂酰醇富马酸钠)5. Img水将TPGS分散于水中，同时加热至约65°C的温度。将HPMC E6加至热溶液并搅拌直 至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却并获得均勻的分散液。将(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶 纤维素、Primojel 、Aerosi 1 :和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨 基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙 酸的粉末混合物压片。将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60°C，并以涂层的形式喷到包含 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁基]环 戊基]-羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙酸的片芯，产生其中 TPGS是热稳定的且包埋在HPMC E6基质中的涂层。实施例4:P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为S0ll!t0l HS 15(12羟基硬 脂酸的聚氧乙烯酯))的制备每批的配方成分Solutol(S)HS 1545gHPMC E645g/K810ml10%m/mSolutol HS 15 的溶液通过将Solutol HS 15 溶解于水制备。10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。将两种溶液混合在一起并喷雾干燥(入口温度=145°C，出口温度=900C )以获 得粉末，其中Solutol HS 15是热稳定的且包埋在HPMCE6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有P-gP抑制能力的最终口服剂型。实施例5 :p-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为GeIucire 44/14(PEG-32甘 油月桂酸酯))的制备每批的配方成分 Gelucire 44/1445gHPMC E645g/K405ml10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。获得的HPMC E6溶液加热至约65°c，并将Gelucire 44/14分散于该水溶液。 将分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度=145°c，出口温度=90°C)以获得粉末，其中 Gelucire 44/14是热稳定的且包埋在hpmce6基质中。获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得 具有p-gp抑制能力的最终口服剂型。实施例6 :P-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为TPGS (d-α生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯))的制备每片的配方API 渗透不良的活性药物成分(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分TGPS12. 5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mgPrimojel (羟乙酸淀粉钠)io2.6mgAeros il 200V (无定形无水胶态二氧化硅)2.6mgPRUV (硬脂酰醇富马酸钠)5. Img水10% m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至 热水并搅拌直至形成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液 (10% m/m)。获得的HPMC E6溶液加热至约65 °C，并且将TPGS分散于此水溶液。使分散液静置 冷却。将(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代 丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶纤维 素、Primojel , Aerosil 和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[i-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4， 5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的粉末混合物压片。将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60 °C，并喷到包含 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁基]环戊 基]-羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-1-乙酸的片芯以形成涂层。 产生其中TPGS热稳定的包埋在HPMC E6基质的涂层。实施例7 :p-gp抑制制剂系统(渗透性改进物质为Labrasol (聚乙二醇化的 甘油酯))的制备每片的配方
API 渗透不良的活性药物成分(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_ 羧基 _4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_ 氧 代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸 300. Omg其它成分Labrasol 12.5mgHPMC E612. 5mg微晶纤维素102. 6mg [οπ ] Primojel (羟乙酸淀粉钠)
Aeros i 1 200V (无定形无水胶态二氧化硅)PRUV (硬脂酰醇富马酸钠):水10% m/mLabrasol 的分散液通过将Labrasol 分散于水中制备。io%m/m 的HPMC E6溶液通过将水加热至约65°C的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形 成均勻的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10%m/m)。将两 种溶液混合在一起。将(3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基_4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代 丁基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸与微晶纤维 素、Primojel , Aerosil 和PRUV —起混合。使用包含(3S)-3-[[[i-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4， 5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的粉末混合物压片。将获得的Labrasol 和HPMC E6的分散液喷到包含(3S)-3-[[[l-[2-(2S)-羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]_2， 3，4，5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸的片芯上以形成涂层，这样产生其中 Labrasol ·热稳定的包埋在HPMC E6基质中的涂层。实施例8 其中活性药物成分与渗透性改进物质一起喷雾干燥的制剂的制备API 渗透不良的活性药物成分(3S) -3- [ [ [ 1- [2_ (2S)-羧基 _4_ [ [3_ ( 二 甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]_氨基]-2，3，4，5-四 氧-2-氧-ΙΗ-1-benzazepine-l-乙酸步骤1)包含各种渗透性改进物质的混合物的制备称重约50g辛酸钠放入玻璃血浆瓶(glass plasma flacon) (250ml)，并溶解于约 150g辛酸(A部分)。称重约90g Capmul MCM C8 放入玻璃血菜瓶(500ml)，加入约 180g Captex 8000 并使其均勻(B部分)。将约200g溶液A加至溶液B并使其均勻。因此所得的混合物以微乳系统的形式 包含各种渗透性改进物质。步骤2包含活性药物成分和各种渗透性改进物质的热稳定粉末制剂的制备通过使100g HPMC E50LV溶解于约70°C的1487g纯水来制备2. 2 % m/m HPMC E50LV 溶液。向该溶液添加 Na2HPO4. 2H20(7. 6832g)、NaH2PO4. H2O(1. 0513g)和氢氧化钠
102. 6mg 2. 6mg 5. Img(0．5980g)。使100g API溶解于该溶液，添加约68~C的额外量的纯水(1327g)，并在连续搅拌下冷却至室温。通过将100g包含各种渗透性改进物质的混合物(在步骤l中制备)加至此HPMC E50LV溶液并使其均匀来制备喷射溶液。[o185] 使用B tichi B一19l小型喷雾干燥器，喷射该溶液。[o1ss] ／、．140℃[o187] ／山．80℃[o1ss] 吸气器(Aspirator)90％[ols9] 流速600L／h[o190] 喷嘴0．7mm
应用率(application rate) 25％[olas] A P过滤器±一20mbar[o193] 所得的热稳定粉末包含活性药物成分和各种渗透性改进物质。
步骤3)压制成片[o195] 在步骤2中产生的粉末进一步加工成片。因此通过称重约465mg在步骤2中产生的粉末和143mg微晶纤维素PH200、143mg Primojel制备共混物并混合。使用液压机压片。
P200bar[o197] t一2S
田 19x 8．4mm长方形(oblong)，双凸
质量750mg。
权利要求
1.热稳定固体组合物，其包括至少一种包埋在水溶性基质中的渗透性改进物质，其中 所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组 合物的总干燥物质的至少80% w/w，条件是所述热稳定固体组合物不包含活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质选自 以下d-α生育酚聚乙二醇1，000琥珀酸酯(Vit ETPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯、辛酸/癸 酸三甘油酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、12-羟基硬脂酸的聚 乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、聚氧乙烯-20 脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇-辛基癸酸酯、 和丙二醇单月桂酸酯。
3.根据权利要求2所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质 为Labrasol 、Solutol hs i5、Capmul mcm C8、Captex 8000、Vitamin E TPGS、Gelucire 44/i4、Cremophor EL、Tween 8()、Miglyol 8i2、Capryol 90、Capryol PGMC、Labrafac PGXauroglycol 90 或 Lauroglycol fcc。
4.药物组合物，其包括至少两种相，其中第一相a)包括配制成粉末、颗粒、丸、微球体 或片的活性药物成分；第二相b)包括根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物， 其中所述活性药物成分为渗透不良的水溶性物质(BCS III化合物)。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述至少两种相混合并封装成胶囊。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第二相作为涂层施用在第一相上。
7.根据权利要求4-6任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分具有差的渗透性。
8.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括包埋在水溶性基质中的 至少一种渗透性改进物质，所述方法包括a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质形 成材料的溶液加至a)中获得的混合物；c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和d)将b)或c)中获得的混合物干燥，其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和 为所述组合物的总干燥物质的至少80% w/w。
9.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括至少一种包埋在水溶性 基质中的渗透性改进物质，所述方法包括a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的混合物中，或将在水中的至 少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和d)将b)或c)获得的混合物干燥其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和 为所述组合物的总干燥物质的至少80% w/w。
10.药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括具有差的渗透性的水溶性活性药物 成分，所述方法包括权利要求8至9的步骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单 独溶解和与以下混合i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或 )在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或iii) 一种或多种辅料；或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一种 或多种其它辅料的溶液中；并且其中将获得的水性混合物干燥；其中所述水溶性基质形成 材料和所述至少一种渗透性改进物质的量的总和为除了活性药物成分的干燥物质的至少 80% w/w。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述干燥选自喷雾干燥、喷涂、喷雾成 层、喷雾造粒、冷冻干燥和喷雾冷冻干燥。
12.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将配制成粉末、颗粒、丸或微 球体的活性药物成分与权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物混合。
13.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将根据权利要求1-3所述的热 稳定固体组合物的水溶液喷到配制成颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分上。
14.提高活性药物成分的生物利用度的方法，其包括a)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物与配制成粉末、颗粒、丸或微 球体的活性药物成分混合；或b)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物喷到配制成颗粒、丸、微球体 或片的活性药物成分上。
15.包括具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的产品，所述产品根据权利要求7-12 任一项所述的方法制备，其中所述水溶性活性药物成分选自(3Q-3-[[[l-[2-(2S)_羧 基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]-甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3， 4,5-四氢-2-氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和 4-[2-[ [ [ (2S)-1-[ (4 ‘-氟[1，1'-联 苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和 4-[[[K2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’ - 二氟[1，1 ‘-联苯基]-4-基]磺酰基]-IH-吲 哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
16.根据权利要求4-7任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自 (3S)-3-[[[l-[2-(2S)_羧基-4-[[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基氨基]_4_氧代丁 基]环戊基]羰基]氨基]_2，3，4，5_四氢_2_氧-ΙΗ-1-benzaz印ine-Ι-乙酸和 4-[2-[[[(2S)-l-[(4'-氟[1，1'-联苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基] 羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和4-[[[K2S)-2，3-二氢-1-[[2，，4，- 二氟[1，1'-联苯 基]-4-基]磺酰基]-IH-吲哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
全文摘要
本发明涉及包含渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质的药物口服剂型，其中所述渗透性改进物质热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，还涉及可用于提高生物利用度的热稳定制剂。
文档编号A61K9/28GK102119025SQ200980114260
公开日2011年7月6日 申请日期2009年4月21日 优先权日2008年4月22日
发明者A·凯特, H·丁特-黑多恩, J·P·莫斯科维泽 申请人:雅培产品有限公司
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