联合疗法238的制作方法
专利名称：联合疗法238的制作方法
联合疗法238本发明涉及一种如本文中定义的包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选 择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可 用于治疗患者的癌症。更准确地讲，本发明涉及一种如本文中定义的包含AZD2171或 ZD6474和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品；一种如本文中定义的包含多组件药剂 盒(a kit ofparts)的组合产品，该多组件药剂盒包含AZD2171或ZD6474和mTOR-选择 性激酶抑制剂；如本文中定义的组合产品在治疗癌症中的用途；一种治疗癌症的方法， 包括将如本文中定义的组合产品给予患者。本发明的组合产品(如本文中定义)和方法 也可用于治疗由VEGF和/或mTOR介导的其它疾病。正常血管生成在许多过程中起着重要作用，包括胚胎发育、伤口愈合和若干雌 性生殖功能。不需要的或病理性血管生成与多种疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜 病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤(Kaposi’ s sarcoma) 和血管瘤(Fan 等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16 57-66; Folkman, 1995，Nature Medicine 1 27-31)。血管通透性的改变被认为在正常生理过程和病理性生理过程中均起 作用(Cullinan-Bove 等，1993，Endocrinology 133 829-837; Senger 等，1993，Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。已经鉴定出若干具有体外内皮细胞生长促进活性 的多肽，包括酸性成纤维细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血 管内皮生长因子(VEGF)。借助其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性，与FGFs 的相反，针对内皮细胞有相对特异性。最新的证据表明，VEGF是正常血管生成和病理 性血管生成两者(Jakeman 等，1993，Endocrinology, 133 848-859 ； Kolch 等，1995， Breast Cancer Researchand Treatment, 36: 139-155)和血管通透性(Connolly 等，1989， J.Biol.Chem.264 20017-20024)的重要刺激物。VEGF作用的拮抗性即通过VEGF与抗 体的螯合作用可以导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362 841-844)。受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨细胞质膜的传递中是重要的。这些 跨膜分子特征性地由细胞外配体结合域通过质膜段连接于细胞内酪氨酸激酶域一起组 成。配体与受体的结合导致刺激受体相关性酪氨酸激酶活性，引起受体和其它细胞内分 子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化启动信号级联，产生各种细胞反 应。迄今为止，通过氨基酸序列同源性定义鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。目 前，这些亚家族中有一个被fms样酪氨酸激酶受体Flt-I (亦称VEGFR-1)、含激酶插入 域的受体KDR(亦称VEGFR-2或Flk-I)和另一种fins样酪氨酸激酶受体Flt_4(亦称 VEGFR-3)所包含。这些相关的RTK、Flt-I和KDR中有两个已显示以高亲和力结合 VEGF (DeVries 等，1992，Science 255 989-991 ； Terman 等，1992，Biochem.Biophys. Res.Comm.1992，187 1579-1586)。VEGF与这些在异源细胞中表达的受体结合伴有细 胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态和钙流量等方面的变化。VEGF是血管发生和血管生成的一种关键刺激物。这种细胞因子通过诱导内皮 细胞增殖、蛋白酶表达和迁移而诱导血管出芽(sprouting)表型，随后细胞的组构形成毛 细血管(Keck，P.J., Hauser, S.D., Krivi, G.，Sanzo, K., Warren, T.，Feder, J.和Connolly, D.T., Science (WashingtonDC)，246 1309-1312，1989 ； Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, Μ.E., Reiner, Α., Hasty, K. Α.禾口 Charles， S.T., Micro vase.Res.，55 29-42, 1998 ； Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L.禾口 Vassalli, J.D., EnzymeProtein, 49: 138-162，1996.)。另外，VEGF 诱导显著的血管通透性 (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey，K.P., Nagy，J.A., van de Water, L.禾口 Senger, D.R., (Int.Arch.Allergy Immunol., 107 233-235, 1995 ； Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E.和 Williams，B.J.Physiol. (Lond.), 533 263-272，2001)，促进高通透性未成 熟血管网络的形成，这是病理性血管生成的特征。 研究表明，单独的KDR的活化足以促进对VEGF的所有主要表型应答(包 括内皮细胞增殖、迁移和存活)和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.， Lepple-Wienhues，Α., Waltenberger, J., Augustin, H.G.，Ziche, M., Lanz, C., Buttner, Μ.，Rziha, H-J.和 Dehio，C., EMBO J., 18: 363-374，1999 ; Zeng，H., Sanyal, S.和 Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276 32714-32719，2001 ； Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N.禾口 Ferrara, N., J.Biol.Chem., 276 3222-3230，2001)。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂是任何抑制VEGF受体酪氨酸激酶的药物，包括小分 子受体酪氨酸激酶抑制剂和抗体。实例包括凡德他尼(vandetanib) (ZD6474)、西地尼布 (cediranib) (AZD2171)、NEXAVAR (索拉非尼(sorafenib)，Bayer)、SUTENT (舒 尼替尼(sunitinib)，Pfizer)、PTK787 (伐他拉尼(vatalanib))、AMG-706 (莫替沙尼 (motesanib))、CEP-7055、E7080、AG-013736 (阿昔替尼(axitinib))、GW_786034(帕 唑巾白尼(pazopanib))、SU14813、BAY 57-9352、KRN-951、ABT-869、OSI-930、 CP-547,632、BMS 582664、BIBF—1120、CHIR—258、AEE—788、CHIR-265 禾口 ZK-304709。作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述于国际专利申请公布号 WO 98/13354 和 WO 01/32651 中。在 WO 98/13354 和 WO 01/32651 中，描述了具有针 对VEGF受体酪氨酸激酶(VEGFRTK)的活性并同时具有某些针对表皮生长因子(EGF) 受体酪氨酸激酶(EGF RTK)的活性的化合物。ZD6474是4- (4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲 氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉
权利要求
1.一种组合产品，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂 或载体。
2.权利要求1的组合产品，其包含4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧 基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激 酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
3.权利要求1的组合产品，其包含4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧 基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激 酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体， 其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
4. 一种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀 释剂或载体，其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒 还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4_苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
5. —种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基_7-(3-(吡咯烷基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀 释剂或载体，其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒 还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1Η_吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-ι-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
6.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列 任一种化合物5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基_N_甲 基苯甲酰胺；4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_1Η_吲 唑-3-胺；8-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，2，3，4-四 氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基_N_甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷 磺酰胺；3-[2，4-双[(3S) -3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-乙氧基苯甲 酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-( 二氟甲氧 基)-N-甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_1Η_吲 唑-3-胺；[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；N-[[4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基] 甲烷磺酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-(二氟甲氧 基)苯甲酰胺；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2，3-二氢异吲哚-ι-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
7.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂是[5-[2， 4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲醇。
8.4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求8或9的用途，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、 乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤和急 性髓细胞白血病。
11.一种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧 基)-6_甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
12.—种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧 基)-6_甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
13.权利要求11或12的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素 瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的 多种肿瘤。
14.用于治疗癌症的权利要求1-7中任一项的组合产品。
15.用于治疗癌症的权利要求14的组合产品，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑 素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统 的多种肿瘤。
16.一种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4_氟-2-甲 基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上 可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上_可接受的盐，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1Η_吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4_苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5， 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5， 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
17. —种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4-氟-2-甲 基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上 可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上_可接受的盐， 其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；6-e]嘧啶-7-基]-1，3- 二氢吲 6-e]嘧啶-7-基]-1，3- 二氢吲5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
全文摘要
本发明提供一种包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可用于治疗患者的癌症。
文档编号A61K31/519GK102014912SQ200980114858
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者G·斯皮克, J·于尔根斯梅尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
联合疗法238本发明涉及一种如本文中定义的包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选 择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可 用于治疗患者的癌症。更准确地讲，本发明涉及一种如本文中定义的包含AZD2171或 ZD6474和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品；一种如本文中定义的包含多组件药剂 盒(a kit ofparts)的组合产品，该多组件药剂盒包含AZD2171或ZD6474和mTOR-选择 性激酶抑制剂；如本文中定义的组合产品在治疗癌症中的用途；一种治疗癌症的方法， 包括将如本文中定义的组合产品给予患者。本发明的组合产品(如本文中定义)和方法 也可用于治疗由VEGF和/或mTOR介导的其它疾病。正常血管生成在许多过程中起着重要作用，包括胚胎发育、伤口愈合和若干雌 性生殖功能。不需要的或病理性血管生成与多种疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜 病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤(Kaposi’ s sarcoma) 和血管瘤(Fan 等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16 57-66; Folkman, 1995，Nature Medicine 1 27-31)。血管通透性的改变被认为在正常生理过程和病理性生理过程中均起 作用(Cullinan-Bove 等，1993，Endocrinology 133 829-837; Senger 等，1993，Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。已经鉴定出若干具有体外内皮细胞生长促进活性 的多肽，包括酸性成纤维细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血 管内皮生长因子(VEGF)。借助其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性，与FGFs 的相反，针对内皮细胞有相对特异性。最新的证据表明，VEGF是正常血管生成和病理 性血管生成两者(Jakeman 等，1993，Endocrinology, 133 848-859 ； Kolch 等，1995， Breast Cancer Researchand Treatment, 36: 139-155)和血管通透性(Connolly 等，1989， J.Biol.Chem.264 20017-20024)的重要刺激物。VEGF作用的拮抗性即通过VEGF与抗 体的螯合作用可以导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362 841-844)。受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨细胞质膜的传递中是重要的。这些 跨膜分子特征性地由细胞外配体结合域通过质膜段连接于细胞内酪氨酸激酶域一起组 成。配体与受体的结合导致刺激受体相关性酪氨酸激酶活性，引起受体和其它细胞内分 子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化启动信号级联，产生各种细胞反 应。迄今为止，通过氨基酸序列同源性定义鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。目 前，这些亚家族中有一个被fms样酪氨酸激酶受体Flt-I (亦称VEGFR-1)、含激酶插入 域的受体KDR(亦称VEGFR-2或Flk-I)和另一种fins样酪氨酸激酶受体Flt_4(亦称 VEGFR-3)所包含。这些相关的RTK、Flt-I和KDR中有两个已显示以高亲和力结合 VEGF (DeVries 等，1992，Science 255 989-991 ； Terman 等，1992，Biochem.Biophys. Res.Comm.1992，187 1579-1586)。VEGF与这些在异源细胞中表达的受体结合伴有细 胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态和钙流量等方面的变化。VEGF是血管发生和血管生成的一种关键刺激物。这种细胞因子通过诱导内皮 细胞增殖、蛋白酶表达和迁移而诱导血管出芽(sprouting)表型，随后细胞的组构形成毛 细血管(Keck，P.J., Hauser, S.D., Krivi, G.，Sanzo, K., Warren, T.，Feder, J.和Connolly, D.T., Science (WashingtonDC)，246 1309-1312，1989 ； Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, Μ.E., Reiner, Α., Hasty, K. Α.禾口 Charles， S.T., Micro vase.Res.，55 29-42, 1998 ； Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L.禾口 Vassalli, J.D., EnzymeProtein, 49: 138-162，1996.)。另外，VEGF 诱导显著的血管通透性 (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey，K.P., Nagy，J.A., van de Water, L.禾口 Senger, D.R., (Int.Arch.Allergy Immunol., 107 233-235, 1995 ； Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E.和 Williams，B.J.Physiol. (Lond.), 533 263-272，2001)，促进高通透性未成 熟血管网络的形成，这是病理性血管生成的特征。 研究表明，单独的KDR的活化足以促进对VEGF的所有主要表型应答(包 括内皮细胞增殖、迁移和存活)和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.， Lepple-Wienhues，Α., Waltenberger, J., Augustin, H.G.，Ziche, M., Lanz, C., Buttner, Μ.，Rziha, H-J.和 Dehio，C., EMBO J., 18: 363-374，1999 ; Zeng，H., Sanyal, S.和 Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276 32714-32719，2001 ； Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N.禾口 Ferrara, N., J.Biol.Chem., 276 3222-3230，2001)。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂是任何抑制VEGF受体酪氨酸激酶的药物，包括小分 子受体酪氨酸激酶抑制剂和抗体。实例包括凡德他尼(vandetanib) (ZD6474)、西地尼布 (cediranib) (AZD2171)、NEXAVAR (索拉非尼(sorafenib)，Bayer)、SUTENT (舒 尼替尼(sunitinib)，Pfizer)、PTK787 (伐他拉尼(vatalanib))、AMG-706 (莫替沙尼 (motesanib))、CEP-7055、E7080、AG-013736 (阿昔替尼(axitinib))、GW_786034(帕 唑巾白尼(pazopanib))、SU14813、BAY 57-9352、KRN-951、ABT-869、OSI-930、 CP-547,632、BMS 582664、BIBF—1120、CHIR—258、AEE—788、CHIR-265 禾口 ZK-304709。作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述于国际专利申请公布号 WO 98/13354 和 WO 01/32651 中。在 WO 98/13354 和 WO 01/32651 中，描述了具有针 对VEGF受体酪氨酸激酶(VEGFRTK)的活性并同时具有某些针对表皮生长因子(EGF) 受体酪氨酸激酶(EGF RTK)的活性的化合物。ZD6474是4- (4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲 氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉
权利要求
1.一种组合产品，其包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂 或载体。
2.权利要求1的组合产品，其包含4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧 基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激 酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
3.权利要求1的组合产品，其包含4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧 基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激 酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体， 其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
4. 一种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀 释剂或载体，其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒 还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4_苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
5. —种组合产品，该组合产品包含一种多组件药剂盒，该多组件药剂盒包含下列组分4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基_7-(3-(吡咯烷基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀 释剂或载体，其中所述组分以适合于序贯、独立和/或同时给药的形式提供，所述多组件药剂盒 还包含序贯、独立和/或同时给予所述组分的使用说明书，并且其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1Η_吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂草-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲哚-ι-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
6.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列 任一种化合物5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基_N_甲 基苯甲酰胺；4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_1Η_吲 唑-3-胺；8-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，2，3，4-四 氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基_N_甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶-7-基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷 磺酰胺；3-[2，4-双[(3S) -3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-乙氧基苯甲 酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-( 二氟甲氧 基)-N-甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_1Η_吲 唑-3-胺；[5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；N-[[4-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基] 甲烷磺酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2-(二氟甲氧 基)苯甲酰胺；6-[2，4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]-2，3-二氢异吲哚-ι-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
7.前述权利要求中任一项的组合产品，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂是[5-[2， 4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-2_甲氧基苯基]甲醇。
8.4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧 基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求8或9的用途，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌、 乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的多种肿瘤和急 性髓细胞白血病。
11.一种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧 基)-6_甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
12.—种治疗癌症的方法，该方法包括将4-(4_氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧 基)-6_甲氧基_7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，和 mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐给予患有或者怀疑患有癌症的患者。
13.权利要求11或12的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑素 瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统的 多种肿瘤。
14.用于治疗癌症的权利要求1-7中任一项的组合产品。
15.用于治疗癌症的权利要求14的组合产品，其中所述癌症选自肺癌、前列腺癌、黑 素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤和头颈部癌症、胃癌、中枢神经系统 的多种肿瘤。
16.一种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4_氟-2-甲 基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上 可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上_可接受的盐，其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1Η_吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4_苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5， 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5， 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2- (3-甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
17. —种组合产品，该组合产品包含药物组合物，该药物组合物包含4-(4-氟-2-甲 基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉或其药学上 可接受的盐，和mTOR-选择性激酶抑制剂或其药学上_可接受的盐， 其中所述mTOR-选择性激酶抑制剂选自下列任一种化合物5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]苯胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； 8-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二氮杂蕈-5-酮；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺；6-e]嘧啶-7-基]-1，3- 二氢吲 6-e]嘧啶-7-基]-1，3- 二氢吲5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]吡啶-2-胺； N-[3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯基]甲烷磺酰胺；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]苯胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[6，5-d]嘧啶-7-基]-2-乙氧基苯甲酰胺； 5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-IH-吲唑-3-胺； [5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲N-[[4-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6_e]嘧啶_7_基]苯基]甲基]甲烷 磺酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]-1，3-二氢吲 哚-2-酮；3-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_N_甲基苯甲酰胺；5-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶_7_基]_2_(二氟甲氧基)苯 甲酰胺；6-[2，4-双[3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[5，6-e]嘧啶-7-基]-2，3-二氢异吲 哚-1-酮；[5-[2-(2, 6-二甲基吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基吡啶并[6，5_d]嘧啶_7_基]-2-甲氧基苯基]甲醇；和[2-甲氧基-5-[2-(3-甲基吗啉-4-基)-4_吗啉-4-基吡啶并[6，5-d]嘧啶_7_基]苯基]甲醇。
全文摘要
本发明提供一种包含VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和mTOR-选择性激酶抑制剂的组合产品，以及用于在患者体内产生抗癌效果的方法，因此本发明可用于治疗患者的癌症。
文档编号A61K31/519GK102014912SQ200980114858
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者G·斯皮克, J·于尔根斯梅尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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