专利名称:16α,17β-缩醛糖皮质激素衍生物及其用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物,它们的制备方法,包含 它们的药物组合物,以及它们的治疗用途,特别是治疗炎性和过敏性病症的用途。
背景技术:
具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病,如炎性关节 炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病),其它类风湿病如全身性红 斑狼疮,硬皮病,包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎,炎性肠病如克罗恩病 和溃疡性结肠炎,肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病,以及很多其它病症如风湿性多 发性肌痛(polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移 植排斥。最后,GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作 用。配体结合促进受体二聚体形成,DNA结合,及转录激活。GC作用的该机制可很 好地在体外确定,并且对下列事件而言是关键的下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节,葡萄 糖异生,及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体 结合的受体还能通过干扰转录因子如AP-I和NFkB (它们均关键性地牵涉到炎性反应)的 活性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-independentmanner)的方式来抑制基因转录。配体结合之后,GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结合。然后, 活化的GR募集辅助因子,包括糖皮质激素受体相互作用蛋白1 (GRIP-I)和留类受体辅激 活因子1 (SRCl)。这些辅助蛋白结合到受体上,并使GR与一般性转录机(transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。糖皮质激素对转录的影响,既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子 的同源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导,还受GR干扰的包括AP-I和 NFkB在内的其它转录因子的功能的介导,后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻 止它们与其靶基因结合,进而阻抑正常情况下受AP-I或NFkB正调节的基因(称作“转 录阻抑”)来实现的。这两种受体活动方式是可以分离的,并且在缺少转录激活的情况 下可以保持对NFkB活性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要 的抗炎活性。令人感兴趣的是,抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0.04nM)低于活化靶基因的 EC50(5nM),而治疗炎性疾病患者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是,在炎症位点 表达的细胞因子会例如通过活化AP 1或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要 的,因为很多炎症前细胞因子信号借助于NFkB的活化产生,并且认为GCs的主要抗炎作 用是通过对抗NFkB的作用介导的。
发明内容
根据本发明,提供式⑴的化合物或者其可药用盐式中R1表示氧原子;R2表示氢、氟或氯原子;R3表示氢、氟或氯原子或者甲基;R4 表示-C (O) -Y-R7 ;Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ;R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元芳环或5-至10_元杂芳环 系统取代的1,3-二氧戊环基,所述5-至10-元芳环或5-至10-元杂芳环系统任选经由 亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所述1,3-二氧戊环基相连,所述环系统本身任选 被一个或多个独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基 的取代基取代;R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基,它们中的每一个可任选被一个 或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、-S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代;m 为 0、1 或 2 ;R8表示氢原子、R7基团,或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂 环,且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子,所述杂环任选被一个或多个独 立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6-基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6 烷氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代;η 为 0、1 或 2 ;R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基,它们中的 每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰 基、C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代,并 且R14和R15又可各自表示氢原子;ρ为0、1或2 ;以及
R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C「C6烷基。根据本发明的一个方面,式⑴的化合物为那些化合物,其中R1表示氧原子;R2表示氢、氟或氯原子;R3表示氢、氟或氯原子或者甲基;R4 表示-C (O) -Y-R7 ;Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ;R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元杂芳环系统取代的1,3_ 二 氧戊环基,所述5-至10-元杂芳环系统任选经由亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所 述1,3-二氧戊环基相连;R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基,它们中的每一个可任选被一个 或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、-S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代;m 为 0、1 或 2 ;R8表示氢原子、R7基团,或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂 环,且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子,所述杂环任选被一个或多个独 立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6-基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6 烷氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代;η 为 0、1 或 2 ;R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基,它们中的 每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰 基、C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代,并 且R14和R15又可各自表示氢原子;ρ为0、1或2 ;以及R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C1-C6烷基。在本说明书的上下文中,除非另外说明,烷基、链烯基或炔基取代基或者取代 基中的烷基、链烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基基团/部分的实例 包括甲基,乙基,丙基,2-甲基-1-丙基,2-甲基-2-丙基,2-甲基-1-丁基,3-甲 基-1-丁基,2-甲基-3-丁基,2,2-二甲基-1-丙基,2-甲基-戊基,3-甲基-1-戊 基,4-甲基-1-戊基,2-甲基-2-戊基,3-甲基-2-戊基,4-甲基-2-戊基,2,2-二 甲基-1-丁基,3,3-二甲基-1-丁基,2-乙基-1-丁基,正丁基,异丁基,叔丁基,正 戊基,异戊基,新戊基,及正己基。C2-C6链烯基和C2-C6炔基基团/部分的实例包括 乙烯基,丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,1-戊烯基,1-己烯基,1,3-丁二烯基,1, 3_戊二烯基,1,4-戊二烯基,1-己二烯基,乙炔基,丙炔基,1-丁炔基,2-丁炔基, 1-戊炔基,及1-己炔基。类似地,亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基可以是环状、直 链或支链的,并可包含,例如,至多总共八个碳原子。C1-C6亚烷基连接基的实例包括亚甲基,亚乙基,正亚丙基,正亚丁基,正亚戊基,正亚己基,1-甲基亚乙基,2-甲基 亚乙基,1,2-二甲基亚乙基,1-乙基亚乙基,2-乙基亚乙基,1-、2-或3-甲基亚丙 基,及1-、2-或3-乙基亚丙基;含有一个或多个碳-碳双键的C2-C6亚链烯基连接基 包括亚乙烯基(vinylidene),1,2-亚乙烯基(ethenylene) (1,2-亚乙烯基(vinylene)), 1,3-亚丙烯基(propenylene),甲基亚乙烯基(methylethenylene),1_亚丙烯基,2-亚 丙烯基,3-甲基-1,3-亚丙烯基,3-乙基-1,3-亚丙烯基,1,3-二甲基-1,3-亚丙 烯基,2,3-二甲基-1,3-亚丙烯基,3,3-二甲基-1,3-亚丙烯基,3-乙基-1-甲 基-1,3-亚丙烯基,1,3,3-三甲基-1,3-亚丙烯基和2,3,3-三甲基-1,3-亚丙 烯基;以及含有一个或多个碳-碳三键的(^-(^亚炔基连接基包括亚乙炔基、亚丙炔基和 2_亚丁炔基。C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基基团/部分包含至少一个卤素原 子,例如1、2、3、4或5个卤素原子,其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。 C1-C6羟基烷基取代基基团/部分包含至少一个羟基,例如1、2、3或4个羟基,其实例 包括-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH (CH2OH) 2。为 了避免疑惑,应当 理解的是,在R8中,“杂环"的定义不意图包括不稳定的结构或者任何0-0或O-S键, 并且如果存在取代基的话,它可与任何适合的环原子相连。“芳基"是指单_、二-或三-环碳环芳基,并包括含有直接通过共价键连接 的两个单环芳环的基团。这样基团的例证是苯基、萘基、联苯基、芴基(fluorenyl)和茚基。当式⑴中的任何化学部分或基团被描述为任选取代的情况下,应当这样理解, 即该部分或基团可以是未取代的,也可以被一个或多个指定的取代基取代。还应当理 解,对取代基的数目和性质应当进行选择,从而避免空间上不期望的组合。在本发明的一个实施方式中,R2表示氢或氟原子,特别是氟原子。在本发明的一个实施方式中,R3表示氢或氟原子,特别是氟原子。当R3表示甲基时,R3连接的环碳原子可以是不饱和的,如在下面的结构式中所 示例的那样其中R1、R2、R4、R5和R6如式⑴中所定义。R4表示-C(O)-Y-R7,其中Y表示氧或硫原子或者基团〉NR8,优选硫原子,并 且R7如上所定义。R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元,或5_至9_元,或5_至 6_元芳环或5-至10-元,或5-至9-元,或5-至6-元杂芳环系统取代的1,3-二氧
权利要求
1.式⑴的化合物或者其可药用盐式中R1表示氧原子;R2表示氢、氟或氯原子;
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R1表示氧原子;R2表示氢、氟或氯原子;R3表示氢、氟或氯原子或者甲基;R4 表示-C (O) -Y-R7 ;Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ;R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元杂芳环系统取代的1,3-二氧戊 环基,所述5-至10-元杂芳环系统任选经由亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所述1, 3- 二氧戊环基相连;R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基,它们中的每一个可任选被一个或 多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、_S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代; m为0、1或2 ;R8表示氢原子、R7基团,或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂环, 且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子,所述杂环任选被一个或多个独立选 自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷 氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代; η为0、1或2 ;R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基,它们中的每一 个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、 C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代,并且R14 和R15又可各自表示氢原子; ρ为0、1或2;以及R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物,其中R2和R3各自表示氢原子或氟原子。
4.根据权利要求1 3中任一项的化合物,其中Y表示硫原子。
5.根据权利要求1 4中任一项的化合物,其中R7表示C1-C3烷基或C2-C4炔基, 它们中的每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、氟和氰基的取代基取代。
6.根据权利要求1的化合物,其中R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至6-元 芳环或5-至6-元杂芳环系统取代的1,3-二氧戊环基,所述环系统本身任选被一个或多 个独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-Ceg氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取 代。
7.根据权利要求6的化合物,其中所述环系统为呋喃基、噻吩基、异噁唑基或苯基。
8.根据权利要求1或权利要求2的化合物,其具有式(IB)式中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1或权利要求2中所定义。
9.根据权利要求1的化合物,其为(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(4-羟基丁 -2-炔-1-基)基酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12- 二 氟-5-羟 基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a, 10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘,1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-甲基酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)_8_(2,4-二氟氟苯基)-4b, 12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b, 11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-甲基酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2, 4-二氟氟苯基)-4b, 12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b, 11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12- 二 氟-5-羟 基-4a,6a_ 二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10, 10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,(11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代羟酸S-甲基酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,(10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b, 11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8_(5-氯呋喃-2-基)-4b, 12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b, 11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,123)-8-(1-苯并呋喃-2-基)-处, 12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b, 11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-8-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a, 10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘,1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[5-(三氟甲基)-呋喃-2-基]-2,4a,4b,)(5,6,6a,9a,10, 10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,(10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(喹啉-6-基)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,-(10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,-10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a, 10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘,1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a, 10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘,1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a, 10b,11,12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘,1' :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二 氟 _8_(2-氟苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-8-(2-甲基苯基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二 氟 _8_(3-氟苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8_(3_ 氰基苯基)-4b,12-二 氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12- 二 氟 _8_(4-氟苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12- 二 氟 _8_(2-氟苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8_(4-氯苯基)-4b,12-二 氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8_(4-氯苯基)-4b,12-二 氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氟 甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,IOaS, IObS, 12S)_4b,12-二氟-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)_8_(2,3-二氢-1-苯并呋 喃-7_ 基)_4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基 _2_ 氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a, 10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘,Γ :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂 环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3, 5- 二甲基异噁 唑-4-基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a_ 二甲基 _2_ 氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a, 10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘,Γ :4,5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂 环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)_8_(呋喃-2-基)-5-羟基-4a, 6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十 二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氟 甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)_5_ 羟基-4a,6a- 二 甲 基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氟 甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)_8_(2,4-二 甲基苯基)_5_ 羟 基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-羟 基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氰基甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-甲基酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯 基)-5-羟基-4a,6a_ 二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11, 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2_d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-甲基酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,IObS)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,IObS)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2',1' :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氟 甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,IObS)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二 氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_甲基(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并 [2',Γ :4,5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯,(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并 [2',1' :4, 5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯,或(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a,6a_ 二 甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-6bH_ 萘并 [2',1' :4, 5]茚并[1,2-d][l,3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-甲基酯。
10.—种制备如权利要求1所定义的式⑴的化合物或者其可药用盐的方法,该方法包括ω使式(π)的化合物
11.一种药物组合物,包含权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其 可药用盐,以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体。
12.权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其可药用盐,其用于治疗 哮喘、慢性阻塞性肺病或过敏性鼻炎。
13.—种在患有或面临阻塞性气道疾病风险的患者中治疗所述疾病的方法,其包括向 所述患者给药治疗有效量的如权利要求1 9中任一项所要求的式⑴化合物或者其可药 用盐。
14.权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其可药用盐与一种或多种 药剂的组合,所述药剂独立地选自眷选择性β 2肾上腺素受体激动剂; 眷磷酸二酯酶抑制剂; 眷蛋白酶抑制剂;眷抗胆碱能药; 趋化因子受体功能的调节剂;以及 激酶功能的抑制剂。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物,它们的制备方法,包含它们的药物组合物,及它们在治疗中的用途,式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义。
文档编号A61K31/58GK102015750SQ200980114862
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月27日
发明者保罗·安德森, 哈坎·布莱德, 弗兰克·伯坎普, 斯维特拉纳·伊万诺娃, 特斯菲尔迪特·穆希, 苏米塔·巴塔查亚, 马蒂·莱皮斯托 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司