专利名称:用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物的制作方法
技术领域:
本发明尤其是涉及可用作药物的新的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的 药物组合物,其制备方法和所述化合物在多种医疗应用中的用途,所述医疗应用诸如用 于治疗寄生虫病,例如疟疾、利什曼病和查加斯病。还提供了可用作中间体例如Boc化 合物的化合物。背景疟疾是一种由四种原生动物寄生虫(恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparam)、 间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)和卵形疟原虫 (Plasmodium ovale))引起的古老的传染病。这四种寄生虫通常通过感染的雌性按蚊属 (Anopheles)蚊子叮咬而传播。疟疾是世界许多地区的问题,在过去的几十年里疟疾负担 不断增加。据估计每年一至三百万人死于疟疾-大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率 的这种增加部分是由于恶性疟原虫(最致命的疟疾寄生虫)获得了针对除青蒿素衍生物之 外的几乎所有可用的抗疟疾药物的抗药性。利什曼病由属于利什曼原虫(Leishmania)属的超过20种的寄生原虫中的一种引 起,并通过雌性白蛉叮咬传播。利什曼病在大约90个国家中流行,包括许多热带和亚热 带地区。利什曼病有四种主要形式。内脏利什曼病,也称为黑热病,是最严重的形式, 由寄生虫杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)引起。患内脏利什曼病的患者如不接 受治疗会在数月中死去。内脏利什曼病的两种主要的治疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠 (Pentostam )和葡甲胺锑酸盐(Glucantim )。葡萄糖酸锑钠已使用了约70年,对
该药物的抗药性是一个正在发展的问题。此外,该治疗相对长期和痛苦,且能引起不期 望的副作用。人非洲锥虫病,也称为昏睡病是一种媒介传播的寄生虫病。相关的寄生虫是属 于锥虫(Trypanosoma)属的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇(Glossina)属)叮咬传播 给人类,其由人或带有人病原寄生物的动物而获得传染性。查加斯病(也称为美洲锥虫病)是另一种人寄生虫病,在美洲的贫穷人口中流 行。该病由原生动物寄生虫克鲁斯锥虫(Trypanosomacrazi)起,通过吸血昆虫传播给 人。人疾病的发生分为两个阶段急性期,其在感染后很快出现,和慢性期,其能持续 许多年。慢性感染导致多种神经病学病症,包括痴呆、心肌损伤和有时发生的消化道扩 张,以及体重减轻。如不治疗,该慢性疾病常常是致命的。目前可用于治疗查加斯病的药物是硝呋替莫和苄硝唑。然而,这些目前的治疗 法的问题包括其有害的副作用,治疗的持续时间和治疗期间对医务监督的需要。而且, 该治疗只有当所述疾病的急性期期间给药才真正有效。对这两种一线药物的抗药性已经 出现。抗真菌药两性霉素b已被提议用作二线药物,但这种药物价格昂贵且毒性相对较 大。由于上文提及的原因,需要开发用于评价和用作抗寄生虫药的新的化合物。
发明概述在第一个方面,本发明提供了式⑴的化合物或者其可药用盐、酯或前药
(I)其中m是 1 或2;Rl是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基或芳基,其任选地被一个或多 个取代基所取代R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基;(i)R3 是 H 或烷基;R4是H、烷基、羟基烷基、-COOD,其中D是烷基或(ii)R3和R4形成杂环的一部分;R5是H或烷基;η 是 1、2 或 3 ;且A和B稠合于未被取代的或被取代的单环或多环的芳烃或杂芳烃,并形成所述 芳烃或杂芳烃的一部分;条件是如果A和B稠合于且位于未被取代的吲哚的2和3位,η是1或2,R2 禾口 R3是H,m是1且Rl位于螺吲哚酮的6位,则(i)Rl、R4和R5不全是H ;或(ii)如果Rl是H,贝丨J (a)当R5是H时,R4不
是甲基,且(b)当R4是H时,R5不是甲基;或(iii)如果Rl是Br,贝U (a)R4和R5不全是H,且(b)当R5是H时,R4不是甲
基,且(C)当R4是H时,R5不是甲基。卤代烷基优选是三氟甲基。氨基可被一个或两个取代基、例如低级烷基所取 代。在上式中,Rl可以是例如,F、Cl、Br、甲基、_CF3、-OCH3> -N(CH3)2> -C6 H5, -(C6H4) CF3 或-(C6H4) O (C6H5)。在一些实施例中,当 m是 2 时,Rl 可以是二-Cl。 在其他实施例中,当m是1时,Rl可以是Cl。适宜地,Rl可以是在氮原子的对位或邻 位(所述螺环化合物的5或6位)。R2可以是例如甲基、Bn或Boc (缩写含义请参见后文)。R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2OH、-COOCH3 或-COOCH2CH3。在一些实施例中,R3和R4可一起形成式(i)的二价取代基
在一些实施例中,R4和R5可都是甲基。A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚,并形成其的一部分。在一些实施例中,A和 B可稠合于被苯,并形成所述苯的一部分,所述苯的剩余四个位置之一可被给电子基团 (EDG)所取代。在其他的实施例中,A和B可稠合于式(a)的被取代的吲哚并形成其的 一部分
(a)ρ可以是1、2、3或4且R6可以是一个或多个包括卤素、卤代烷基、烷氧基、
氢、羟基和腈的基团,或式(b)的被取代的吲哚并形成其的一部分
R7
(b)其中R7可以是烷基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳基磺酰基。A和B形成吲哚2和3位的部分。在一些实施例中,R6可以是Cl、CF3或-OCH3。在一些实施例中,R7可以是甲基、Boc或式(ii)、(iii)、(iv)或(ν)的取代基
Br ( )
权利要求
1.式⑴化合物或者其可药用盐、酯或前药
2.式(II)化合物或者其可药用盐、酯或前药其中m是1或2 ;Rl是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基或芳基,其任选地被一个或多个取 代基所取代;R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基;
3.如权利要求1或2中所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药,其中A和B稠 合于未被取代的或被取代的吲哚,并形成所述吲哚的一部分。
4.如权利要求1至3中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药,其中m 是1,且Rl是Cl且位于螺吲哚酮的6位。
5.如权利要求1至4中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药,其中η 是1,R3是H,且R4和R5之一是甲基。
6.药物组合物,其包含如权利要求1至5中任意一项所要求的化合物或者其可药用 盐、酯或前药,以及可药用赋形剂、稀释剂或载体,且任选地包含第二种药物物质。
7.用作药物的如权利要求1至5中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药。
8.式(III)化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防 寄生虫感染的药物中的应用其中m是1或2 ;Rl是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基或芳基,其任选地被一个或多个取 代基所取代;R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基; R3是H或烷基;R4是H、烷基、羟基烷基、-COOD,其中D是烷基,或者R3和R4形成杂环的一 部分;R5是H或烷基; η是1、2或3 ;且A和B稠合于未被取代的或被取代的单环或多环的芳烃或杂芳烃,并形成所述芳烃 或杂芳烃的一部分。
9.用于治疗和/或预防由寄生虫感染引起的疾病的式(III)化合物或者其可药用盐、R5 R4酯或前药
10.(1R,3S)-5 ‘,7-二氯-6-氟-3-甲基-2, 3'-吲哚]_2' (1' H)-酮的可药用盐、酯或前药。
11.(1R,3S)-5 ‘,7-二氯-6-氟-3-甲基-2, 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮。
12.(1R,3S)-5'-氯-6-氟-3-甲基-2,3,4, 哚]-2' (1' H)-酮。
13.(1R,3S)-5'-氯-6-氟-3-甲基-2,3,4, 哚]-2' (1' H)-酮的可药用盐、酯或前药。·3,4,9-四氢螺[β-咔啉-1, 3,4,9-四氢螺[β-咔啉-1,9-四氢螺[β-咔啉-1, 9-四氢螺[β-咔啉-1,
全文摘要
本发明涉及具有令人感兴趣的药用性质的有机化合物。具体而言,所述化合物可用于治疗和/或预防感染,诸如那些由恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫和利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫所引起的感染。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/424GK102015711SQ200980114936
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月1日 优先权日2008年4月29日
发明者B·K·杨, L·J·陈, P·克拉斯特尔, W·L·J·王, 洪诗桦, 邹斌, 龙仕永 申请人:诺瓦提斯公司